劉媛媛　曹秉振　唐吉?jiǎng)偂『鷳褟?qiáng)　李傳芬

抗NMDA受體抗體檢測(cè)在抗NMDA受體腦炎診斷中的意義

劉媛媛*曹秉振*唐吉?jiǎng)?胡懷強(qiáng)*李傳芬*

目的 總結(jié)間接免疫熒光法檢測(cè)抗NMDA受體抗體陽(yáng)性患者的臨床特點(diǎn)及診療思路。方法 回顧性分析2012年4月到2014年11月在濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院期間檢測(cè)抗NMDA受體抗體陽(yáng)性的5例患者的診斷、臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后。結(jié)果 5例患者中4例臨床確診為抗NMDA受體腦炎，1例診斷為單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）。5例患者發(fā)病相似，3例有明確的流感樣前驅(qū)感染史，3例以精神癥狀首次發(fā)病，4例病情發(fā)展到一定階段出現(xiàn)癲癇、呼吸衰竭入住NICU。4例抗NMDA受體腦炎患者病情后期均出現(xiàn)突出的運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀?；颊唢B腦MRI、腦電圖存在不同程度及范圍異常，4例合并病毒學(xué)及免疫學(xué)指標(biāo)異常?？筃MDA受體腦炎患者經(jīng)激素、免疫球蛋白等治療病情好轉(zhuǎn)；HSE患者經(jīng)抗病毒等治療后病情改善。隨訪1年后2例抗NMDA受體腦炎患者出現(xiàn)腫瘤，1例死亡。結(jié)論 間接免疫熒光檢測(cè)抗NMDA受體抗體陽(yáng)性的患者多數(shù)為抗NMDA受體腦炎，少數(shù)可為HSE等，診斷要綜合患者病情及各項(xiàng)檢查分析，防止誤診、漏診，以正確指導(dǎo)治療。

抗NMDA受體抗體抗NMDA受體腦炎 副腫瘤綜合征 間接免疫熒光法 單純皰疹病毒腦炎

抗NMDA受體腦炎是一種自身免疫性副腫瘤相關(guān)的邊緣葉腦炎［1］。臨床表現(xiàn)以記憶力下降、精神癥狀、意識(shí)障礙及運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀為特點(diǎn)［2］。該疾病常合并腫瘤，多數(shù)為畸胎瘤［3］，少數(shù)合并小細(xì)胞肺癌［4］、前列腺癌［5］、顱內(nèi)腫瘤等惡性腫瘤。間接免疫熒光（indirect immunofluorescence assay，IFA）檢測(cè)腦脊液及血清抗NMDA受體抗體陽(yáng)性對(duì)抗NMDA受體腦炎診斷有重要意義，尤其對(duì)血清有快速、敏感的特點(diǎn)［6］。但目前發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒腦炎［7］、吉蘭-巴雷綜合征［8］患者腦脊液及血清抗NMDA受體抗體檢測(cè)也可出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。盡管國(guó)外有病例報(bào)告單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）患者后期可出現(xiàn)抗NMDA受體腦炎［9-11］，但在少數(shù)不能診斷為抗NMDA受體腦炎的HSE患者腦脊液及血清中也檢測(cè)到抗NMDA受體抗體，研究總結(jié)抗NMDA受體抗體陽(yáng)性不等同于抗NMDA受體腦炎［12］。此研究分析總結(jié)濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科自2012年起抗NMDA受體抗體檢測(cè)陽(yáng)性的5例腦炎患者，以提高對(duì)抗NMDA受體抗體陽(yáng)性患者的診斷能力。

1　對(duì)象及方法

1.1對(duì)象 回顧2012年4月到2014年11月在濟(jì)南軍區(qū)總院5例經(jīng)間接免疫熒光檢測(cè)明確為抗NMDA受體抗體陽(yáng)性的患者，其中女4例，男1例，年齡14～70歲。

1.2方法 對(duì)5例抗NMDA受體抗體陽(yáng)性患者的發(fā)病過(guò)程、診斷、臨床表現(xiàn)、化驗(yàn)檢查、治療方案、預(yù)后等進(jìn)行分析。其中抗NMDA受體腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Mann AP等［1］文獻(xiàn)；單純皰疹病毒腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照賈建平主編神經(jīng)病學(xué)第七版教材單純皰疹病毒腦炎［13］。

