林劍勇　鄧益斌　黃贊松

【關(guān)鍵詞】胃癌；血清學(xué)指標(biāo)；早期診斷；預(yù)后評(píng)估

中圖分類(lèi)號(hào)：R735.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.03.024

胃癌是全球第四大常見(jiàn)腫瘤，也是最常見(jiàn)的腫瘤相關(guān)死亡原因之一， 我國(guó)胃癌發(fā)病率占全球胃癌發(fā)病率的46.8%，病死率占47.8%，全球70%新發(fā)病例集中在發(fā)展中國(guó)家，尤其是中國(guó)，每年新增病例超過(guò)100萬(wàn)[1～3]。胃鏡是早期發(fā)現(xiàn)胃癌最重要、最直接的方法，目前已被公認(rèn)為診斷早期胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)。日本醫(yī)學(xué)界在胃癌早期發(fā)現(xiàn)方面走在世界前列，通過(guò)對(duì)有癥狀患者進(jìn)行胃鏡檢查和對(duì)高?；颊呙磕暌淮蔚奈哥R檢查，日本早期胃癌發(fā)現(xiàn)率達(dá)40%，而我國(guó)和歐美國(guó)家只有6%～8%[4]。胃癌病人就診前可有短期癥狀，如：不明原因體重下降、貧血、上腹疼痛、惡心及嘔吐或者一些消化不良的癥狀，大約有40%胃癌病人未出現(xiàn)消化不良癥狀，由于早期癥狀不明顯，病人就診時(shí)已處于胃癌進(jìn)展期，此時(shí)治療手段便受到限制，預(yù)后較差?；谖赴┤绱烁叩陌l(fā)病率及死亡率，早期發(fā)現(xiàn)并給予治療顯得非常重要。目前，胃癌的診斷主要依靠侵入性檢查，如胃鏡和組織活檢，該檢查費(fèi)用較高且病人依從性差，不適于胃癌大規(guī)模篩查和早期胃癌診斷。因此，尋找新穎、特異、敏感和簡(jiǎn)易的血清學(xué)標(biāo)志物成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。本文就胃蛋白酶原、胸苷激酶等血清學(xué)指標(biāo)在胃癌早期診斷及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1酶類(lèi)血清學(xué)指標(biāo)

