林星 俞建鈺 陳晗 陳祥芳

【關(guān)鍵詞】 歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）；2015；年會；介紹

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.10.021

2015年6月9日至13日，歐洲抗風濕聯(lián)盟（the European League Against Rheumatism，EULAR）年會在歷史悠久的意大利羅馬召開。本屆大會參會達1萬余人，來自歐洲、美洲和我國的風濕病和其他學科相關(guān)人員以及風濕病患者的代表出席了會議。本次大會內(nèi)容豐富，亮點紛呈。從類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatiod arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、脊柱關(guān)節(jié)炎到血管炎等均有涉及。本次會議沿襲了2012年以來的一些新的形式和專場，如“WIN”（what is new，新進展），“HOT”（how to treat，如何治療），以及“基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學”等內(nèi)容，臨床技能訓(xùn)練也很受歡迎。

此次年會推出“HOT”10，共17個發(fā)言，內(nèi)容涵蓋系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）、痛風（gout）、肌炎、骨質(zhì)疏松、強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）、RA、RA心血管危險因素、結(jié)節(jié)病、兒科風濕病等?！癏OT”10對這些領(lǐng)域做了深入探討，并提出了展望。

臨床方面，生物制劑仍是本次會議的熱點之一。大小會議均報告了生物制劑應(yīng)用的新經(jīng)驗、新研究。此外，基礎(chǔ)方面，醫(yī)學免疫學和基因組學的研究也顯得炙手可熱。

健康教育可以說是歷來EULAR年會的亮點。今年重點推出了《EULAR炎性關(guān)節(jié)病患者健康教育推薦》。專門為患者代表舉辦的講座也別具一格，題目有《通過個案影響政策制定者的醫(yī)療保健政策》《風濕病人的生育、避孕和妊娠》等。

本次會議“壁報游（Poster Tour）”活動也開展得熱火朝天。壁報作為直觀的學術(shù)交流形式，內(nèi)容豐富，重點突出，圖文、圖表并茂，制作精美，從外觀設(shè)計、內(nèi)容撰寫均極富有吸引力，成為實現(xiàn)良好學術(shù)交流的重要保證。

1 “HOT”10相關(guān)內(nèi)容

1.1 雷諾現(xiàn)象和SSc的治療[1] SSc以自身免疫、血管病及不同程度的炎性纖維化為特征，需要篩查血管并發(fā)癥高?；颊?。一些觀察性研究已經(jīng)清楚闡述了血管并發(fā)癥的危險因素，如肺功能下降、高濃度抗血管緊張素、抗內(nèi)皮素受體抗體以及NT-proBNP值增高能夠預(yù)測肺動脈高壓（PAH）。建議積極治療早期PAH，將肺動脈壓降低，希望在病理生理研究取得進展，能夠開發(fā)更多藥物。SSc免疫抑制劑對SSc治療的效果不如SLE或混合性結(jié)締組織病，但是能夠降低纖維化的體征，改善皮膚硬化、肺功能參數(shù)及HRCT表現(xiàn)。很多新的治療方法在預(yù)實驗中獲得了很好的結(jié)果。然而，一些疾病表現(xiàn)如關(guān)節(jié)炎、攣縮、嚴重胃腸受累或鈣化依然難治。因此，需要良好的治療中心、注冊、多學科合作及臨床試驗。像歐洲硬皮病試驗研究組（EUSTAR）對進一步了解疾病和自然病程都有所裨益。

1.2 EULAR對相關(guān)內(nèi)容的更新

1.2.1 EULAR更新RA并心血管疾病診治的推薦意見[2] RA（或其他炎癥性關(guān)節(jié)?。┗颊咝难茱L險增加，RA增加的風險和糖尿病差不多。因此，2009年EULAR工作組推薦RA患者篩查心血管危險因素并進行心血管風險管理。但是其中的一些數(shù)據(jù)缺乏大樣本前瞻性研究的支持，為此，EULAR工作組對2009年的推薦做了一些修改。他們通過對近期發(fā)表的RA特異性心血管風險預(yù)測模型進行回顧獲得初步結(jié)果：①驗證RA特異性心血管風險的模型還未發(fā)表，因此仍然推薦對現(xiàn)有的風險模型進行校正。②有些建議認為，（影像）生物標志可改善風險預(yù)測模型。但是，實際工作中存在一定困難，難以實施。不推薦在生物制劑治療前進行心臟彩超篩查。③他汀類藥物對RA患者的療效與非RA對照相當。他汀類藥物并不影響利妥昔單抗療效。④運動應(yīng)作為RA治療的一部分，既能降低心血管風險又能改善疾病預(yù)后。⑤現(xiàn)在有更多的證據(jù)顯示，AS和PsA患者的心血管風險與RA差不多。從這點看炎癥性關(guān)節(jié)病的心血管風險模型應(yīng)該差不多。系統(tǒng)性炎癥增加了心血管風險，需要恰當?shù)乜刂萍膊』顒佣纫越档托难茱L險。

