陳慶等

【摘 要】 根據(jù)近年有關(guān)馬錢子的研究文獻，總結(jié)并歸納馬錢子體內(nèi)過程及藥效機制方面的研究，為其臨床合理用藥和深入研究提供借鑒。

【關(guān)鍵詞】 馬錢子；馬錢子堿；士的寧；體內(nèi)過程；藥效機制；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.10.017

馬錢子是馬錢科植物馬錢（strychnos nux-vomica L.）的干燥成熟種子，具有通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫之功效[1]?！夺t(yī)學衷中參西錄》指出其毒甚烈，開通經(jīng)絡(luò)，透達關(guān)節(jié)之功遠勝于它藥也。馬錢子是中醫(yī)治療痹證的要藥，在民間被廣泛用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎等?，F(xiàn)代研究表明，馬錢子具有鎮(zhèn)痛抗炎[2]、免疫調(diào)節(jié)[3]、抗腫瘤[4]等作用。馬錢子主要有效成分為生物堿類，含量為2%～5%，其中士的寧和馬錢子堿占總生物堿的80%[5]，是馬錢子作用的代表性成分，目前關(guān)于馬錢子的研究報道多集中于此二者。這兩種單萜吲哚類生物堿分子量低，脂溶性好，極易跨膜吸收產(chǎn)生療效或毒副作用[6]，既是馬錢子最主要的有效成分也是毒性成分。馬錢子堿和士的寧中毒導致抽搐驚厥[7]，橫紋肌溶解和腎毒性[8]，且士的寧毒性是馬錢子堿的10～20倍[9]。

為使馬錢子既能很好地發(fā)揮其“毒藥”的治療作用，又能嚴格控制其毒副反應對人體的危害，就必須了解其體內(nèi)過程和藥效機制。因此，本文就馬錢子體內(nèi)過程及藥效機制的相關(guān)研究報道進行綜述。

1 馬錢子的體內(nèi)過程

1.1 馬錢子體內(nèi)藥物動力學研究 徐曉月等[10]用反相高效液相色譜法測定馬錢子砂燙炮制品大鼠靜脈注射后士的寧、馬錢子堿、士的寧氮氧化合物、馬錢子堿氮氧化合物的血藥濃度，其藥代動力學特征符合二室模型，Kα分別為0.12，0.27，0.12，0.25 min-1和Kβ為0.003 0，0.001 8，0.002 5，0.002 2 min-1；T1/2α為8，4，6.2，3.0 min和T1/2β為262，416，285，342 min；AUC為57 578，35 240，93 088，177 712 h·μg·L-1。蔡皓等[11]采用HPLC測定大鼠灌胃給予馬錢子堿溶液、馬錢子砂燙炮制品總生物堿溶液與馬錢子粉混懸液后馬錢子堿的血漿濃度，Chen等[12-13]研究馬錢子堿靜脈與口服給藥后大鼠體內(nèi)藥動學及減少士的寧含量后馬錢子總生物堿的藥效評價，其藥動學規(guī)律與上述基本相似，馬錢子堿與士的寧具有吸收快、分布快的特點。

改變劑型或給藥途徑，馬錢子的體內(nèi)過程會發(fā)生變化。王琳等[14]研究馬錢子堿脂質(zhì)體在家兔體內(nèi)的藥代動力學，發(fā)現(xiàn)馬錢子堿脂質(zhì)體家兔耳靜脈單次給藥符合三室模型，而游離馬錢子堿溶液符合二室模型，且馬錢子堿脂質(zhì)體的消除半衰期顯著長于游離馬錢子堿溶液。秦建民等[15]研究發(fā)現(xiàn)，馬錢子堿免疫納米微粒在體內(nèi)代謝過程屬于非房室模型，半衰期顯著長于馬錢子堿且提高了其生物利用度，降低不良反應發(fā)生率。王絢等[16]考察馬錢子堿、馬錢子總生物堿和優(yōu)化馬錢子總生物堿凝膠劑小鼠經(jīng)皮給藥后體內(nèi)的藥動學過程，發(fā)現(xiàn)馬錢子生物堿類成分的藥動學行為均符合二室模型且優(yōu)化馬錢子總生物堿凝膠劑中的馬錢子堿吸收最強。