1.1胃蛋白酶原胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）被譽(yù)為“血清學(xué)活檢”，在早期診斷胃癌中的應(yīng)用價(jià)值得到國(guó)際公認(rèn)。PG屬于天（門(mén)）冬氨酸蛋白酶類(lèi)，主要由胃分泌，據(jù)生化和免疫性質(zhì)分為兩類(lèi)：胃蛋白酶原Ⅰ（PGI）和胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）。PGⅠ由胃底腺的主細(xì)胞及頸黏液細(xì)胞合成，PGⅡ由胃主細(xì)胞、頸黏液細(xì)胞、胃竇黏液細(xì)胞及近端十二指腸的Brunner腺等合成，前列腺和胰腺也產(chǎn)生少量的PGⅡ，合成后的PG大部分在胃腔中經(jīng)胃酸作用活化為胃蛋白酶，僅約1%透過(guò)胃黏膜毛細(xì)血管進(jìn)入血循環(huán)。當(dāng)胃黏膜發(fā)生病理變化時(shí)，血液PG含量也隨之發(fā)生改變，因此血清PG水平可反映胃黏膜的結(jié)構(gòu)和功能。Zhang等[5]檢測(cè)了華中地區(qū)漢族人口248例胃部疾病患者與34例健康對(duì)照組后發(fā)現(xiàn)，早期及進(jìn)展期胃癌含有顯著低水平PGⅠ和PGⅠ/Ⅱ比值，胃潰瘍及十二指腸潰瘍含有顯著高水平PGⅠ，與萎縮性胃炎相比，早期胃癌及進(jìn)展期胃癌含有顯著低水平PGⅠ/Ⅱ比值，當(dāng)以PGⅠ<70 μg/L且PGⅠ/Ⅱ<6作為臨界值時(shí)，診斷胃癌敏感性和特異性分別為62.1%、94.2%，通過(guò)ROC曲線(xiàn)，分析了PG和胃鏡及活檢在診斷胃癌的準(zhǔn)確性的關(guān)系，得出低水平PGⅠ和PGⅠ/Ⅱ比值是預(yù)測(cè)胃癌有價(jià)值的指標(biāo)，特別是PGⅠ/Ⅱ比值是早期胃癌風(fēng)險(xiǎn)篩查的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1.2胸苷激酶胸苷激酶（Thymidine kinase，TK）在細(xì)胞內(nèi)存在兩種形式，細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶（TK1）和線(xiàn)粒體胸苷激酶（TK2），TK1與腫瘤細(xì)胞周期相關(guān)研究證明，TK1是一種嘧啶補(bǔ)救合成DNA的關(guān)鍵酶，是S期特殊酶。TK2主要存在于靜息細(xì)胞中，在增殖細(xì)胞中含量很低，而TK1活性與高增殖密切相關(guān)，在惡性腫瘤患者血液中檢測(cè)到較高濃度，這是由于機(jī)體免疫系統(tǒng)破壞腫瘤細(xì)胞，TK1隨腫瘤細(xì)胞的破壞進(jìn)入血液，TK1在95%惡性腫瘤細(xì)胞中都有升高?；瘯岳虻萚6]對(duì)11 880位健康體檢者血清TK1（STK1）進(jìn)行檢測(cè)，STK1陽(yáng)性率為0.5%，與相應(yīng)的癌癥發(fā)生率相近，83%的陽(yáng)性者顯示的疾病與惡性腫瘤疾病進(jìn)程相關(guān)，陰性組無(wú)惡性腫瘤者發(fā)現(xiàn)，但在STK1陽(yáng)性組，發(fā)現(xiàn)2例癌前病變和l例惡性腫瘤，由此可見(jiàn)STK1可作為早期惡性腫瘤的危險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)。

1.3脂肪酸合酶脂肪酸合酶（Fatty acid synthase，F(xiàn)AS）是一種能催化脂肪酸合成的多酶蛋白，僅存在于肝臟及脂肪組織，在其他正常組織表達(dá)水平低或不可檢測(cè)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌和其他腫瘤高表達(dá)。研究指出，F(xiàn)AS在腫瘤患者中的高表達(dá)與疾病的進(jìn)程、侵襲力、轉(zhuǎn)移有關(guān)。20世紀(jì)80年代中期，李向紅等[7]用體內(nèi)14C標(biāo)記的葡萄糖處理艾氏腹水癌探測(cè)是否腫瘤中所有的脂肪酸均由體內(nèi)合成，結(jié)果表明腫瘤細(xì)胞中合成的脂肪酸占所有甘油三酯中脂肪酸的93%，又根據(jù)游離脂肪酸和血漿甘油三酯中脂肪酸從宿主細(xì)胞到腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)速度，肯定內(nèi)源性脂肪酸是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需脂肪酸的重要來(lái)源。由此，F(xiàn)AS作用的產(chǎn)物是腫瘤細(xì)胞增殖的物質(zhì)和能量來(lái)源，當(dāng)腫瘤細(xì)胞增殖時(shí)，F(xiàn)AS就會(huì)增加。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[8]：血清FAS診斷胃癌最佳臨界值為60 ng/ml，敏感性、特異性分別為93.62%、93.33%，其敏感性高于CA199及CA724。由此可見(jiàn)，血清FAS在胃癌診斷中具有一定臨床價(jià)值，其在腫瘤早期就有升高，有可能成為胃癌早期篩查及診斷的指標(biāo)。

2蛋白類(lèi)血清學(xué)指標(biāo)

