冀二妮　楊海晨劉鐵榜　關(guān)念紅　張晉碚唐蘊(yùn)

·論 著·

抑郁障礙與雙相障礙腦血流灌注研究☆

冀二妮*楊海晨△劉鐵榜△關(guān)念紅*張晉碚*唐蘊(yùn)△

目的 探討抑郁障礙和雙相障礙患者局部腦血流量（regional cerebral blood flow，r-CBF）特點(diǎn)及差異。方法 納入未經(jīng)治療的發(fā)作期抑郁障礙（major depression disorder，MDD）、雙相障礙抑郁發(fā)作（bipolar disorder，BPD）患者各22例及15名健康對(duì)照，采用單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT）進(jìn)行局部腦血流灌注顯像，并比較各組的局部血流灌注情況。結(jié)果 與對(duì)照組相比，MDD、BPD患者均存在雙側(cè)顳葉、頂葉、基底節(jié)血流灌注降低（P＜0.001），MDD患者基底節(jié)灌注低于BPD患者（P＜0.001）。結(jié)論 MDD、BPD患者均存在靜息狀態(tài)腦血流灌注下降，基底節(jié)灌注不同是BPD與MDD患者腦血流灌注特征的主要差異。該差異或許可視為鑒別MDD與BPD的生物學(xué)標(biāo)記。

抑郁障礙 雙相障礙 局部腦血流灌注

目前抑郁障礙（major depression disorder，MDD）與雙相障礙（bipolar disorder，BPD）確切病因及病理機(jī)制尚不清楚，較多研究顯示兩者可能具有不同病理機(jī)制。單光子正電發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT）研究發(fā)現(xiàn)MDD患者存在額葉、海馬、杏仁核區(qū)域的腦血流異常［1-2］；BPD患者同樣存在額葉、顳葉局部腦血流異常［2］。目前對(duì)MDD與BPD腦血流灌注差異的研究較少，且各研究結(jié)果顯示腦血流灌注減低區(qū)范圍及所涉及的大腦皮層及皮下結(jié)構(gòu)區(qū)域有所不同，至今尚沒有一致的結(jié)果［1-5］，這可能是因?yàn)檠芯繉?duì)象的年齡、疾病嚴(yán)重程度、服用藥物及研究方法等不同。本研究在匹配MDD與BPD患者性別、年齡、病程及癥狀嚴(yán)重程度的基礎(chǔ)上，使用目前國際上公認(rèn)的腦功能研究方法——統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（statistical parametric mapping，SPM），分析未經(jīng)治療MDD與BPD患者腦血流灌注的特點(diǎn)及差異。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 MDD組及BPD組為2009年1月至2009年6月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院心理科住院患者。MDD組入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版》（Diagnostic and Statistical ManualofMentalDisorders，F(xiàn)ourthEdition，DSM-IV）重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓抑郁 量 表 24項(xiàng) 版（Hamilton depression scale，HAMD24）評(píng)分＞20分；③年齡18～45歲；④近兩周未使用任何藥物，如抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥、抗高血壓藥、避孕藥及激素制劑等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患精神分裂癥、腦器質(zhì)性精神障礙、活性物質(zhì)或非成癮性物質(zhì)所致精神障礙；②患有易導(dǎo)致動(dòng)脈器質(zhì)性改變的合并癥，包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病，以及有中風(fēng)病史；③有顱腦外傷或接受過顱腦手術(shù)。共收集25例MDD患者，隨訪2年后3例患者出現(xiàn)躁狂發(fā)作，予以轉(zhuǎn)為BPD組。最終22例患者納入MDD組，其中男性10例，女性12例；年齡18～41歲，平均（30.77±6.69）歲；受教育年限6～18年，平均（11.91±3.80）年；發(fā)作次數(shù)1～6次，中位數(shù)為3次。

BPD組入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-IV雙相障礙，抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；②HAMD24評(píng)分＞20分；③年齡18～45歲；④近兩周未使用任何藥物，如抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥、抗高血壓藥、避孕藥及激素制劑等。排除標(biāo)準(zhǔn)同MDD組。共納入22例患者，其中男性9例，女性13例；年齡18～44歲，平均（28.77±7.48）歲；受教育年限5～18年，平均（11.52±2.56）年；發(fā)作次數(shù)2～7次，中位數(shù)為3次。