1.2 吸 收

1.2.1 馬錢子中馬錢子堿和士的寧的腸吸收 許妍妍[17]以大鼠離體外翻腸囊為模型研究士的寧和馬錢子堿腸吸收情況，發(fā)現(xiàn)二者均容易透過腸壁屏障，其吸收具有明顯的時間依賴性。士的寧和馬錢子堿在大鼠空腸、回腸、十二指腸段均有吸收，且空腸吸收最佳。加入P-糖蛋白抑制劑維拉帕米后二者的吸收沒有顯著增強，證明二者不是P-糖蛋白底物。Ma等[18]以Caco-2細胞模型研究制馬錢子中生物堿的腸道通透性，從制馬錢子中提取7種生物堿，HPLC測得士的寧、馬錢子堿等生物堿的小腸表觀滲透系數(shù)為（3.11±0.17）×10-5 cm·s-1和（1.67±0.65）×10-5 cm·s-1等，發(fā)現(xiàn)在10～200 μm的范圍內(nèi)馬錢子堿和士的寧透過單層膜為濃度依賴性被動轉(zhuǎn)運。王俊俊等[19]探討Caco-2單層細胞模型上士的寧的體外吸收機制及其與甘草苷的轉(zhuǎn)運相互作用，發(fā)現(xiàn)士的寧在Caco-2細胞中的轉(zhuǎn)運主要也為被動轉(zhuǎn)運。

1.2.2 復方配伍影響馬錢子生物堿類成分體內(nèi)吸收 Gu等[20]探究馬錢子誘導的腎損傷并比較配伍甘草和川芎提取物后馬錢子大鼠體內(nèi)毒代動力學，發(fā)現(xiàn)馬錢子配伍甘草和川芎提取物后，馬錢子堿和士的寧生物利用度和峰濃度降低，達峰時間延長，但半衰期減小。提示甘草保護馬錢子誘導的腎損傷由于馬錢子堿和士的寧體內(nèi)吸收減慢，但川芎提取物的減毒機制可能是加快了其消除。

1.3 分 布

1.3.1 給藥途徑影響馬錢子生物堿類成分體內(nèi)分布 蔡寶昌等[21]采用大鼠靜脈注射馬錢子總堿，以經(jīng)過處理的動物組織作為樣品，HPLC定時測定其士的寧、馬錢子堿、士的寧氮氧化物和馬錢子堿氮氧化物的含量。研究發(fā)現(xiàn)，士的寧、馬錢子堿等在中腦和脊髓中均有較多的分布，說明士的寧、馬錢子堿等均可透過血腦屏障，到達腦和脊髓，從而對中樞產(chǎn)生作用。Xu等[22]建立體外血腦屏障模型探討P-糖蛋白對馬錢子堿在體外血腦屏障轉(zhuǎn)運的影響，P-糖蛋白促進馬錢子堿外排，提示P-糖蛋白抑制馬錢子堿透過血腦屏障。瞿葉清等[23]考察大鼠靜脈注射馬錢子堿的體內(nèi)分布特征，發(fā)現(xiàn)馬錢子堿在腎中分布最多，其次脾、小腸、性腺中亦有一定分布，腦中最少。說明馬錢子堿具有很高的組織親和性，且在不同組織中的分布差異較大。Chen等[24]研究大鼠靜脈注射馬錢子提取液后馬錢子堿和士的寧在大鼠體內(nèi)的組織分布，也發(fā)現(xiàn)其在腎中含量最高，腦中最低。這可能由于馬錢子堿與士的寧結(jié)構(gòu)相似且均具有親脂性。

1.3.2 劑型影響馬錢子生物堿類成分體內(nèi)分布 李靜雅等[25]研究馬錢子總堿囊泡凝膠經(jīng)皮給藥后在大鼠組織中的分布。大鼠經(jīng)皮給藥后于0.5，2，6 h采集大鼠腦、心、肺、肝、脾、腎、關(guān)節(jié)等組織，以溶劑萃取法對樣品進行提取，應用LC-MS/MS測定各組織中馬錢子堿和士的寧含量。發(fā)現(xiàn)馬錢子堿和士的寧在大鼠體內(nèi)分布較廣，主要分布在肺、肝、腎、小腸，其次為心臟、關(guān)節(jié)、皮膚等，而在腦、肌肉、脂肪中的分布較少。Yang等[26]研究馬錢子堿脂質(zhì)體大鼠體內(nèi)藥動學和組織分布，發(fā)現(xiàn)馬錢子堿經(jīng)血液循環(huán)系統(tǒng)快速吸收和全身分布，且馬錢子堿在各組織和器官不易蓄積。