1.2.2 EULAR關(guān)于臨床實踐中報告、檢測和篩查慢性炎癥性風濕病特定合并癥危險因素的思考[3] 在處理慢性炎癥性風濕病患者時，合并癥的影響越來越重要。它的重要性不僅在于患者年齡的增加，還在于一些合并癥（如心血管疾?。┍旧砘蚱渲委?。在EULAR領(lǐng)導(dǎo)下，成立了一個由風濕科醫(yī)師、流行病學專家、保健醫(yī)務(wù)人員和患者組成的工作組。這個工作組需要明確指定工作的目的，包括目標人群、要選擇的合并癥、報告/檢測/預(yù)測這些合并癥的方法。使用的方法學包括系統(tǒng)性文獻研究和共識方法。工作組在以下方面形成共識：①目標人群定義為慢性炎癥性風濕性疾病患者，如RA、脊柱關(guān)節(jié)炎（包括PsA）、結(jié)締組織?。ㄈ鏢LE）、微晶體性多關(guān)節(jié)病。同時也討論了納入多關(guān)節(jié)病的考慮。背景定義為治療流程將用于風濕科醫(yī)師的日常診治實踐中，對保健醫(yī)務(wù)人員（如護士）也適用。探討以后可以用于患者的流程（如自我管理合并癥問卷調(diào)查）。入選的合并癥包括心血管疾病、惡性腫瘤、感染、骨質(zhì)疏松、胃腸道疾病和抑郁。最終的流程將以一種容易在日常實踐中實施的形式頒布。

1.2.3 EULAR更新PsA管理的推薦[4] 2012年，EULAR已經(jīng)發(fā)表了PsA管理的推薦《PsA藥物治療推薦》。自此，新的PsA治療方案及新的作用模式的藥物已經(jīng)得到批準或評估。2015年，一個EULAR工作組在這些新數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上對PsA處理推薦進行了更新。他們做了系統(tǒng)文獻回顧，隨后根據(jù)文獻回顧及33位工作組成員（包括2位患者及2位保健專家）的意見修訂了推薦意見。更新的推薦包括5個首要的原則和10個推薦，包含藥物治療方案，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）到傳統(tǒng)合成DMARDs，再到生物DMARDs，無論它們的作用機制如何，PsA的關(guān)節(jié)表現(xiàn)和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)均有考慮，但主要還是肌肉骨骼受累情況。這些推薦旨在以證據(jù)和專家意見為基礎(chǔ)，為風濕科醫(yī)師、患者和其他相關(guān)人員提供PsA藥物治療和達到良好預(yù)后治療策略的共識更新。

1.3 結(jié)節(jié)病、復(fù)發(fā)性多軟骨炎的介紹及管理

1.3.1 結(jié)節(jié)病 結(jié)節(jié)病是一種病因不明的系統(tǒng)性疾病[5]，以非壞死性肉芽腫為特征，幾乎累及每個器官。診斷需要排除其他肉芽腫性疾病以及臨床表現(xiàn)相似的疾病。完善的鑒別診斷包括感染、自身免疫病及職業(yè)病。炎癥病灶和肉芽腫可能出現(xiàn)自動緩解或持續(xù)轉(zhuǎn)為慢性病，并最終出現(xiàn)纖維化導(dǎo)致永久性器官損害。很多文獻闡述了與結(jié)節(jié)病易感性及遺傳表型-表現(xiàn)型相關(guān)的變異基因，不久的將來有望實現(xiàn)個體化治療。通過系統(tǒng)性治療或潑尼松龍治療后，細胞因子下調(diào)，組織學病灶可能完全消失。但是，糖皮質(zhì)激素抵抗患者，需要使用免疫抑制方案，包含潑尼松龍和一種免疫抑制藥物或腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）單克隆抗體進行治療。

1.3.2 復(fù)發(fā)性多軟骨炎（RP）[6] RP表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性炎癥，一些患者表現(xiàn)為破壞性改變，累及耳、鼻、喉和氣管支氣管樹軟骨的破壞。但是，發(fā)病初期關(guān)節(jié)炎是最常見的表現(xiàn)，超過一半的患者沒有軟骨炎的表現(xiàn)。隨后出現(xiàn)的軟骨炎讓那些表現(xiàn)為不明原因多關(guān)節(jié)炎、眼炎或皮膚、聽前庭表現(xiàn)的患者得到了正確的診斷。1/3的RP患者同時合并其他自身免疫性疾病。RP的發(fā)病機制涉及識別軟骨抗原的自身免疫應(yīng)答，出現(xiàn)軟骨基質(zhì)被蛋白溶解酶破壞。診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)，使用Michet's標準可能獲益。除了查體和實驗室檢查，用力呼氣CT、MRI、多普勒心臟超聲和肺功能檢查也有助診斷。治療沒有標準化方案，藥物應(yīng)根據(jù)患者不同的疾病活動度及嚴重程度來制定。糖皮質(zhì)類固醇是RP治療的基石，大部分患者需要長期使用。免疫抑制劑用于嚴重呼吸系統(tǒng)或血管受累以及甾體抵抗或甾體依賴的患者。MTX通常有效，CTX用于嚴重患者。生物制劑用于部分患者的治療。

1.4 臨床實踐中如何治療嚴重痛風？[7] 事實上還沒有嚴重痛風的明確定義，一些命名與嚴重痛風有關(guān)，但并非明確定義：嚴重痛風、難治性痛風、慢性痛風石性痛風、治療失敗痛風。少數(shù)文章將嚴重痛風定義為：痛風性關(guān)節(jié)炎 > 4個關(guān)節(jié)或者≥1個不穩(wěn)定、復(fù)雜、嚴重的關(guān)節(jié)痛風或痛風石；或頻繁單關(guān)節(jié)炎發(fā)作、大量痛風石、關(guān)節(jié)破壞和肌肉骨骼殘疾或≥5個痛風石和/或皮內(nèi)痛風石?；诖耍瑢乐赝达L定義為≥5個痛風石、頻繁復(fù)發(fā)和慢性結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)破壞。