2.1胃癌相關(guān)糖類(lèi)蛋白CA724是目前公認(rèn)較好的胃癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物，在良性胃病升高比例不足1%，而胃癌升高比例可達(dá)45.1%，對(duì)Ⅰ期、Ⅱ期的敏感性為25.0%～28.6%，而在Ⅲ期、Ⅳ期的敏感性顯著提高，為39.5%～52.9%[9]。據(jù)報(bào)道[10]CA724診斷胃癌的特異性為92.0%～95.9%，高于CEA和CAl99。CA199的用途廣泛，在多種消化道惡性腫瘤均可見(jiàn)，缺少特異性，對(duì)早期胃癌診斷的靈敏度較低，而對(duì)Ⅲ期、Ⅳ期胃癌患者敏感性顯著提高，不具有早期篩查、診斷的作用。CEA為廣譜性標(biāo)志物，廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤的診斷、隨訪(fǎng)和療效觀察，血清CEA對(duì)胃癌診斷的敏感性為19.0%～56.1%，特異性為 50%～92%。CA242是唾液酸化鞘脂類(lèi)抗原，在胃癌、胰腺癌和大腸癌患者的血清水平常有升高。說(shuō)明胃癌相關(guān)糖蛋白對(duì)于早期胃癌價(jià)值不大，但在監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、預(yù)測(cè)患者生存、術(shù)后監(jiān)測(cè)等方面具有重要價(jià)值。

2.2胃癌相關(guān)抗原胃癌相關(guān)抗原（MG7Ag）于20世紀(jì)80年代被發(fā)現(xiàn)，是由樊代明等通過(guò)將低分化胃癌細(xì)胞株MKN469作為免疫原免疫小鼠成功制備胃癌單克隆抗體所識(shí)別的抗原，正常人血液中亦可檢測(cè)到MG7Ag，是一種含量極低的非特異性膜表面抗原。人體針對(duì)其產(chǎn)生的自身抗體可不對(duì)其產(chǎn)生免疫應(yīng)答或僅產(chǎn)生免疫耐受，因此不會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷，但在各種致癌因子的作用下，胃癌組織可大量分泌MG7Ag并釋放入血，免疫組化證實(shí)MG7Ag主要分布在胃癌，在肝、胰等腫瘤組織及正常消化道黏膜無(wú)分布。MG7Ag在胃癌中表達(dá)率為93.55%， 血清MG7Ag與組織MG7Ag表達(dá)有良好的相關(guān)性，胃癌患者血清MG7Ag含量明顯增高，研究還表明胃癌前病變患者血清MG7Ag明顯高于正常對(duì)照者（P<005）。袁先武等[11]對(duì)MG7Ag對(duì)胃癌診斷價(jià)值進(jìn)行Meta分析得出，MG7Ag在診斷胃癌時(shí)敏感性為72%，比現(xiàn)用的診斷標(biāo)志物CEA、CA50和CA199敏感性高，特異性高達(dá)94%，有很高的排除其他疾病的價(jià)值。MG7Ag對(duì)胃癌診斷具有較高敏感性，且在癌前病變血清MG7Ag含量就有所提高，可作為早期胃癌血清學(xué)指標(biāo)或者大規(guī)模胃癌篩查指標(biāo)。endprint