對(duì)照組為中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院門診體檢的健康志愿者和職工。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～45歲，②HAMD24評(píng)分＜8分，漢密爾頓焦慮量表14項(xiàng)版（Hamilton anxiety scale，HAMA14）評(píng)分＜6分；③既往無避孕藥物、激素制劑使用史，無精神活性物質(zhì)物質(zhì)使用史；④既往及目前無精神障礙，無各類精神障礙家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)同MDD組。共收集對(duì)照15名，男性7名，女性8名；年齡19～41歲，平均（29.67±7.22）歲；受教育年限5～18年，平均（12.95± 3.48）年。本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象或家屬均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1臨床癥狀評(píng)估 采用HAMD24評(píng)估患者抑郁癥狀，按照Davis JM制定的劃界分［3］，總分≥35分為嚴(yán)重抑郁，20～34分為輕或中度抑郁，8～19分為可能有抑郁癥狀，＜8分為無抑郁。采用HAMA14評(píng)估患者焦慮癥狀，按照Davis JM制定劃界分［3］，總分≥29分可能為嚴(yán)重焦慮，21～28分為肯定有明顯焦慮，14～20分為肯定有焦慮，7～13分為可能有焦慮，＜7分為無焦慮。

1.2.2顯像方法 所有受試者入組后進(jìn)行SPECT局部腦血流（regional cerebral blood flow，r-CBF）顯像。顯像前30 min囑受試者口服高氯酸鉀400 mg封閉腦脈絡(luò)叢及甲狀腺，塞耳閉眼休息15 min后注射99m锝-雙半胱乙酯（99Tcm-ECD）放射性顯像劑（中國同位素公司廣州服務(wù)中心提供），30 min后進(jìn)行r-CBF顯像（儀器為美國GE公司GE Millennium VG with Hawkeye雙探頭SPECT儀）。數(shù)據(jù)采集按探頭配帶低能高分辨準(zhǔn)直器，放大倍數(shù)2.0，矩陣64×64，以最小旋轉(zhuǎn)半徑旋轉(zhuǎn)，每旋轉(zhuǎn)1周時(shí)間為4 min，采集8周完畢。調(diào)用原始數(shù)據(jù)，然后疊加圖像，運(yùn)用腦斷層顯像重建程序，進(jìn)行常規(guī)斷層圖像重建處理，顯示橫斷面、矢狀面、冠狀面及三維腦斷層圖像，存盤轉(zhuǎn)換為DICOM圖像數(shù)據(jù)。

1.2.3圖像數(shù)據(jù)處理 把重建好的腦灌注斷層圖像進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，將DICOM格式文件拷貝到后臺(tái)工作站，用MRIcro軟件把DICOM文件轉(zhuǎn)換為img格式文件，以備處理。采用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（statistical parametricmapping，SPM）軟件（http://www.fil.ion.ucl.ac. uk/SPM）進(jìn)行圖像處理：將圖像數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，選用轉(zhuǎn)換圖像與標(biāo)準(zhǔn)模板進(jìn)行比較，對(duì)圖像進(jìn)行空間歸一化，使之與Talarach圖譜為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化立體空間相匹配，對(duì)圖像進(jìn)行空間平滑，使用像素3倍值進(jìn)行像素平滑。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 比較MDD、BPD患者及對(duì)照組大腦特定區(qū)域的血流灌注，用高斯隨機(jī)理論進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及推斷。為校正隨機(jī)效應(yīng)引起的誤差，對(duì)預(yù)處理過圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，得到SPM。以對(duì)照組腦r-CBF圖像像素為參考值，統(tǒng)計(jì)模型設(shè)計(jì)為MDD組及BPD組患者腦r-CBF圖像分別與對(duì)照組進(jìn)行t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)ɑ為0.001，并以10個(gè)像素簇為像素范圍域值進(jìn)行校正。顯示兩組患者腦灌注圖像降低或增高像素區(qū)域。以上分析使用SPM 5軟件完成。根據(jù)volume顯示降低或增高區(qū)域的Talarach坐標(biāo)值，應(yīng)用Talarach軟件查詢坐標(biāo)對(duì)應(yīng)的大腦位置。