風濕性疾病的目標治療定為：緩解、預(yù)防結(jié)構(gòu)破壞和提高生活質(zhì)量。大部分風濕病醫(yī)師都認為，多數(shù)痛風患者如果在發(fā)病初期得到恰當治療都能達到以上3個目標。由此看來，嚴重痛風的最常見原因是長期不恰當治療導(dǎo)致不可逆性改變。目標：嚴重痛風的治療應(yīng)當和一般痛風一樣，盡管一些特征需要探討及改變。慢性痛風治療的目標是血尿酸（sUA） < 6 mg·dL-1，而嚴重病例是降至 <5 mg·dL-1，甚至是 < 4 mg·dL-1。

別嘌醇劑量和腎功能：很多嚴重痛風患者治療使用的別嘌醇劑量必須嚴格根據(jù)腎功能進行調(diào)整，以預(yù)防別嘌醇過敏綜合征（AHS）。推薦小劑量開始，謹慎增加劑量。非布司他和普瑞凱希也可以作為輔助治療。一些國家用苯溴馬隆，效果也不錯。別嘌醇作為首選藥物，過敏見于大約5%的患者。出現(xiàn)別嘌醇過敏則改用丙磺舒，需要時加用非諾貝特或氯沙坦。

在很多國家，糖皮質(zhì)激素的不恰當使用是嚴重痛風的一個最重要病因（要么是開錯處方，要么是患者自己給自己開藥）。在一些國家，糖皮質(zhì)激素不是處方藥，并且非常便宜（比NSAIDs便宜），患者頻繁使用糖皮質(zhì)激素治療急性發(fā)作，但是不使用降尿酸治療。因此，他們頻繁急性發(fā)作，發(fā)作時癥狀嚴重，每次都需要更大的劑量。當患者就診風濕科時，很多都已經(jīng)出現(xiàn)了繼發(fā)性Cushing綜合征，伴有其他的代謝并發(fā)癥。作為治療目的，可以使用等效劑量醋酸潑尼松，并緩慢減停（平均時間8個月）。需要確立手術(shù)的指征，在臨床實踐中，只有痛風石并發(fā)感染、肌腱、血管或神經(jīng)受壓時才進行手術(shù)治療。

嚴重痛風與低教育和社會經(jīng)濟水平相關(guān)，健康保健受限、自行開藥治療以及使用替代治療。導(dǎo)致嚴重痛風患者治療效果欠佳的原因有很多：醫(yī)師不重視，沒有給予最佳治療方案；患者不按照治療方案執(zhí)行；一些國家的衛(wèi)生部門對痛風影響健康不夠重視。

1.5 影像的額外價值及正確治療方案的研究

1.5.1 影像在RA中的額外價值[8] 放射學檢查在幾十年前曾是評估RA的主流影像學檢查，但是它發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)破壞的能力有限，只能發(fā)現(xiàn)骨侵蝕及關(guān)節(jié)間隙狹窄，無法直接發(fā)現(xiàn)肌腱或韌帶的破壞，也無法直觀地看到引起組織破壞（滑膜炎、骨炎、附著點炎、肌腱滑膜炎或肌腱炎）的炎癥表現(xiàn)。放射學對病情改變也相對不敏感，一般需要6～12個月才能看到可靠的進展。MRI對骨侵蝕及軟骨丟失更敏感（相比放射檢查），因此能夠在疾病的更早期發(fā)現(xiàn)患者的骨侵蝕表現(xiàn)，并讓患者獲得更早的治療。MRI能夠在最短3個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)骨侵蝕和軟骨丟失的進展，并在發(fā)病2周就發(fā)現(xiàn)滑膜炎和骨炎。超聲也能更敏感地發(fā)現(xiàn)骨侵蝕（相比放射學檢查），并能直觀顯示滑膜炎和肌腱滑膜炎或肌腱炎。復(fù)合的疾病活動度測量值，如DAS28、SDAI和CDAI能夠反映治療的效果，但它們常無法發(fā)現(xiàn)那些符合臨床緩解標準但結(jié)構(gòu)持續(xù)進展的患者。MRI及超聲因此可以作為患者目標治療的輔助評估方法。

1.5.2 肌炎 要研究正確的治療方案[9]。成人特發(fā)性炎癥性肌?。↖IM）的臨床表現(xiàn)各異，以肌肉的炎癥和進行性肌無力為表現(xiàn)。IIM包括多發(fā)性肌炎（PM）、皮肌炎（臨床無肌病）、非特異性或重疊性肌炎（NSM/OM）、壞死性自身免疫性肌病（NAM，亞急性起病）以及慢性陣發(fā)性包涵體肌炎（IBM）?？诜髣┝看姿釢娔崴桑?～1.5 mg·kg-1）是治療急性、亞急性IIM的主要治療藥物。通常治療4～6周后開始減量，在1～1.5年減停。長期治療可以導(dǎo)致明顯的副作用，在減量的過程常復(fù)發(fā)。免疫抑制藥物如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤常用于復(fù)發(fā)的治療，作為無甾體藥物的方案或快速進展的患者。但是沒有試驗顯示哪一種藥物優(yōu)于另一種藥物。對于難治性或嚴重病例，可以考慮靜脈用免疫球蛋白（IVIG）、靜脈用甲強龍、利妥昔單抗或依那西普，盡管證據(jù)不是很確切。