1.3.3 馬錢子生物堿類成分與蛋白結(jié)合能力影響其組織分布 王絢等[27]HPLC測定馬錢子中主要有效成分馬錢子堿和士的寧與血漿蛋白結(jié)合率，并與同濃度單體成分比較，發(fā)現(xiàn)馬錢子堿和士的寧與血漿蛋白有中等強度的結(jié)合能力。

由于馬錢子堿和士的寧是馬錢子的毒性成分，安全范圍窄，過量或長期使用易中毒，但馬錢子及其生物堿類成分可以通過改變其劑型或給藥途徑改變其體內(nèi)分布，達到靶向作用是很好的研究趨勢之一。

1.4 代 謝 馬錢子堿和士的寧主要在肝臟內(nèi)代謝，細胞色素氧化酶（CYP450）影響其體內(nèi)代謝。Li等[28]將馬錢子堿經(jīng)CYP3A4孵育后經(jīng)LC-MS/MS檢測，探究馬錢子堿與CYP450底物的相互作用，研究提示，CYP3A4可能是馬錢子堿主要的肝微粒體代謝酶，通過CYP3A4經(jīng)典底物咪達唑侖競爭馬錢子堿代謝，證明馬錢子堿是CYP3A4的代謝底物。Tian等[29]研究馬錢子堿在大鼠體內(nèi)消除的主要代謝途徑，初步確定12種I相和5種II相代謝產(chǎn)物，馬錢子堿可以經(jīng)羥基化、氮氧化、水解、脫甲基、甲氧基化和連續(xù)的氧化以及糠醛酸化代謝。

張振秋等[30]研究馬錢子中士的寧在體內(nèi)分布和代謝，發(fā)現(xiàn)士的寧的體內(nèi)清除速度與血藥濃度密切相關(guān)，低濃度時清除較慢，但在體內(nèi)蓄積到一定濃度后被快速清除。由于士的寧毒性很強，單獨用藥時低濃度累積過程中即出現(xiàn)中毒現(xiàn)象。Gu等[20]發(fā)現(xiàn)，馬錢子合用甘草和川芎或配伍川芎，會使馬錢子堿和士的寧半衰期減小，加快馬錢子堿和士的寧的體內(nèi)消除。王俊俊等[19]探討士的寧在Caco-2單層細胞模型上的吸收機制及其與甘草苷的轉(zhuǎn)運相互作用，發(fā)現(xiàn)甘草苷能顯著促進士的寧的吸收，且當士的寧與甘草苷的配伍比例為1∶1時促進作用最強，此時可以有效降低士的寧從低濃度慢清除到較高濃度快清除所需時間。

1.5 排 泄 郭繼芬等[31]對服用過量馬錢子致死者的尿樣進行LC-MS/MS分析，發(fā)現(xiàn)尿液中部分馬錢子堿和士的寧以原型排泄，部分以代謝產(chǎn)物的形式排泄。Tian等[29]確定馬錢子堿及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎和膽汁排泄。瞿葉清等[23]考察馬錢子堿的體內(nèi)分布特征，Chen等[24]研究制馬錢子中馬錢子堿和士的寧在大鼠體內(nèi)的組織分布，均發(fā)現(xiàn)馬錢子堿在腎組織中分布最多，推測腎臟是馬錢子堿和士的寧主要的排泄途徑。