2　結(jié)果

5例患者除病例2僅血清抗NMDA受體抗體陽(yáng)性，其余4例血清及腦脊液抗體檢測(cè)均陽(yáng)性（圖2）。病例1～4臨床確診為抗NMDA受體腦炎，病例5診斷為HSE。5例患者發(fā)病相似，3例有明確的流感樣前驅(qū)感染史。診斷抗NMDA受體腦炎的4例患者主要臨床表現(xiàn)有頭痛、記憶障礙、精神異常、癲癇、呼吸衰竭、運(yùn)動(dòng)障礙及自主神經(jīng)癥狀，其中以精神癥狀及運(yùn)動(dòng)障礙突出，2例以精神癥狀首發(fā)，初期被診斷為精神分裂癥，3例有不同形式的運(yùn)動(dòng)障礙，其中例4有少見(jiàn)的復(fù)雜骨盆運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)為不自主抬臀等動(dòng)作（表1）。HSE患者除沒(méi)有運(yùn)動(dòng)障礙外其他臨床表現(xiàn)與其他4例相似，也以精神癥狀首發(fā)（表1）。5例患者顱腦MRI、腦電圖、腦脊液存在不同程度及范圍異常（表2）。其中病例2發(fā)病時(shí)顱腦MRI示內(nèi)囊、間腦、中腦、橋腦多發(fā)異常信號(hào)，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、右側(cè)中腦異常強(qiáng)化（圖1a），治療后復(fù)查MRI異常信號(hào)較前減弱（圖1b）；該患者病情好轉(zhuǎn)后復(fù)查顱腦MRI正常（圖1c）；發(fā)病1年后發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)異常信號(hào)（圖1d），診斷膠質(zhì)瘤。HSE患者顱腦MRI未見(jiàn)異常?；颊叱：喜⒉《緦W(xué)及免疫學(xué)指標(biāo)異常（表2）?？筃MDA受體腦炎患者經(jīng)激素、免疫球蛋白等綜合治療，預(yù)后均較好。HSE患者僅經(jīng)抗病毒治療，預(yù)后良好，約3周基本恢復(fù)至發(fā)病前水平。病例3～5病情開(kāi)始好轉(zhuǎn)時(shí)復(fù)查血清抗NMDA受體抗體仍呈陽(yáng)性，但較前減弱（圖2）。病例2在30余年前曾行畸胎瘤手術(shù)，其發(fā)病1年后發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，考慮目前疾病與顱內(nèi)腫瘤有關(guān)；病例1發(fā)病1年后診斷小細(xì)胞肺癌死亡。

3　討論

IFA檢測(cè)出抗NMDA受體抗體對(duì)抗NMDA受體腦炎診斷有重要意義。但研究顯示抗NMDA受體抗體陽(yáng)性不等同于抗NMDA受體腦炎。目前

表1　臨床特征

圖1　病例2發(fā)病不同階段顱腦MRI（T2FLAIR+強(qiáng)化）?？筃MDA受體腦炎發(fā)病初期內(nèi)囊、間腦、中腦、橋腦、海馬多發(fā)異常信號(hào)，部分可見(jiàn)強(qiáng)化（A）。經(jīng)治療后異常信號(hào)較前減小，強(qiáng)化消失（B）。病情好轉(zhuǎn)后復(fù)查病灶消失（C）。發(fā)病1年后在病灶對(duì)側(cè)出現(xiàn)新的病灶，并強(qiáng)化，考慮膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（D）

發(fā)現(xiàn)部分精神分裂癥、單純皰疹腦炎、格林巴利綜合癥等患者腦脊液抗NMDA受體抗體也可呈陽(yáng)性，所以該疾病需與以上疾病相鑒別。此研究通過(guò)IFA檢測(cè)出抗NMDA受體抗體的5例患者，4例診斷為抗NMDA受體腦炎，1例診斷為HSE，支持以上觀點(diǎn)。對(duì)抗NMDA受體腦炎患者盡管腦脊液抗體檢測(cè)具有更高敏感性，但應(yīng)盡可能將腦脊液及血清標(biāo)本同時(shí)檢測(cè)，IFA檢測(cè)腦脊液及血清抗體，同時(shí)陽(yáng)性或腦脊液抗體陽(yáng)性同時(shí)血清抗體陰性可給出診斷支持證據(jù)［14］。如果出現(xiàn)血清抗體陽(yáng)性但腦脊液抗體陰性，應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合分析，必要時(shí)復(fù)查或采用不同手段檢測(cè)。此研究病例2僅血清抗體陽(yáng)性，因患者不能配合未行腦脊液復(fù)查，但綜合患者臨床表現(xiàn)及整個(gè)發(fā)病過(guò)程診斷抗NMDA受體腦炎明確，該患者經(jīng)激素免疫球蛋白治療后復(fù)查血清抗體陰性。