2.3血清幽門(mén)螺桿菌抗體 幽門(mén)螺桿菌已被證實(shí)能引起萎縮性胃炎與腸化生，兩者均屬癌前病變，一項(xiàng)對(duì)118例幽門(mén)螺桿菌根治術(shù)患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)約8年的跟蹤觀察，發(fā)現(xiàn)通過(guò)成功的根治術(shù)后，胃竇與胃體萎縮程度顯著降低，胃體化生程度顯著降低，而在未進(jìn)行根治術(shù)的患者中，萎縮程度與化生并未改善。日本學(xué)者于2007年開(kāi)始推薦使用血清抗HPIgG抗體和血清PG聯(lián)合檢測(cè)的方法用于大規(guī)模的胃癌早期篩查，此方法對(duì)人群發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性分為ABC和DABC法。但也有研究提出ABC篩查方法在日本萎縮性胃炎高發(fā)地區(qū)不適用。張玲霞等[12]研究指出，健康組（224例）HPIgG抗體陽(yáng)性率為57.5%，萎縮性胃炎組（218例）陽(yáng)性率為85.4%，胃潰瘍組（112例）陽(yáng)性率為86.5%，十二指腸球部潰瘍組（12例）陽(yáng)性率為89.8%，胃癌組（106例）陽(yáng)性率為851%，HPIgG抗體陽(yáng)性率在各疾病組均大于85%。提示幽門(mén)螺桿菌感染患者有可能發(fā)生胃癌，但在健康人群及常見(jiàn)胃病也有較高的陽(yáng)性率，提示抗HPIgG不適用于胃癌篩查，可作為胃癌發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)指標(biāo)，幽門(mén)螺桿菌診斷胃癌的敏感性較高，但在各地區(qū)均有差異，應(yīng)該根據(jù)本地胃癌發(fā)生率情況選擇適合的篩查指標(biāo)。

2.4腫瘤自身抗體腫瘤患者體內(nèi)存在多種腫瘤自身抗原，它們能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)自身抗體，在不同發(fā)展階段的腫瘤患者體內(nèi)都能檢測(cè)到相應(yīng)的腫瘤自身抗體。有研究顯示，機(jī)體在早于臨床癥狀之前會(huì)產(chǎn)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)細(xì)胞蛋白的自身抗體，這些抗體可以作為細(xì)胞癌變過(guò)程中的報(bào)告分子。目前關(guān)于胃癌的自身抗體有抗鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain，F(xiàn)TL）自身抗體，診斷胃癌敏感性為48.4%；血清端粒酶抗體對(duì)胃癌診斷敏感性為29.0%，特異性為100.0%；腫瘤相關(guān)抗原P53抗體檢測(cè)胃癌患者陽(yáng)性率為26.0%。在一項(xiàng)血清自身抗體在胃癌的早期檢測(cè)的系統(tǒng)性回顧研究中指出，最常見(jiàn)的自身抗體是血清P53抗體，其單一自身抗體特異性平均高達(dá)99.15%，而敏感性卻相當(dāng)?shù)停骄鶠?2.35%，敏感性最高的是抗MUC1（黏蛋白1）自身抗體含量達(dá)75%，其次是基質(zhì)金屬蛋白酶7（MMP7），為60.5%，但它們的特異性是最低的[13]。

2.5其他胃癌相關(guān)血清蛋白

2.5.1人類(lèi)白細(xì)胞抗原 杜魯濤等[14]對(duì)人類(lèi)白細(xì)胞抗原G（HLAG）在胃癌及癌前病變患者血漿中的表達(dá)水平進(jìn)行研究得出：胃癌組血漿HLAG水平明顯高于胃上皮內(nèi)瘤變組、萎縮性胃炎組、淺表性胃炎組及健康對(duì)照組（P<0.001）；胃上皮內(nèi)瘤變組血漿HLAG水平明顯高于健康對(duì)照組（P<0.05）。HLAG作為診斷指標(biāo)的ROC曲線(xiàn)AUC為0.814，其診斷價(jià)值高于CEA，當(dāng)HLAG診斷臨界值為101.37 U/ml時(shí)，其敏感性為73.2%，特異性為82.5%。血漿HLAG可能參與了胃癌的發(fā)生和發(fā)展，檢測(cè)其表達(dá)水平有助于早期發(fā)現(xiàn)胃癌及癌前病變，有可能成為臨床胃癌早期診斷的一個(gè)潛在性指標(biāo)。