1.6 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、遺傳性膠原病等風濕病的治療

1.6.1 JIA和其他兒科風濕病[10] JIA患者的治療在于直接治療潛在的炎癥、預(yù)防并發(fā)癥（如關(guān)節(jié)破壞、功能喪失）和減輕疼痛。治療旨在使用最小毒性的藥物誘導(dǎo)和維持緩解。JIA的治療主要是抑制炎癥及免疫反應(yīng)，藥物包括NSAIDs、皮質(zhì)類固醇、DMARDs和生物制劑。

全身使用皮質(zhì)類固醇是最有效的抗炎癥藥物，依然發(fā)揮著重要的作用，特別是作為特定JIA亞類（如系統(tǒng)性JIA、多關(guān)節(jié)炎嚴重類型伴功能受損和慢性葡萄膜炎對口服治療無效）。使用皮質(zhì)類固醇治療系統(tǒng)性JIA的指征包括：無法控制的發(fā)熱、癥狀性漿膜炎、嚴重貧血和巨細胞活化綜合征，而多關(guān)節(jié)炎患者皮質(zhì)類固醇常以小劑量短程應(yīng)用作為橋治療（在DMARDs治療完全起效前發(fā)揮作用）。注射長效皮質(zhì)類固醇直接作用于炎癥關(guān)節(jié)是兒童單關(guān)節(jié)炎的標準治療，有時也用于多關(guān)節(jié)病患者等待DMARDs起效的橋治療。

DMARDs治療的目標是達到并維持疾病不活動，然后停用其他治療，如NSAIDs和皮質(zhì)類固醇。MTX是一種治療JIA安全有效的藥物，是最常使用的DMARDs。對廣泛單關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎的患者效果最好，可能有改善病情的效果，延緩疾病的放射學進展。停用MTX后高達60%的患者出現(xiàn)疾病急性發(fā)作，對于患者何時能夠停用藥物還沒有肯定的結(jié)論。

TNFi是JIA患者最常使用的生物制劑?？傮w上，生物制劑用于MTX最大耐受劑量治療3個月效果不佳或不能耐受MTX的患者。因為生物制劑起效速度更快，比MTX的效果更佳，也可以考慮在MTX治療同時或治療前使用生物制劑，尤其是伴嚴重多關(guān)節(jié)炎和頸椎受累的患者。目前，還沒有明確證據(jù)顯示JIA患者應(yīng)治療多久，何時可以停止。總體上，建議生物制劑的治療應(yīng)緩慢減量，不推薦完全停止所有的治療（比如患者應(yīng)至少保留MTX）。

1.6.2 遺傳性膠原病[11] 遺傳性膠原疾病[如骨發(fā)育不良（OI）和Ehlers-Danlos綜合征]包含一組臨床和遺傳學各異的疾病，臨床表現(xiàn)交叉重疊，主要累及肌肉骨骼，也累及心血管、眼、耳和皮膚系統(tǒng)。肌肉骨骼是主要的臨床問題，常導(dǎo)致生活質(zhì)量下降?？傮w上，缺乏治療本病的循證方法。OI（主要以不同程度骨脆性增加和復(fù)發(fā)性骨折為特征）患者目前的治療方法是依靠康復(fù)、骨科矯形、二膦酸鹽治療等多學科方法。

1.7 RA的現(xiàn)代管理原則 RA的管理就是制定一個明確治療目標。在過去20年里，RA的治療有顯著進展，但是為所有患者制定一個最佳的方案還很困難，需要考慮可以接受的不良反應(yīng)和合理花費。治療目標從達到特定程度改善發(fā)展到疾病活動的緩解、終止進展、保持功能并確保生活質(zhì)量及患者的依從性。一些人甚至開始考慮預(yù)防。在疾病早期越來越多證據(jù)傾向于傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合糖皮質(zhì)激素以達到良好的效果及安全性。生物制劑聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs對早期RA有效，但因經(jīng)濟問題受限，而且目前還沒有足夠的預(yù)后標志物指導(dǎo)個體化治療選擇。關(guān)于生物制劑減停的研究越來越多，最終將會找到更好的標志物指導(dǎo)臨床實踐。改良糖皮質(zhì)激素、證實MTX是一種錨藥物、不同作用機制的生物制劑都是實現(xiàn)這些目標的重要進展。所有的生物制劑和MTX聯(lián)用時都能夠達到更好效果。對于傳統(tǒng)DMARDs治療效果不佳的患者，還無法排出順序哪種生物制劑效果更好或者說哪種生物制劑應(yīng)作為首選，第一種生物制劑無效應(yīng)更改為哪種生物制劑。現(xiàn)在有很多可以使用的生物制劑，治療效果的差異可能更多地在于如何使用這些藥物：設(shè)定恰當?shù)闹委熤刚?、恰當?shù)念A(yù)后評估以及預(yù)防和治療副作用，并注意預(yù)防合并癥。EULAR制定了一些臨床實踐推薦，但現(xiàn)在的問題在于如何推廣。使用驗證的結(jié)局測量值有助于提高護理，但不只是盲目地使用DAS評分隨訪患者。不能忽視肌腱疾病導(dǎo)致嚴重殘疾或足部疾病負荷的情況。如何將現(xiàn)有的RA治療觀念和成果推向全世界就是亟需解決的問題。