2 馬錢子主要生物堿類成分發(fā)揮藥效的機制

2.1 抗 炎 馬錢子在治療類風濕關(guān)節(jié)炎、佐劑性關(guān)節(jié)炎中應用廣泛。方芳等[32]研究馬錢子生物堿類成分對類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜細胞（HFLS-RA）增殖作用，體外培養(yǎng)HFLS-RA，加入不同濃度的馬錢子總生物堿、馬錢子堿和士的寧，采用溴脫氧尿苷比色法觀察其對細胞增殖的影響。發(fā)現(xiàn)不同濃度的馬錢子總生物堿、馬錢子堿、士的寧對HFLS-RA增殖表現(xiàn)出良好的抑制作用，且馬錢子堿抑制HFLS-RA增殖的作用優(yōu)于士的寧；除去馬錢子堿和士的寧的總生物堿未表現(xiàn)出抑制HFLS-RA增殖的作用。鄭詠秋等[33]觀察馬錢子總堿囊泡凝膠對AA大鼠的治療作用及其機制，發(fā)現(xiàn)馬錢子總堿囊泡凝膠可降低滑膜組織勻漿上清液白細胞介素（IL）-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）、IL-6水平和提高血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，說明馬錢子總堿囊泡凝膠可有效抑制大鼠多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，減輕關(guān)節(jié)損傷。Yin等[34]研究馬錢子中提取的馬錢子堿及其氮氧化物的藥理學性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)馬錢子堿及其氮氧化物具有抑制炎癥組織中PGE2的釋放，降低弗氏完全AA大鼠血漿中5-羥色胺（5-HT）、血管通透性和前列腺素（6-F1a），從而發(fā)揮抗炎的作用。張梅等[35]觀察馬錢子堿對一氧化氮（NO）誘導的兔軟骨細胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)馬錢子堿能顯著抑制NO誘導的兔軟骨細胞早期凋亡，提示馬錢子堿能有效治療骨關(guān)節(jié)炎可能與其抑制軟骨細胞早期凋亡有關(guān)。Saraswati等[36]研究士的寧抑制小鼠空心海綿植入性血管炎癥再生的效果，發(fā)現(xiàn)VEGF、TNF-α和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）減少。表明士的寧是抗炎癥血管再生的主要成分，具有潛在的抗炎作用。

2.2 鎮(zhèn) 痛 馬錢子堿中樞和外周鎮(zhèn)痛作用顯著，但士的寧鎮(zhèn)痛作用不明顯[2]。朱建偉等[37]研究馬錢子堿的鎮(zhèn)痛作用，發(fā)現(xiàn)馬錢子堿具有顯著的鎮(zhèn)痛作用。腹腔注射20 mg·kg-1馬錢子堿與腹腔注射10 mg·kg-1嗎啡鎮(zhèn)痛作用相當，并且在一定范圍內(nèi)其藥效強度與給藥劑量呈正相關(guān)，證明馬錢子的鎮(zhèn)痛作用確定、藥效作用強、維持時間長。李明華等[38]用全細胞膜片鉗技術(shù)在大鼠海馬CA1錐體神經(jīng)元記錄出鈉電流然后觀察馬錢子堿對鈉電流的影響，說明馬錢子堿阻斷鈉電流通路是其鎮(zhèn)痛機制之一。張娟等[39]觀察馬錢子堿的鎮(zhèn)痛作用，并探討其作用機制，馬錢子堿大鼠腹腔注射給藥在福爾馬林致痛實驗和熱板法實驗中有明顯鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛作用可能和腎上腺素能受體、L-精氨酸-NO通路有關(guān)，和M受體、阿片受體關(guān)系不大。

2.3 抗腫瘤 多篇文獻報道，馬錢子生物堿類成分馬錢子堿、士的寧能抑制腫瘤生長，并可誘導腫瘤細胞凋亡。Rao等[40]用人類多發(fā)性骨髓瘤篩選馬錢子根的提取成分，發(fā)現(xiàn)馬錢子根提取物中馬錢子堿和士的寧在一定時間和劑量下，具有抑制骨髓瘤細胞增殖的作用，且抑制腫瘤細胞增殖與其誘導細胞凋亡有關(guān)。Zheng等[41]將馬錢子堿作用于結(jié)腸癌Lo-Vo細胞，Lo-Vo細胞被阻滯在細胞周期G1期。Wenstern實驗發(fā)現(xiàn)CCND1、Bax升高，Bcl-2、CCNB1、cyclinE和CDC2降低導致線粒體膜電位下降，同時馬錢子堿抑制Lo-Vo細胞的活性和增殖。Luo等[42]以雞尿囊絨膜模型和小血管形成評價抗血管生成效應，探究馬錢子堿對腫瘤血管生成的影響和作用機制，ELISA檢測信使核糖核酸、內(nèi)皮生成因子受體、蛋白激酶和磷酸酯酶蛋白，發(fā)現(xiàn)馬錢子堿能顯著阻斷腫瘤血管的形成、血管生成因子的分泌。Shu等[43]研究表明，馬錢子堿能降低體內(nèi)低氧因子應答基因表達水平，具有抑制體外肝癌細胞遷移和體內(nèi)肺癌細胞轉(zhuǎn)移，阻斷低氧誘導因子通路的功效。