2.5.2E鈣黏蛋白E鈣黏蛋白在癌旁胃黏膜組織中的正常表達(dá)率為90%，胃癌組織的正常表達(dá)率僅為28%，低分化胃癌E鈣黏蛋白的膜表達(dá)降低率顯著高于高、中分化胃癌。趙越等人[15]采用ELISA法檢測(cè)127例胃癌患者血清中E鈣黏蛋白濃度為（4383±15.77）ng/ml，顯著高于健康者的（17.17±538）ng/ml，且其濃度與胃癌分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，惡性腫瘤病理過(guò)程中，快速的細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)可引起E鈣黏蛋白代謝和蛋白降解作用加快，從而導(dǎo)致血清E鈣黏蛋白水平升高。由此可知，血清E鈣黏蛋白在胃癌患者中顯著增加，有可能成為一種新的輔助胃癌診斷的血清學(xué)指標(biāo)。

2.5.3細(xì)胞角蛋白18 細(xì)胞角蛋白（Cytokeratin，CK）是一種中間絲蛋白，屬于細(xì)胞骨架蛋白家族，主要表達(dá)于上皮細(xì)胞，是上皮細(xì)胞在發(fā)生、分化、成熟過(guò)程中逐漸形成，瘤細(xì)胞能夠釋放CK，具體機(jī)制尚不完全清楚。在CK家族中，CKl8是單層上皮中表達(dá)最為豐富的CK之一，細(xì)胞凋亡過(guò)程中，CKl8被CaLspase分解產(chǎn)生相對(duì)穩(wěn)定的片段，并被釋放到血液和組織液中，通過(guò)檢測(cè)血液或組織液中CKl8水平，可反映腫瘤細(xì)胞的活性，從而預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，評(píng)價(jià)腫瘤治療的療效。Katsunobu等[16]通過(guò)ELISA法分別檢測(cè)循環(huán)系統(tǒng)中M30（代表細(xì)胞凋亡酶剪切的CK18）和M65（總CK18）水平，納入54例胃癌患者及12名健康志愿者，得出胃癌患者M(jìn)30和M65水平顯著高于健康人，并隨腫瘤的進(jìn)展而升高。M30作為診斷標(biāo)志物的敏感性和特異性分別為675%和90.9%，M65為70.1%和90.9%，敏感性高于經(jīng)典腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199。早期胃癌M30和M65升高的檢出率分別為38.1%和66.7%，預(yù)后分析研究結(jié)果表明，M65水平升高可作為預(yù)后不良的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。由此可見(jiàn)，CK18片段診斷胃癌的特異性較高。

2.5.4三葉草因子家族蛋白質(zhì)三葉草因子家族蛋白質(zhì)（Trefoil Factor Family Proteins， TFF）可促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞的移動(dòng)、快速修復(fù)、防止炎癥發(fā)生，以及調(diào)節(jié)胃黏膜上皮細(xì)胞的分化。TFF1、TFF2在胃癌癌前病變及胃癌組織中表達(dá)明顯下降或缺失，與胃癌發(fā)生密切相關(guān)，TFF1是一種胃癌抑制基因，在胃癌表達(dá)明顯下降，缺乏TFF1的小白鼠易發(fā)生胃癌。研究發(fā)現(xiàn)[17]，183例胃癌組血清TFF3水平顯著高于280例健康對(duì)照組，診斷胃癌敏感性、特異性分別為80.9%、81.0%，研究同時(shí)進(jìn)行了PG檢測(cè)，血清TFF3結(jié)果優(yōu)于PG，該作者建議聯(lián)合檢測(cè)TFF3、PG水平可以改善胃癌篩查的準(zhǔn)確性。

2.5.5白介素2可溶性α受體研究[18]顯示白介素2可溶性α受體（IL2Rα）水平是未分化早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要的預(yù)測(cè)因素，胃癌患者血清IL2Rα水平為（222.79±98.1）U/ml，顯著高于對(duì)照組的（131.96±95.5）U/ml，預(yù)測(cè)早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最佳臨界值為200 U/ml，此界值判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性分別為77.8%、65.5%，因此，血清IL2Rα水平可能是一個(gè)很好的預(yù)測(cè)未分化早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的血清學(xué)指標(biāo)。endprint

3其他血清學(xué)指標(biāo)