1.8 骨質(zhì)疏松、OA的治療管理

1.8.1 如何治療管理骨質(zhì)疏松 骨折的病因是多因素的，包括骨脆性增加以及跌倒風險增加。在骨脆性方面，最終途徑是骨轉(zhuǎn)化和骨量的程度和平衡、結(jié)構(gòu)分布和重構(gòu)骨的質(zhì)量。治療骨質(zhì)疏松意味著預(yù)防高危骨折患者發(fā)生原發(fā)或繼發(fā)骨折。骨折預(yù)防可以歸納為五步法：第1步是確定哪些患者需要進行骨折風險評估？這些患者包括近期骨折、患病患者（炎癥性風濕?。┖褪褂妹鞔_增加骨折風險的藥物（如糖皮質(zhì)激素），以及其他骨折風險因素累積值增加的患者。第2步是風險評估，骨密度測定、脊柱成像及根據(jù)FRAX和Garvan流程評估現(xiàn)有的危險因素都可以。一旦患者確定是骨折高風險，第3步就是使用病史、臨床檢查和實驗室檢查對潛在疾病進行鑒別診斷。第4步，藥物治療包含改善患者生活方式、預(yù)防跌倒、保證充足的鈣和維生素D攝入，并探討用藥的可能性。用藥是基于上述骨折預(yù)防的范圍（脊柱、非脊柱和髖關(guān)節(jié)骨折）、用藥途徑（口服、皮下注射、靜脈注射）和用藥頻率（每日1次至1年1～2次）以及用藥安全性。抗吸收藥物（二膦酸鹽、狄諾塞麥等）能夠減少骨吸收，是骨折預(yù)防的主要方法。對于嚴重骨質(zhì)疏松的患者或者使用足量抗吸收藥物治療的情況下仍出現(xiàn)新發(fā)骨折，或骨重構(gòu)差的患者（如糖皮質(zhì)類固醇骨質(zhì)疏松、使用重組人PTH片段特立帕肽抗骨代謝治療）應(yīng)考慮使用。第5步是隨訪檢查患者的依從性、藥物耐受性及藥物療效，并確定治療療程。

1.8.2 如何治療管理OA OA是一種臨床表現(xiàn)差異很大的疾病，主要累及膝關(guān)節(jié)、手和髖部。OA患者人群數(shù)量很多。目前OA的治療主要集中在緩解癥狀如疼痛、僵直和殘疾。非藥物干預(yù)（如教育、運動治療和輔助技術(shù)、減肥等）和藥物干預(yù)（如對乙酰氨基酚和口服NSAIDs）都在進行上述作用的研究，并取得治療有效的證據(jù)。探討改善OA病程藥物的歷程已經(jīng)有很多年。新的研究發(fā)現(xiàn)，不止軟骨丟失能夠作為治療靶點，關(guān)節(jié)其他組成部分也能作為治療靶點，如軟骨下骨和滑膜。尤其是軟骨下骨和滑膜炎為治療開啟了新的可能。

1.9 如何治療血管炎 血管炎是一組由各種血管炎癥性疾病組成的疾病，以異質(zhì)性和臨床、病理及表現(xiàn)的重疊為特征。大部分血管炎的病因不明。根據(jù)病理和免疫特征，血管炎根據(jù)累及大、中、小血管分為3大類。早期診斷及盡早使用免疫抑制劑往往難以做到。因為血管炎發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)復(fù)雜、快速及無法預(yù)測的病程，以及缺乏確診的實驗室檢查。而且，獲取合適的組織進行組織學檢查并非都能做到，因此特征性臨床特征作為替代標準。在使用免疫抑制劑治療前，系統(tǒng)性血管炎是一種無法治療的致命性疾病。在隨機研究中使用糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制治療方案，本病的預(yù)后及生存率獲得改善。使用生物制劑的研究顯示能夠獲得進一步治療改善，比如利妥昔單抗能夠獲得ANCA相關(guān)血管炎的持續(xù)緩解。根據(jù)研究及其他報道，各國和國際的血管炎治療推薦都進行了修訂。目前免疫抑制劑治療的選擇已經(jīng)顯著改善了血管炎的預(yù)后，目前的主要問題是慢性病程、復(fù)發(fā)性及并發(fā)癥。因此，依然需要更安全、有效的目標治療方案。

1.10 PsA、AS的治療管理

1.10.1 如何治療管理PsA PsA的治療和管理常有難度。診斷晚、肌肉骨骼特征各異（包括關(guān)節(jié)炎、附著點炎、指炎及中軸受累）、骨骼外表現(xiàn)包括銀屑病、甲萎縮改變、葡萄膜炎）和合并癥（尤其是代謝綜合征）使得選擇最恰當治療前對每個患者進行細致的評估顯得尤為重要。應(yīng)該開發(fā)PsA特異的評估工具及結(jié)局測量值。將介紹一種同時計算最小疾病活動度（MDA）和復(fù)合銀屑病活動度指數(shù)（CPDAI）的工具，它是一種新的、可以自由使用的、以網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)的工具。將回顧新的治療指南及流程圖，包括目標治療指南。