2.4 免疫調(diào)節(jié) 秦靜海[44]探討馬錢子對AA大鼠血清中炎癥因子的干預作用，大鼠隨機分為模型組、醋制馬錢子組、雷公藤多苷片組和空白對照組，除空白對照組外，其余3組大鼠均以FCA于大鼠左后足趾皮內(nèi)注射0.1 mL FCA致炎，致炎后測定大鼠足腫度和大鼠血清IL-10、IL-23的含量。發(fā)現(xiàn)醋制馬錢子能顯著抑制大鼠足腫脹、提高AA大鼠血清中抗炎因子IL-10的含量和降低致炎因子IL-23的含量，說明馬錢子有抗AA樣，作用且馬錢子通過抑制免疫細胞因子或分子的活化和增殖，發(fā)揮風濕關(guān)節(jié)炎免疫調(diào)節(jié)作用。陳光星等[45]研究通痹靈總生物堿（TBL總堿，以馬錢子堿和士的寧為主）抑制膠原誘導型關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)破壞的藥效，發(fā)現(xiàn)TBL總堿可顯著抑制CIA淋巴細胞、漿細胞的浸潤、滑膜增生、T細胞增殖以及ERK1/2的酸化。提示TBL總堿抑制關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)破壞的機制可能是通過干預T細胞MAPK信號轉(zhuǎn)導抑制T細胞的活化和增殖實現(xiàn)的。

2.5 中樞神經(jīng)調(diào)節(jié) 周紅英等[46]研究發(fā)現(xiàn)，馬錢子通過降低損傷脊髓局部NO、c-fos蛋白的表達、下調(diào)Bax/Bcl-2比值從而抑制細胞凋亡，阻止脊髓繼發(fā)性損傷，促進損傷后神經(jīng)的功能恢復。張娟等[47]研究發(fā)現(xiàn)，馬錢子堿有劑量依賴性中樞鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛作用可能和阿片受體無關(guān)。方小華等[48]研究發(fā)現(xiàn)，小劑量士的寧能加強皮質(zhì)的興奮過程，促使處于抑制狀態(tài)的患者蘇醒。韓進庭[49]則總結(jié)了馬錢子所含生物堿士的寧對整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有興奮作用，首先興奮脊髓的反射功能，其次興奮延髓的呼吸中樞及血管運動中樞，同時能提高大腦皮質(zhì)的感覺中樞功能。

3 展 望

目前關(guān)于馬錢子的研究，已能從細胞組織、器官等方面解釋其體內(nèi)過程與部分藥效機制。研究發(fā)現(xiàn)，馬錢子主要生物堿類成分馬錢子堿和士的寧大鼠體內(nèi)過程為：藥動學行為符合二室模型；腸內(nèi)為被動轉(zhuǎn)運，肝臟內(nèi)被P450酶代謝；劑型、給藥途徑改變或復方配伍，馬錢子體內(nèi)吸收、分布、消除也會發(fā)生變化。馬錢子發(fā)揮藥效機制為：通過中樞和外周神經(jīng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；通過抑制滑膜細胞增殖、炎癥因子活化、誘導滑膜細胞凋亡發(fā)揮抗炎作用；通過免疫細胞、分子或因子的活化和增殖發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；通過抑制促腫瘤生長和轉(zhuǎn)移細胞因子的表達或促進抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移細胞因子的表達誘導腫瘤細胞凋亡或抗血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用；通過興奮大腦中樞發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。

但這些多為分散的、片面的研究，缺乏整體性、系統(tǒng)性。馬錢子的研究趨勢是如何將其開發(fā)成為安全、有效、穩(wěn)定、靶向的藥用新劑型，充分發(fā)揮其鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等藥理作用，同時又能減小馬錢子堿和士的寧體內(nèi)毒性。有必要采用細胞、分子或基因等現(xiàn)代技術(shù)開展系統(tǒng)的研究，既能為中醫(yī)理論中“馬錢子具有通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫之功效”的認識提供客觀依據(jù)，也能為其臨床治療類風濕關(guān)節(jié)炎的擴展和深入奠定理論基礎(chǔ)。

馬錢子在臨床常與其它藥味配伍使用，主要目的是減毒增效。但有關(guān)馬錢子配伍減毒增效的報道多停留于動物毒性、抗炎鎮(zhèn)痛藥效對比等初步研究水平[50-54]，未能深入闡明其機制。系統(tǒng)地進行研究馬錢子配伍其他藥味（或成分）后的體外溶出、體內(nèi)吸收、分布、消除行為，明確馬錢子配伍和藥效機制，揭示其配伍和藥效規(guī)律的物質(zhì)基礎(chǔ)將是今后馬錢子研究的重要方向之一。

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收稿日期：2015-05-27；修回日期：2015-06-30