3.1激素類(lèi)胃泌素17（G17）是一種主要由胃竇和十二指腸的G細(xì)胞分泌的胃腸激素，對(duì)調(diào)節(jié)消化道功能和維持其結(jié)構(gòu)完整有重要作用。胃泌素及其受體與胃癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，胃泌素及其受體具有誘導(dǎo)細(xì)胞癌變，促進(jìn)胃癌細(xì)胞增生，抑制胃癌細(xì)胞凋亡，刺激胃癌細(xì)胞的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移作用。馬穎杰等[19]用免疫放射法測(cè)定了418例胃癌患者血清G17得出：胃癌組G17水平顯著高于正常對(duì)照組，進(jìn)展期胃癌組G17水平顯著高于早期胃癌組。因此，高水平G17提示可作為胃癌診斷指標(biāo)，低水平G17可作為萎縮性胃炎血清學(xué)指標(biāo)，而萎縮性胃炎又屬于癌前病變，因此胃泌素可作為早期胃癌篩選指標(biāo)。

3.2細(xì)胞因子 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知作用最強(qiáng)的促血管生成因子之一，能夠特異性地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，并增加血管通透性，促進(jìn)腫瘤新生血管及基質(zhì)形成。正常人血清中存在低濃度的可溶性VEGF 蛋白，可能來(lái)源于造血細(xì)胞及外周血細(xì)胞如巨核細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，與維持正常的內(nèi)皮細(xì)胞更新和血管生成有關(guān)，是機(jī)體所必需的。周海存等[20]研究得出胃癌患者血清VEGF水平為（424.07±81.85） pg/ml，明顯高于健康人的（117.23±20.09） pg/ml （P<0.01），TNM分期Ⅲ+Ⅳ期者較Ⅰ+Ⅱ期者顯著升高（P<0.05），Ⅰ+Ⅱ期血清VEGF水平明顯高于健康組。Ⅰ期、Ⅱ期胃癌及胃癌患者血清VEGF水平相對(duì)于正常對(duì)照組顯著增高，說(shuō)明血清VEGF水平在早期胃癌患者具有一定診斷價(jià)值，有望成為早期胃癌及胃癌篩查的血清學(xué)指標(biāo)。

3.3微小RNA 微小RNA（microRNA）在組織、血清及體液（尿液、淚液、羊水、胃液）中具有驚人穩(wěn)定性，已成為一種具有潛力的新的腫瘤生物標(biāo)志物。研究顯示[21]，microRNA在胃癌細(xì)胞周期更新、凋亡、腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中有重要作用，早期胃癌組織中共有36個(gè)microRNA表達(dá)下調(diào)，如miR91、miR103、miR141等，12個(gè)microRNA表達(dá)上調(diào)，如miR196a、miR1423p、miR25等，miR141在80%的早期胃癌標(biāo)本中表達(dá)量顯著降低，提示miR141可能是早期胃癌的特異性表達(dá)標(biāo)記之一。miR214和miR433被確認(rèn)為預(yù)測(cè)胃癌患者的總生存期獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志物。研究還發(fā)現(xiàn)[22]，外周血miRNA23b水平Log2△Ct值胃癌患者低于癌前病變患者（P<005），而癌前病變患者顯著低于正常對(duì)照組（P<005），且胃癌組、癌前病變組及正常對(duì)照組的miRNA23b的表達(dá)陽(yáng)性率依次降低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示外周血miRNA23b表達(dá)水平可反映患者病情的進(jìn)展程度，且其診斷效率較高，有望成為胃癌早期篩查的新型分子標(biāo)志物。

3.4基因甲基化p16基因啟動(dòng)子甲基化是一種重要的細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控基因，抑制細(xì)胞增殖，被認(rèn)為是重要的抑癌基因。研究表明[23]，p16基因的失活與胃癌的分化、浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)，26例胃癌組織、5例癌旁組織也檢測(cè)出p16基因甲基化的存在，30例正常胃黏膜組織標(biāo)本中均未檢測(cè)出p16基因甲基化的存在（P<0.05）。p16基因啟動(dòng)子異常甲基化可能是胃癌發(fā)生的早期事件，在胃癌的發(fā)生中起重要作用。另外，血清甲基化FAM5C和MYLK（Hypermethylated FAM5C and MYLK）診斷胃癌具有較高敏感性（77.6%），可以作為胃癌診斷和預(yù)警的潛在血清學(xué)指標(biāo)。