1.10.2 如何治療管理AS 人們?yōu)榱烁玫馗鶕?jù)臨床表現(xiàn)和MRI上的炎癥（沒有結(jié)構(gòu)破壞）診斷AS，產(chǎn)生了中軸脊柱關(guān)節(jié)炎（axSpA）的概念，后者包含2種疾病，即放射學陰性axSpA（nr-axSpA）和AS。但是近期的研究證實：根據(jù)骶髂關(guān)節(jié)放射平片清楚區(qū)分符合中軸脊柱關(guān)節(jié)炎的患者是nr-axSpA和AS還是很困難。ASAS/EULAR的處理推薦過去主要集中在AS，但可以擴展到整個axSpA疾病譜。最近，脊柱關(guān)節(jié)炎的目標治療推薦已經(jīng)涵蓋到了整個中軸脊柱關(guān)節(jié)炎疾病譜?；颊呓逃?、物理治療和運動是疾病管理的重要方面。藥物治療中NSAIDs作為一線治療藥物。如果炎癥性背痛是主要的癥狀，單用NSAIDs治療能夠讓一部分患者得到癥狀緩解。需要注意的是，NSAIDs要多試幾種，因為不同患者可能存在應(yīng)答和耐受性的差異。對于NSAIDs治療效果不佳的中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者，TNFi是二線治療藥物。根據(jù)ASAS40應(yīng)答標準，使用TNFi大約40%～50%的患者有良好臨床應(yīng)答率。TNFi治療后約有20%～30%的患者實現(xiàn)緩解。雖然沒有頭對頭的比較，但是也沒有證據(jù)證明不同TNFi治療中軸癥狀存在療效差異。有客觀的炎癥證據(jù)（如CRP增高或MRI炎癥）時，TNFi效果最好。病程較短或年齡較小是治療應(yīng)答效果好的重要因素。TNFi也能夠有效治療中軸脊柱關(guān)節(jié)炎的附著點炎、周圍滑膜炎、指炎并降低虹膜炎的發(fā)生率。傳統(tǒng)DMARDs治療SpA中軸炎癥效果不好，但能夠有效治療外周滑膜炎，其中柳氮磺吡啶首選。中軸脊柱關(guān)節(jié)炎的最終治療目標是臨床緩解，清除炎癥可能是達到這個目標的一個重要因素。TNFi是否也抑制脊柱新生骨贅形成還不清楚，無對照的觀察性研究顯示，在TNFi治療后4年可能有這種效果。同樣還不清楚NSAIDs是否延緩患者的放射學進展，因為不同的研究得出了不同的結(jié)果。小劑量NSAIDs在中軸脊柱關(guān)節(jié)炎的治療中沒有地位，但短期使用大劑量可能有效。對于NSAIDs和TNFi治療效果都不好的患者只能選擇止痛藥。其他的生物制劑，如ustekinumab （以IL-12/23為靶點）和secukinumab（以IL-17為靶點）都有人做了研究，得出效果不錯的結(jié)論。

2 生物制劑的重點報告介紹

2.1 鼠RA模型中應(yīng)用alarmin S100A9配體進行體內(nèi)光學成像 alarmin蛋白家族成員是啟動和加劇炎癥應(yīng)答（如關(guān)節(jié)炎）的關(guān)鍵分子。血清和滑膜液中的S100A8/S100A9（MRP8/14）水平增高與RA和PsA的疾病活動度相關(guān)。德國學者通過動物試驗發(fā)現(xiàn)，相比非特異性的ProSense750 S100A9配體，CES271-Cy5.5的信號/噪音比更好。而且血清和組織學的數(shù)據(jù)得到了與S100A9表達相似的數(shù)據(jù)（以成像數(shù)據(jù)進行比較）。該示蹤標志物能夠為RA患者的局部炎癥活動度診斷提供新的熒光成像方法。

2.2 RA妊娠患者使用生物制劑不增加致畸風險 目前的觀察性研究數(shù)據(jù)顯示，生物DMARDs能夠安全應(yīng)用于RA患者直到妊娠或考慮妊娠。但是對于在妊娠前3個月停用生物制劑的妊娠RA患者，其病情、高疾病活動度（如糖皮質(zhì)激素應(yīng)用）的治療對出生結(jié)局的影響等都不是很清楚。對德國生物制劑注冊RABBIT中報告的妊娠事件和這些妊娠事件的結(jié)局進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在1715例年齡≤45歲的女性RA患者中，共報道了78例患者的95次妊娠。在懷孕時，51次妊娠暴露于生物制劑（26例依那西普，10例阿達木單抗、4例托珠單抗、4例賽妥珠單抗、3例利妥昔單抗、2例阿巴西普和1例戈利木單抗），44例患者在懷孕時沒有使用生物制劑，9例是從來沒用過生物制劑，35例在懷孕前至少停用生物制劑4周（利妥昔停用6個月），其他10例使用依那西普、9例阿達木單抗、2例托珠單抗、1例英夫利昔單抗、13例利妥昔單抗。不同藥物的自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率相當，在總體人群發(fā)生率的范圍內(nèi)（15%～20%）。誘導(dǎo)的流產(chǎn)見于95例妊娠中的4例。37%懷孕時使用生物制劑的患者也在隨后的妊娠中使用了生物制劑和/或≥10 mg·d-1糖皮質(zhì)激素。所有的早產(chǎn)均發(fā)生在糖皮質(zhì)激素≥10 mg·d-1時。有限的妊娠樣本中證實妊娠期患者使用生物制劑治療不會增加畸形和其他有害結(jié)局的風險。