抗NMDA受體腦炎是一種免疫介導(dǎo)的與抗NMDA受體抗體相關(guān)的神經(jīng)心理綜合征［15］。常發(fā)生于育齡年輕女性，但在男性及各年齡段女性都有報(bào)告［16］，常合并畸胎瘤［3］，少數(shù)并發(fā)小細(xì)胞肺癌、睪丸畸胎瘤等。大多數(shù)患者均有疑似病毒感染的前驅(qū)癥狀［17］。臨床分為前驅(qū)期、精神癥狀期、無(wú)反應(yīng)期、運(yùn)動(dòng)障礙期及逐漸恢復(fù)期［18］。50%以上患者顱腦MRI可見(jiàn)邊緣葉T2FLAIR高信號(hào)［19］；在疾病不同階段存在不同程度的腦電圖異常，多數(shù)以慢波及δ波為特點(diǎn)［20］?？筃MDA受體抗體陽(yáng)性支持診斷。治療方案應(yīng)根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)及病情危重程度制定，包括切除腫瘤、激素及免疫球蛋白治療、血漿置換、免疫抑制劑及對(duì)癥支持治療等。Seki［21］、Dal-mau等［22］都發(fā)現(xiàn)患者早期切除腫瘤對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。患者經(jīng)及時(shí)治療后大多數(shù)病情恢復(fù)好，少數(shù)遺留后遺癥，極少數(shù)病情危重患者死亡。該疾病相對(duì)其他類型副腫瘤性腦炎預(yù)后好［19］。此研究患者基本符合上述特點(diǎn)，所有患者抗NMDA受體抗體陽(yáng)性。均有精神行為異常，其中2例以精神癥狀首發(fā)，曾就診于精神衛(wèi)生中心診斷為精神分裂癥；都有高級(jí)智能減退，3例病情發(fā)展到一定程度出現(xiàn)意識(shí)障礙，其中2例合并呼吸衰竭，3例合并癲癇；全部患者有流涎增多、口唇不自主咀嚼動(dòng)作等運(yùn)動(dòng)異常，其中2例還有肢體不自主運(yùn)動(dòng)增多、語(yǔ)氣增強(qiáng)，1例有少見(jiàn)的復(fù)雜骨盆、腹部運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)為不自主抬臀等動(dòng)作?；颊哌\(yùn)動(dòng)障礙期不自主動(dòng)作形式多樣，但每種動(dòng)作具有重復(fù)性、刻板性，需與癲癇相鑒別?？筃MDA受體腦炎患者常有病毒學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性及免疫學(xué)異常（表2）。4名患者中有2名在發(fā)病后1年左右分別發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌及顱內(nèi)腫瘤，另外2例發(fā)病時(shí)有腫瘤指標(biāo)CA125、NSE升高，但隨訪到目前未發(fā)現(xiàn)腫瘤。4例患者經(jīng)激素、免疫球蛋白及對(duì)癥支持治療病情好轉(zhuǎn)，但1例1年后發(fā)現(xiàn)癌癥死亡，1例正行抗腫瘤治療。