3.5循環(huán)腫瘤細(xì)胞及代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[24]， 50例胃潰瘍患者及50例健康志愿者外周血中未發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs），胃癌患者CTCs數(shù)目為（1640±8.15），外周循環(huán)血檢測(cè)CTCs對(duì)胃癌患者有普查意義，循環(huán)腫瘤細(xì)胞的檢測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)早期腫瘤患者的微轉(zhuǎn)移，為胃癌的早期篩查提供新的方法。有研究指出[25]， 血清3羥基丙酸和丙酮酸在胃癌患者中水平有變化，在11例胃癌中，3羥基丙酸診斷靈敏性與特異性分別為84.6%、71.4%，丙酮酸敏感性與特異性分別為70%、90.0%，Ⅰ期胃癌患者3羥基丙酸和丙酮酸水平相對(duì)于對(duì)照組有顯著變化，該項(xiàng)研究表明代謝組學(xué)數(shù)據(jù)可作為癌癥的早期診斷工具。

4展望

近年來(lái)關(guān)于胃癌血清學(xué)指標(biāo)研究眾多，且不再局限于酶類(lèi)、蛋白類(lèi)、激素類(lèi)等傳統(tǒng)的研究領(lǐng)域，而擴(kuò)展到血清microRNA（基因水平）、腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞水平）及新興的血清代謝組學(xué)領(lǐng)域，這為胃癌的診斷和篩查開(kāi)辟了新的方向。血清學(xué)指標(biāo)作為一種非介入性的診斷方法，操作簡(jiǎn)單，可接受性強(qiáng)，但在診斷胃癌的敏感性及特異性方面有待進(jìn)一步提高。近年來(lái)聯(lián)合應(yīng)用血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)改善了這一不足，一些新指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)也為胃癌甚至是早期胃癌的診斷提供了依據(jù)?？傊?，隨著人們健康意識(shí)的增強(qiáng)以及對(duì)無(wú)創(chuàng)技術(shù)的高要求，血清學(xué)檢查具有較高的應(yīng)用前景。我國(guó)胃癌防治形勢(shì)嚴(yán)峻，至今仍沒(méi)有全國(guó)性胃癌普查計(jì)劃，胃癌病人的發(fā)現(xiàn)僅通過(guò)胃癌高發(fā)地區(qū)機(jī)會(huì)性篩查，或者患者因癥狀就醫(yī)被動(dòng)性的發(fā)現(xiàn)為主。因此，探尋胃癌診斷新方法仍然是今后的研究重點(diǎn)。參考文獻(xiàn)[1] Werner S，Chen H，Tao S，et al.Systematic Review：Serum Autoantibodies in the Early Detection of Gastric Cancer [J].Int J Cancer，2015，136（10）： 22432252.

[2] 董穎，楊文君.消化道惡性腫瘤流行病學(xué)特征與發(fā)病現(xiàn)狀分析[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（3）：429-431.

[3] Jian P，Yanfang T，Zhuan Z，et al.MMP28 （epilysin） as a novel promoter of invasion and metastasis in gastric cancer[J]. BMC Cancer，2011，11： 200204.endprint

[4] 劉正新.胃鏡下胃癌的早期診斷和治療[J].國(guó)際消化病雜志，2008，28（1）：36.

[5] Zhang XM，Li JX，Zhang GY，et al.The value of serum pepsinogen levels for the diagnosis of gastric diseases in Chinese Han people in midsouth China[J].BMC Gastroenterology，2014，14（1）：310.

[6] 化曉莉.血清學(xué)胸苷激酶1在消化道惡性腫瘤診斷中的臨床意義[J].中國(guó)臨床研究，2014，27（9）： 10741076.

