耿煒 曹海英 張建宇 馬震宇

[摘要] 目的 觀察全身熱療聯(lián)合XELOX方案治療晚期胃癌的近期療效、不良反應(yīng)及安全性。 方法 選取40例晚期胃癌患者，在治療前與患者溝通，取得同意后，將其分為聯(lián)用組和對照組。其中聯(lián)用組21例，采用全身熱療同步XELOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）化療的治療方法；對照組19例，單用XELOX化療方案。治療2周期后評價療效。 結(jié)果 聯(lián)用組和對照組客觀有效率分別為71.43%和31.58%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)用組與對照組1、2年生存率分別為38.10% vs 15.79%、28.57% vs 5.26%，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)用組骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 全身熱療聯(lián)合XELOX方案化療應(yīng)用于晚期胃癌療效肯定，不良反應(yīng)可以耐受，有臨床應(yīng)用價值。

[關(guān)鍵詞] 晚期胃癌；全身熱療；卡培他濱；奧沙利鉑

[中圖分類號] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）28-0034-03

胃癌是我國發(fā)病率和死亡率均居第三位的惡性腫瘤[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2012年我國胃癌發(fā)病人數(shù)40萬，死亡人數(shù)32萬。胃癌患者確診大多已屬于晚期，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的主要因素，其五年生存率不足20%[2]。晚期胃癌患者已無法手術(shù)治療，全身化療雖為主要治療手段，但通常不太敏感，療效甚微，因而晚期胃癌的綜合治療意義尤為重要。全身熱療對化療具有多種協(xié)同作用，因此其配合化、放療治療晚期胃癌成為綜合治療的又一重要補充途徑。我院腫瘤中心2009年1月～2012年12月采用全身熱療聯(lián)合XELOX方案治療晚期胃癌患者，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2009年1月～2012年12月晚期胃癌患者40例，年齡34～76歲，平均（55.1±4.8）歲，治療期間聯(lián)用組中14例出現(xiàn)自覺癥狀，13例對照組患者有自覺癥狀，不良反應(yīng)表現(xiàn)為胃腸道不適和骨髓抑制等。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均為鏡下活檢或手術(shù)后，經(jīng)病理明確診斷為胃癌的患者；②KPS≥70分，預(yù)計生存期>6個月；③患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖、肺功能正常，無熱化療禁忌證；④有可測量的腫塊，測量方法采用CT或MRI，測得長徑及橫徑；⑤無上消化道出血、胃腸穿孔、重度感染等嚴(yán)重并發(fā)癥；⑥無腦轉(zhuǎn)移和嚴(yán)重心肺疾??；⑦患者或家屬簽署治療知情同意書。

40例患者中低分化腺癌19例，中分化腺癌7例，黏液腺癌6例，印戒細(xì)胞癌8例；胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)伴腹內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例，肝轉(zhuǎn)移伴腹內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，左側(cè)鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例，肺部轉(zhuǎn)移6例，卵巢轉(zhuǎn)移3例，骨轉(zhuǎn)移2例。在治療前與患者溝通，取得同意后，隨機分為聯(lián)用治療組和對照組。聯(lián)用組（n=21）患者采用全身熱療同期XELOX口服化療；對照組（n=19）患者單獨給予XELOX口服化療。兩組患者的一般資料具有可比性（P>0.05）。見表1。

表1 聯(lián)用組與對照組患者一般資料比較（n）

1.2 治療方法

聯(lián)用組患者采用全身熱療同期XELOX方案化療；對照組患者單獨給予XELOX方案化療。每2個周期后復(fù)查，評價治療效果。

1.2.1 熱療方法 ①前期準(zhǔn)備：前1 d晚上腸道準(zhǔn)備，治療前晚餐以流質(zhì)為主；常規(guī)檢查，包括：血尿常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)、血糖、心電圖、肺功能、腹部彩超、胸部CT；治療前1 d晚上和當(dāng)天早上清潔灌腸，治療當(dāng)天禁食及導(dǎo)尿。②全身熱療過程：治療前導(dǎo)尿、靜脈置管。心電、血壓及脈氧監(jiān)測。熱療在ET-SPACE遠(yuǎn)紅外線全身熱療機中進行，固定體表溫度傳感器，全身靜脈麻醉，氣管插管，體內(nèi)放置食管、頭部及直腸溫度傳感器，準(zhǔn)備升溫。③升溫步驟：初期全功率加熱，食管內(nèi)溫度至39℃時予以奧沙利鉑化療藥物85 mg/m2靜滴；中期80%～90%的功率加熱升溫至食管內(nèi)39℃～40.5℃。晚期系統(tǒng)自動控制功率達(dá)恒溫至40.5℃以上，1～2 h 后開倉降溫。

1.2.2 化療方案 XELOX化療方案為：奧沙利鉑 85 mg/m2靜脈滴注2 h，d1，每3周重復(fù)。卡培他濱1000 mg/m2，口服，每日2次，連續(xù)14 d，休息7 d后重復(fù)。化療為4周期方案，每2個周期后復(fù)查，評價治療效果。