使用SPSS 11.5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。MDD組、BPD組和對(duì)照組年齡、受教育年限的比較使用單因素方差分析，兩組患者HAMD總分、HAMA總分的比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，病程、發(fā)作次數(shù)用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）［M（QL，QU）］描述，組間比較使用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2　結(jié)果

2.1社會(huì)人口學(xué)資料與臨床特征 MDD、BPD組及對(duì)照組性別（χ2=0.227，P=0.894）、年齡（F=2.921，P= 0.063）、受教育年限（F=1.082，P=0.346）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MDD、BPD組病程（Z=1.054，P=0.292）、發(fā)作次數(shù)（Z=0.179，P=0.858）、HAMD（t=0.096，P= 0.932）及HAMA總分（t=0.531，P=0.607）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1　MDD組和BPD組臨床特征［M（QL，QU）或（±s）］

表1　MDD組和BPD組臨床特征［M（QL，QU）或（±s）］

組別MDD組BPD組n 22 22病程（年）1.5（0.50，4.50）2.5（1.00，4.25）發(fā)作次數(shù)3（2.00，4.25）3（2.00，4.25）HAMD 30.09±7.73 29.93±4.49 HAMA 15.10±7.59 16.10±6.09

2.2MDD組、BPD組與對(duì)照組SPECT圖像比較與對(duì)照組比較，MDD組r-CBF降低以左顳上回（t= 6.251，P＜0.001）、左頂葉后回（t=4.975，P＜0.001）及丘腦的腹外側(cè)核（t=6.419，P＜0.001）為主，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，MDD患者的r-CBF降低區(qū)域見圖1。與對(duì)照組比較，BPD組r-CBF降低以雙側(cè)顳葉（t=5.132，P＜0.001）、左頂葉（t=6.485，P＜0.001）以及左側(cè)基底節(jié)（t=6.253，P＜0.001）為主，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見圖2。

圖1　MDD組與對(duì)照組比較顱腦SPECT、MRI 3D圖像 A圖分別從橫切面、冠狀面、矢狀面呈現(xiàn)MDD患者r-CBF降低區(qū)域，即A圖中灰色部分；B圖為r-CBF降低病灶投影到MRI 3D圖，見B圖中紅色部分

2.3MDD組與BPD組SPECT圖像比較 MDD組與BPD組比較結(jié)果顯示，MDD組雙側(cè)基底節(jié)灌注低于BPD組（t=6.021，P＜0.001），見圖3。

3　討論

圖2　BPD組與對(duì)照組比較顱腦SPECT、MRI 3D圖像 A圖分別從橫切面、冠狀面、矢狀面呈現(xiàn)BPD患者r-CBF降低區(qū)域，即A圖中灰色部分；B圖為r-CBF降低病灶投影到MRI 3D圖，見B圖中紅色部分

圖3　MDD組與BPD組比較顱腦SPECT、MRI 3D圖像 A圖分別從橫切面、冠狀面、矢狀面呈現(xiàn)MDD組相對(duì)于BPD組r-CBF降低區(qū)域，即A圖中灰色部分；B圖為r-CBF降低病灶投影到MRI 3D圖，見B圖中紅色部分

目前多種影像學(xué)技術(shù)可評(píng)估腦血流灌注，如正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）和SPECT等。SPECT探測效率不及PET，但PET價(jià)格較為昂貴，且所用的顯像劑需要加速器生產(chǎn)，僅少數(shù)單位開展。因此本研究采用更為常用的SPECT進(jìn)行腦血流研究。SPECT中腦血流低灌注為放射性計(jì)數(shù)低于對(duì)側(cè)正常腦組織的區(qū)域，結(jié)果為使用SPM軟件對(duì)圖像疊加后像素的比較，通過圖像和坐標(biāo)分析可得到病變位置。