表2　輔助檢查結(jié)果

HSE是由單純皰疹病毒（HSV）感染引起的一種急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，任何年齡均可發(fā)病。潛伏期平均約1周，前驅(qū)期可出現(xiàn)流感樣癥狀；臨床常見(jiàn)癥狀包括頭痛、記憶力下降、人格改變、共濟(jì)失調(diào)、舞蹈樣動(dòng)作、癲癇。部分患者以精神癥狀首發(fā)，首診于精神科。病情進(jìn)展出現(xiàn)意識(shí)障礙。腦電圖常出現(xiàn)彌漫性高波幅慢波以單側(cè)或雙側(cè)顳、額葉異常明顯。影像學(xué)可見(jiàn)顳葉內(nèi)側(cè)、額葉眶面、島葉等出現(xiàn)異常信號(hào)。腦脊液壓力可升高，有核細(xì)胞數(shù)常升高，蛋白質(zhì)可輕中度升高，細(xì)胞數(shù)正常不能排除。特異性抗病毒藥物治療有效可間接支持診斷。腦脊液及血清HSV抗體陽(yáng)性，或PCR發(fā)現(xiàn)病毒DNA可確診［23］。該病易復(fù)發(fā)，但目前國(guó)外大量病例報(bào)道復(fù)發(fā)病例的癥狀，尤其是舞蹈癥其實(shí)是由抗NMDA受體腦炎引起。但不能診斷抗NMDA受體腦炎的HSE患者血清及腦脊液也可出現(xiàn)抗NMDA受體抗體。一項(xiàng)檢測(cè)確診HSE患者血清及腦脊液中抗NMDA受體抗體的研究發(fā)現(xiàn)，30%入組患者抗NMDA受體抗體陽(yáng)性，但HSE與抗NMDA受體腦炎患者的抗體類型不同，且HSE患者抗體多出現(xiàn)在血清，腦脊液相對(duì)較少［12］。病例5腦脊液及血清抗NMDA受體抗體均陽(yáng)性，但該患者病程較短，未出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，臨床過(guò)程不符合抗NMDA受體腦炎，且僅經(jīng)阿昔洛韋抗病毒治療后病情迅速好轉(zhuǎn)，預(yù)后良好，復(fù)查血清抗NMDA受體抗體較前變化不大（圖2）；患者單純皰疹病毒I型抗體陽(yáng)性，結(jié)合發(fā)病過(guò)程診斷為單純皰疹病毒腦炎。文獻(xiàn)報(bào)道出現(xiàn)上述現(xiàn)象的機(jī)制可能如下：病情較重，出現(xiàn)明顯額、顳葉損害的HSE患者，血腦屏障破壞，使額顳葉富含NMDA受體暴露，激活機(jī)體免疫機(jī)制，引起抗NMDA受體腦炎；病情輕，未出現(xiàn)明顯額顳葉損害的，因HSV可能與NMDA受體有相似成分，激活免疫識(shí)別，產(chǎn)生抗NMDA受體［23］。此研究HSE患者出現(xiàn)抗體而未出現(xiàn)明顯相關(guān)臨床癥狀的原因?yàn)楹笳?。患者總抗核抗體陽(yáng)性，顯示免疫機(jī)制參與發(fā)病過(guò)程。至今發(fā)現(xiàn)的HSE患者出現(xiàn)抗NMDA受體抗體陽(yáng)性的病例較少，還無(wú)法明確兩者之間及與抗NMDA受體腦炎的關(guān)系，目前正在進(jìn)行相關(guān)研究，將有助于指導(dǎo)臨床。HSE患者經(jīng)及時(shí)抗病毒治療，預(yù)后良好，對(duì)于是否同時(shí)應(yīng)用激素治療一直存在爭(zhēng)議，但研究證明對(duì)于抗NMDA受體抗體或其他抗體陽(yáng)性的患者應(yīng)用激素及免疫球蛋白對(duì)預(yù)后及降低復(fù)發(fā)率有效［24］。此研究HSE患者僅進(jìn)行抗病毒、抗癲癇等對(duì)癥支持治療，預(yù)后良好，對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后，進(jìn)一步隨訪中。

圖2　病例1、3、4、5腦脊液抗NMDA受體抗體陽(yáng)性，分別如圖1A、3A、4A、5A所示；血清抗NMDA受體抗體陽(yáng)性，分別如圖1B、3B、4B、5B）所示；病例3、4、5抗病毒治療病情開(kāi)始好轉(zhuǎn)復(fù)查血清抗NMDA受體抗體均陽(yáng)性，分別如圖3C、4C、5C所示（病例1未行復(fù)查）。病例2血清（2B）抗NMDA受體抗體陽(yáng)性，腦脊液（2A）抗NMDA受體抗體陰性，病情好轉(zhuǎn)后復(fù)查血清（2C）抗NMDA受體抗體陰性