2.3 在嚴重感染后停用生物制劑增加敗血癥及死亡的風險 德國學者的另一個研究對RA患者嚴重感染后使用生物制劑對敗血癥和死亡率的影響進行探討。他們使用了德國生物制劑注冊RABBIT（RA：生物制劑治療觀察）中的嚴重感染數(shù)據(jù)。嚴重感染結(jié)局為沒有并發(fā)癥、嚴重感染后出現(xiàn)敗血癥（≤30 d）、嚴重感染后死亡（無敗血癥≤90 d）的患者也進行了調(diào)查，作為競爭性風險。他們還進行了多變量回歸同步評估敗血癥和死亡的風險（考慮年齡、性別、物理功能、合并心衰或腎病、糖皮質(zhì)激素和DMARDs）。生物制劑分為TNFi（阿達木單抗、依那西普、英夫利昔單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗）和其他DMARDs組（阿巴西普、利妥昔單抗、托珠單抗）。在伴肺炎亞組（n = 298）患者進行敏感性分析，并只給予未使用生物制劑的患者使用傳統(tǒng)合成DMARDs。通過應(yīng)用反復(fù)重抽樣技術(shù)對試驗結(jié)果的推廣進行測試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，共有135例患者發(fā)生敗血癥，53例在未發(fā)生敗血癥的嚴重感染后90 d內(nèi)死亡。嚴重感染時，生物制劑治療者年齡比傳統(tǒng)DMARDs小3.8歲（P < 0.01），而慢性腎病發(fā)生率較低（12% vs 16%，P > 0.13）。兩種DMARDs治療組在病程、DAS28、物理功能或心衰頻率上沒有差異。出現(xiàn)敗血癥的粗相對危險度（用bDMARD vs 不用bDMARD）為0.6 （CI：0.3；0.9）。但是傳統(tǒng)DMARDs治療組中有2/3的嚴重感染患者是在嚴重感染前停用生物制劑。相較繼續(xù)使用生物制劑者，停用生物制劑的患者敗血癥風險增加2倍（OR：2.0，CI：1.3；3.0）。發(fā)生敗血癥的校正風險（相對危險度）隨著年齡的增加而增加，在慢性腎病患者更為常見。嚴重感染時使用生物制劑的患者發(fā)生敗血癥的風險顯著較低，而身體機能更好。嚴重感染后死亡的危險因素為年齡較大、使用大劑量糖皮質(zhì)激素和心衰。使用生物制劑和物理功是死亡率較低的預(yù)測因素。在敏感性分析后結(jié)果不變。于是得出結(jié)論：生物制劑能夠干擾嚴重感染轉(zhuǎn)向敗血癥的生物途徑。生物制劑停用對敗血癥的風險應(yīng)納入對治療方案的考慮。需要進一步的研究分別對不同生物制劑及細菌病毒等病原體進行驗證。

2.4 TNFi和DMARDs治療PsA能夠改善患者工作能力 PsA的工作殘疾發(fā)生率很高，失業(yè)率達20%～50%，工作效率下降者達16%～39%。隨機試驗已經(jīng)確定了生物制劑對PsA工作效率下降有效。研究人員共納入的400例符合CASPAR中PsA診斷標準的患者。在基線開始TNFi或DMARDs治療前收集患者的一般情況、社會經(jīng)濟狀況、工作和臨床數(shù)據(jù)。在2，4，12，24周進行隨訪作為常規(guī)項目。使用勞動力和活動問卷（WPAI-SHP）評估工作殘疾，使用DAPSA復(fù)合量表檢測疾病活動度。使用意向性治療進行分析。使用Mann-Whitney U檢驗評估組內(nèi)和組間的差異，使用多次重復(fù)抽樣計算差異的非參數(shù)性95%可信區(qū)間。結(jié)果顯示：共納入有工作的236例患者。失業(yè)的患者年齡較大（59歲 vs 49歲），物理功能也較差（HAQ，1.4 vs 1.0），但其他的一般情況和臨床測量值沒有顯著差異。開始進行TNFi治療的患者病程較長（11年 vs5年），疼痛關(guān)節(jié)數(shù)較多（40% vs 10%），腫脹關(guān)節(jié)數(shù)也較多（45% vs 10%）。2周時不同組間勞動力下降方面出現(xiàn)顯著差異，并持續(xù)到24周。24周時間DAPSA的改善情況為：TNFi組為53 vs 14，使用既定的切點判定為應(yīng)答良好；而DMARDs組為39 vs 30，判定為應(yīng)答不佳。結(jié)論：使用DMARDs和TNFi治療后勞動能力下降、勞動力喪失和疾病活動度等都獲得了顯著的臨床改善。開始TNFi治療的患者在勞動力喪失和疾病活動度方面的改善更大。該研究結(jié)果提示勞動力殘疾是可逆的。