既往國內(nèi)外多數(shù)研究表明MDD患者存在局部腦血流下降，主要表現(xiàn)為額葉、顳葉局部血流低灌注［1-6，9］。而Strakowsk等［5］發(fā)現(xiàn)輕度抑郁者皮層大部分區(qū)域血流低灌注，中、重度抑郁者反而高灌注。研究結(jié)果不一致可能與多數(shù)研究樣本量偏少、研究對(duì)象入組標(biāo)準(zhǔn)、疾病的嚴(yán)重程度不同和治療情況等有關(guān)。目前絕大多數(shù)研究觀點(diǎn)支持大腦局部缺血性疾病尤其是額葉皮層低灌注容易導(dǎo)致抑郁癥狀產(chǎn)生［6］。

本研究顯示BPD患者雙側(cè)顳葉、左頂葉以及左側(cè)基底節(jié)腦血流低灌注，與既往研究結(jié)果一致［2，4］，賈艷濱等［7］使用海馬磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy，H-MRS）研究亦發(fā)現(xiàn)BPD患者左額葉、左頂葉及扣帶回（屬基底節(jié)一部分）神經(jīng)元功能下降及膜磷脂代謝異常。Bhardwaj等［2］及Hosokawa等［4］均發(fā)現(xiàn)BPD患者有額葉、顳葉腦血流低灌注。本研究在患者性別、年齡、病程及病情嚴(yán)重程度匹配的基礎(chǔ)上，對(duì)MDD與BPD患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示MDD組雙側(cè)基底節(jié)腦血流灌注低于BPD組。Kempton等［8］對(duì)225篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)與BPD和正常對(duì)照組相比，MDD患者的海馬和基底節(jié)體積明顯減小，因此認(rèn)為情感障礙中海馬與基底節(jié)體積改變對(duì)MDD可能具有特異性。徐伊等［1］曾報(bào)道單、雙相障礙患者腦血流灌注的主要差異在右側(cè)基底節(jié)。與其結(jié)果不同的是，本研究顯示患者雙側(cè)基底節(jié)均有差異，主要原因可能在于徐伊等［1］研究納入的患者中BPD患者的HAMD評(píng)分高于MDD組。近年來影像學(xué)研究認(rèn)為前額葉，特別是前額葉的眶部和中部，通過對(duì)基底節(jié)紋狀體、丘腦等部位的介導(dǎo)，在人類情感和認(rèn)知功能方面擔(dān)任重要角色［9-10］。本研究結(jié)果與Kempton等［8］meta分析的結(jié)果相一致，均認(rèn)為基底節(jié)變化對(duì)MDD可能具有特異性。

本研究提示MDD與BPD患者均存在腦功能代謝方面的異常；與BPD患者比較，MDD患者存在雙側(cè)基底節(jié)低灌注。這一特征或許可以作為BPD與MDD患者相鑒別的生物學(xué)標(biāo)記。但本研究為小樣本量研究，且入選病例為中青年患者。SPECT腦血流灌注顯像要成為鑒別MDD及BPD的輔助手段，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，對(duì)不同年齡組患者進(jìn)行研究。

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Single emission computed tomography of cerebral blood flow between unipolar depressed patients and bi-polar depressed patients.

JI Erni，YANG Haichen，LIU Tiebang，GUAN Nianhong，ZHANG Jinbei，TANG yun.Depart-ment of Psychologist，Affliated Third Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510630，China.Tel:020-85253016.

Objective To investigate the characteristic of regional cerebral blood flow（r-CBF）in patients with major depression disorder（MDD）and bipolar depressed（BPD）.Methods The r-CBF imaging was detected by using single emission computed tomography（SPECT）in 22 treatment naive patients with MDD，22 treatment naive patients with BPD and 15 healthy controls.The r-CBF was compared between patients and controls.Results Compared to controls，the r-CBF in the bilateral temporal lobe，parietal lobe and basal ganglia significantly decreased in MDD and BPD patients（P＜0.001）.The r-CBF in the basal ganglia was significantly lower in MDD patients than in BPD patients.Conclusion The r-CBF is abnormal in MDD and BPD at the resting state.The r-CBF in the basal ganglia is the main difference between MDD and BPD.The difference might be regarded as a biomarker in distinguishing BPD patients from MDD patients.

Major depressionBipolar depression Regional cerebral blood flow

R749.4

A

2015-01-15）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.09.001

☆廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2012B031800376）

*中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院心理科（廣州 510630）

△深圳市心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；深圳市精神衛(wèi)生中心情感障礙科