此研究診斷1例僅血清抗NMDA受體陽(yáng)性的抗NMDA受體腦炎患者。病例3符合經(jīng)典的抗NMDA受體腦炎的發(fā)病，病程長(zhǎng)，誤診時(shí)間長(zhǎng)，但經(jīng)激素及免疫球蛋白治療后預(yù)后良好。病例4出現(xiàn)少見(jiàn)的復(fù)雜骨盆運(yùn)動(dòng)等運(yùn)動(dòng)障礙，需與癲癇相鑒別。病例5血清及腦脊液抗NMDA受體均陽(yáng)性，但根據(jù)發(fā)病及診療過(guò)程，診斷為HSE。

綜上IFA檢測(cè)抗NMDA受體抗體對(duì)診斷抗NMDA受體腦炎具有至關(guān)重要的意義，但抗NMDA受體抗體陽(yáng)性不等同于抗NMDA受體腦炎，要根據(jù)具體情況具體分析。抗NMDA受體腦炎患者腦脊液敏感性較血清高，當(dāng)IFA僅血清抗體陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)綜合分析，防止誤診?？筃MDA受體腦炎早期常有較突出的精神癥狀，易誤診為精神分裂癥。幾乎所有患者都經(jīng)歷運(yùn)動(dòng)障礙期，運(yùn)動(dòng)異常表現(xiàn)復(fù)雜、多樣，需與癲癇鑒別。部分老年患者臨床癥狀不典型，較易漏診。發(fā)病過(guò)程與HSE等病毒感染相似，且都可檢測(cè)到抗體，需與之鑒別，并需與其他可檢測(cè)到抗NMDA受體抗體的疾病相鑒別。所有診斷抗NMDA受體腦炎的患者都應(yīng)行腫瘤篩查。抗NMDA受體腦炎易出現(xiàn)意識(shí)障礙、呼吸衰竭，多數(shù)患者病情重需重癥監(jiān)護(hù)治療，但與其他副腫瘤綜合征相比預(yù)后相對(duì)較好。對(duì)此病的早期診斷、早期治療至關(guān)重要?；颊叩念A(yù)后等需進(jìn)一步隨訪觀察。對(duì)抗NMDA受體抗體檢測(cè)陽(yáng)性患者的診斷要綜合患者病情及各項(xiàng)檢查分析，防止誤診、漏診，以正確指導(dǎo)治療。

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Clinical analysis of five cases positive for anti-N-methyl-D-aspartic acid（NMDA）receptor antibodies.

LIUYuanyuan，CAO Bingzhen，TANG Jigang，HU Huaiqiang，LI Chuanfen.Department of Neurology，Jinan General Military Hospital，NO.25 Shifan Road，Jinan 250031，China，Tel：531-51665481.

Objective To summarize and analysis the clinical features，diagnosis and treatment of the cases which were positive for anti-N-methyl-D-aspartic acid（NMDA）receptor antibodies by indirect immunofluorescence assay（IFA）.Methods We analyzed the disease process，clinical characteristics，auxiliary examination，diagnosis，treatment，and prognosis of five cases positive for anti NMDA receptor antibodies in their serum and cerebrospinal fluid（CSF）.Results Four of the five cases positive for anti-N-methyl-D-aspartic acid（NMDA）receptor antibodies were diagnosed with anti-NMDA receptor encephalitis and one was diagnosed with Herpes Simplex Virus Encephalitis（HSE）. The five cases had a similar disease presentation including prodromal flu-like symptoms in three cases and psychiatric symptoms at onset in three cases.Four cases developed epilepsy and respiratory failure during the disease course and received treatment in the NICU.Four cases had movement disorders during the late stage of isease..Electroencephalographs and brain MRI showed abnormalities in most cases.The virus infection and dysimmunity test were positive in four cases.Patients with the anti-NMDA receptor encephalitis could have a good immediate prognosis after treatment with hormone and immune globulin.However，two cases developed cancer and one case died during one year follow-up.Conclusion Patients with HSE may also test positive for anti-NMDA receptor antibodies.Thus，diagnosis ofanti-NMDA receptor encephalitis requires a thorough evaluation including patient’s history and disease course to avoid misdiagnosis.

Anti-NMDA receptor encephalitis Anti-NMDA receptorantibodies Paraneoplastic syndrome Cancer Herpes Simplex Virus Encephalitis

R742.9

A

2015-01-10）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.08.004

*濟(jì)南軍區(qū)總院醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（濟(jì)南250000）