[7] 李向紅，侯永泰.脂肪酸合酶——特異性腫瘤治療靶點(diǎn)[J].生物化學(xué)與生物物理學(xué)報(bào)，2003，35（1）：15.

[8] Ito T，Sato K，Maekawa H，et al.Elevated levels of serum fatty acid synthase in patients with gastric carcinoma[J].Oncol Lett，2014，7（3）：616620.

[9] 范凝芳，田學(xué)智，陳健，等.多腫瘤標(biāo)志物對(duì)早期胃癌診斷及與進(jìn)展期胃癌鑒別診斷中的價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)療前沿，2012，7（16）：6364.

[10] 孫濤，袁媛，李兆申.早期胃癌非創(chuàng)傷性檢查進(jìn)展與現(xiàn)狀[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2014，34（4）：421425.

[11] 袁先武，何仕欽，黎阿龍.胃癌相關(guān)抗原MG7Ag對(duì)胃癌診斷價(jià)值的Meta分析[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，35（5）：549551.

[12] 張玲霞，莊坤，張瀝，等.血清胃泌素17胃蛋白酶原及幽門(mén)螺桿菌IgG抗體與萎縮性胃炎及胃癌的關(guān)系研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2014，11（8）：10761078.

[13] 沈金雄，詹定鳳，林潔，等.血清抗端粒酶抗體測(cè)定的方法學(xué)建立及初步應(yīng)用[J].實(shí)用腫瘤雜志，2006，21（5）：465467.

[14] 杜魯濤，王傳新，肖曉燕，等.血漿可溶性sHLAG檢測(cè)對(duì)胃癌早期診斷的意義[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，49（6）：125129.

[15] 趙越，周永寧，冉俊濤，等.血清可溶性E鈣粘蛋白與胃癌生物學(xué)行為的關(guān)系[J].世界華人消化雜志，2011，19（25）：26682672.

[16] Katsunobu Oyama，Sachio Fushida，Jun Kinoshita，et al.Serum cytokeratin 18 as a biomarker for gastric cancer[J].Clinical and Experimental Medicine，2013，13（4）：289295.

[17] Aikou S，Ohmoto Y，Gunji T，et al.Tests for Serum Levels of Trefoil Factor Family Proteins Can Improve Gastric Cancer Screening[J].Gastroenterology，2011，141（3）：837845.

[18] Baik YH，An JY，Noh JH，et al.Can serum interleukin2 receptor alpha predict lymph node metastasis in early gastric cancer[J].Korean Surg Soc，2012，82（3）：143148.

[19] 馬穎杰，曹邦偉，李琴，等.胃癌患者及其化療后胃蛋白酶原與胃泌素變化的臨床意義[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，13（3）：186189.

[20] 周海存，劉宏斌，蘇琳，等.胃癌患者血清VEGF、COX2表達(dá)的檢測(cè)及臨床意義[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21（9）：20192021.

[21] 韓靜，余江流，凌志強(qiáng).早期胃癌特征性miRNA篩選[J].中華胃腸外科雜志，2014，17（2）：175179.

[22] 孫秀靜，張瑩，徐有青.外周血 microRNA23b 作為胃癌篩查分子標(biāo)志物的價(jià)值和應(yīng)用研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2014，18（6）：896898.

[23] 楊羅庭，徐偉，劉壽行，等.胃癌患者p16基因啟動(dòng)子甲基化檢測(cè)及其臨床意義[J].山東醫(yī)藥，2012，52（31）：4748.

[24] 王禮泉，王玉華，崔進(jìn)貝.循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)在胃癌患者中的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7（30）：142143.

[25] Atsuki Ikeda，Shin Nishiumi，Masakazu Shinohara，et al.Serum metabolomics as a novel diagnostic approach for gastrointestinal cancer[J].Biomedical Chromatography，2012，26（5）：548558.

（收稿日期：2015-03-02修回日期：2015-06-07）

（編輯：潘明志）endprint