2.5 早期RA患者滑膜中TNF-α誘導(dǎo)基因較高表達與疾病活動度相關(guān)，能夠預(yù)測對一線治療方案無應(yīng)答 基因表達研究顯示，IL-6相關(guān)T細胞活化和TNF-α依賴的細胞增殖是RA滑膜治療的主要靶點。對早期RA滑膜活檢標本和TNF-α刺激的滑膜成纖維細胞進行全面轉(zhuǎn)錄子研究。對這些未治療的早期RA標本做了免疫染色，隨后進行數(shù)字量化。這些標本分別來自針刺關(guān)節(jié)鏡或超聲引導(dǎo)活檢。結(jié)果顯示：一開始未治療的20例早期RA患者，1431轉(zhuǎn)錄子表現(xiàn)為至少中度相關(guān)，其中77個與DAS28-CRP較好有相關(guān)性 。T細胞相關(guān)基因的相關(guān)性大都在0.4～0.6范圍，而77個轉(zhuǎn)錄子中的38個相關(guān)性 > 0.6。對46例獨立滑膜活檢標本的免疫染色試驗證實DAS28-CRP > 5.1者PDE4D和GADD45B染色較高?；ぽ^高表達TNF-α誘導(dǎo)基因預(yù)測了MTX耐藥RA患者使用TNFi無應(yīng)答。在微列陣數(shù)據(jù)中，MTX治療6個月未達到SDAI緩解者（所有患者均有DAS）較多出現(xiàn)38個TNF-α依賴探針中表達6個[GADD45B （x2），PDE4D，ADAMTS1，WWP2，MPPED1]。在一個獨立的患者組中，46例接受一線治療的早期RA患者中的14例EULAR無應(yīng)答者（3個月）基線的滑膜活檢標本經(jīng)GADD45B（中位評分2.39 vs 0.29，P = 0.002） 和PDE4D （中位評分5.47 vs 0.48，P = 0.002）免疫染色產(chǎn)生較高的信號，而16位接受MTX作為一線治療藥物的患者中有8例治療無應(yīng)答，他們基線的滑膜活檢標本經(jīng)GADD45B和PDE4D免疫染色也產(chǎn)生較高的信號。同樣的，35例使用MTX治療中的15例治療無效者基線超聲引導(dǎo)活檢GADD45B免疫染色顯著增高；而這些標本PDE4D 染色沒有顯著差異?；€疾病活動度不能預(yù)測治療應(yīng)答。研究人員得出結(jié)論：早期RA滑膜炎的TNF-α誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄較高表達導(dǎo)致疾病活動，能夠預(yù)測對一線治療較差表達。這些結(jié)果對臨床試驗中患者的分級很重要，為臨床實踐中進行個體化藥物治療方案開啟了前景。

2.6 RA的滑膜表現(xiàn)用于治療應(yīng)答預(yù)測？ RA是一種在臨床和生物學表現(xiàn)都存在差異的自身免疫病。目前，關(guān)于RA分子驅(qū)動和治療結(jié)局的關(guān)系了解還很少，需要進一步研究以發(fā)展藥物的靶向性治療。對RA患者的滑膜標本聯(lián)合使用基因表達、組織學及細胞分析，根據(jù)RA滑膜特定的基因表達情況和組織學特征界定不同的病理類型。一種髓樣生理為主的滑膜亞組對TNFi的治療反應(yīng)較強。而且，使用滑膜中的分化基因表達來命名候選的全身性生物標志物，治療前的血清生物標志物評估提示各RA患者人群對TNFi的療效優(yōu)于IL6R。需要注意的是，低炎性滑膜亞組患者對治療的臨床應(yīng)答較差。這些數(shù)據(jù)突出了RA疾病的個體性，另外也為進一步發(fā)現(xiàn)及驗證預(yù)測靶向治療療效的系統(tǒng)性生物標志物開辟了道路。

2.7 吸煙AS患者使用TNFi治療不容易獲得持續(xù)緩解 持續(xù)臨床緩解是長期治療的一個重要參照。確認預(yù)測這一終點的因素有助選擇TNFi治療的患者并監(jiān)測應(yīng)答。研究人員選取AS隨訪研究隊列，在基線和TNFi治療后3～6個月評估MRI，隨后每年1次MRI的炎癥使用“SPARCC骶髂關(guān)節(jié)和脊柱評估法”進行評估。結(jié)果顯示：共評估323例應(yīng)用TNFi治療的患者，平均年齡41.1歲，其中242例為男性，占75%，平均病程18.1（標準差11.7）年，平均隨訪時間40.3（標準差27.4）個月，其中165例有MRI評估。70例（21.7%）患者在平均隨訪30.4（標準差23.6）個月后獲得ASDAS緩解。在多變量分析中，年齡、吸煙情況、基線ASDAS和CRP正常是最強的臨床預(yù)測因素，而包含MRI參數(shù)的都沒有顯著差異。研究者得出結(jié)論：吸煙是TNFi治療AS難以獲得持續(xù)緩解的主要因素。治療早期獲得正常CRP的患者更可能出現(xiàn)持續(xù)緩解。

2.8 依那西普聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療PsA不增加獲益 生物制劑TNFi經(jīng)常與傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合，最常和甲氨蝶呤合用治療PsA。目前還沒有隨機對照研究顯示TNFi聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs比TNFi單藥治療在PsA治療方面療效更好。為此，德國學者進行一項活動性PsA患者的前瞻性、無對照、非干預(yù)性、多中心、觀察性研究，以評估依那西普在臨床應(yīng)用中的安全性和療效。納入年齡≥18歲使用開放標簽的依那西普的患者。治療目標中的改良最低疾病活動度（mMDA）應(yīng)達到以下6條中的至少5條：關(guān)節(jié)腫痛數(shù)0～1個、體表面積≤3%、患者疼痛視覺量表（VAS）≤15，患者疾病活動度VAS≤20，以及SF-12身體功能 > 45。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在這個大型PsA前瞻性觀察性研究中，患者使用依那西普基礎(chǔ)上聯(lián)合使用傳統(tǒng)DMARDs沒有發(fā)現(xiàn)額外的臨床獲益。這點在只有外周關(guān)節(jié)表現(xiàn)組也得到了證實。大量患者達到了改良最小疾病活動度，與是否額外加用傳統(tǒng)DMARDs無關(guān)。

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收稿日期：2015-07-28；修回日期：2015-08-24