1.3療效評價

評價短期療效、遠(yuǎn)期生存及副反應(yīng)，短期療效遵循WHO評定實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[3]：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）、進展（PD），客觀有效率（RR）=CR+PR，長期療效對照兩組患者的1～2年生存率。療程完畢后定期復(fù)查以影像學(xué)檢查為主，首年間隔3個月，次年間隔4個月。副反應(yīng)遵循WHO抗腫瘤藥物常見副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分級。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用PASW Statistics 18統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)錄入和分析；用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行構(gòu)成比和率的比較分析，比較兩組臨床資料特點、近期療效以及毒副反應(yīng)；采用Kaplan-Meier法進行生存分析，比較兩組患者生存率并繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 短期療效

2個周期方案化療后觀察療效指標(biāo)，4個周期后及療程完畢后次月再次復(fù)查影像學(xué)檢查，評價短期療效。結(jié)果：聯(lián)用組CR 6例，PR 9例，NC 3例，PD 3例；對照組CR 3例，PR 3例，NC 5例，PD 8例。其中治療組客觀有效率為71.43%，對照組為31.58%，因聯(lián)用組NC和PD值<5，因此采用Fisher確切概率法結(jié)果，兩組客觀有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 聯(lián)用組和對照組患者的近期療效比較

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者的不良反應(yīng)均為骨髓抑制（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板三系減少）、胃腸道不適（惡心、 嘔吐和腹瀉）、手足綜合征和肝腎損害。經(jīng)統(tǒng)計，聯(lián)用組和對照組患者的各項不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3 生存分析

隨訪截至2014年12月31日，所有患者隨訪2年， 聯(lián)用組及對照組中各有1例患者失訪，隨訪率達(dá)95.0%。隨訪完畢后聯(lián)用組中有14例死亡，6例生存；對照組中有17例死亡，1例生存。兩組患者1、2年生存率各為38.10%和15.79%、28.57%和5.26%，兩組生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見封三圖1。

3 討論

手術(shù)、化療、放療是治療胃癌的主要手段。早期胃癌可通過手術(shù)方式切除局部腫瘤病灶，晚期胃癌因廣泛浸潤及轉(zhuǎn)移，不能手術(shù)，因此以放化療等綜合治療手段為主。所以全身化療是進展期胃癌姑息治療的主要途徑，但因胃癌對化療藥物不太敏感，其治療效果尚不能令人滿意，晚期胃癌患者中位生存期只有不到一年的時間[4]。

近20年來，全身熱療（whole body hyperthermia，WBH）已發(fā)展為繼手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)腫瘤治療手段之后的又一腫瘤治療的重要途徑。其與全身化療的協(xié)同作用主要體現(xiàn)在以下方面：①全身熱療時體溫升高，腫瘤血管擴張，腫瘤組織的血流量增加，提高了腫瘤部位化療藥物的灌注，局部藥物濃度增加[5]；②腫瘤局部血管的通透性增加，化療藥物的滲透性得到增強[6]；③藥物與靶點的結(jié)合作用得以促進，藥效增強；④化療藥損傷癌細(xì)胞后的修復(fù)作用降低；⑤腫瘤細(xì)胞中的P-糖蛋白以及多藥耐藥相關(guān)蛋白的基因表達(dá)受熱作用抑制，從而使其耐藥性被逆轉(zhuǎn)和減少。

順鉑+氟尿嘧啶方案治療晚期胃癌有效率為40%左右，是晚期胃癌傳統(tǒng)常用方案，該方案中氟脲嘧啶藥物半衰期較短，對于耐藥和復(fù)發(fā)的難治患者，療效不明顯。鄭鴻等[7]報道應(yīng)用全身熱療聯(lián)合FOLFOX方案治療21例晚期胃癌患者取得近期57.12%的緩解率。沈青等[8]應(yīng)用局部深部熱療聯(lián)合FOLFOX4方案化療治療晚期胃癌近期療效可達(dá)60%，不良反應(yīng)能耐受。

卡培他濱是一種口服并有選擇性針對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性制劑，其結(jié)構(gòu)可在腫瘤所在部位通過胸苷磷酸化酶的轉(zhuǎn)化，成為具有細(xì)胞毒性的5-氟尿嘧啶，從而盡可能的降低對人體正常細(xì)胞的損傷。Xu等[9]在2007年ASCO年會上宣布，通過奧沙利鉑+希羅達(dá)（XELOX）的聯(lián)合使用治療45例晚期胃癌患者，結(jié)果有效率為46.7%，并可耐受副反應(yīng)。另一些作者用希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療局部進展期胃癌也具有較好的療效和良好的耐受性[10-15]。

目前關(guān)于全身熱療聯(lián)用XELOX方案治療胃癌的相關(guān)研究尚無報道。因此，本研究選擇XELOX方案作為全身熱療聯(lián)用化療方案綜合治療晚期胃癌進行療效觀察研究。結(jié)果顯示單獨XELOX方案治療晚期胃癌有效率為31.58%，與Xu等[9]報道XELOX單方案化療晚期胃癌的有效率接近，而采用XELOX化療與全身熱療聯(lián)用的方案，其短期療效為71.43%，優(yōu)于單一化療，且不良反應(yīng)未見加重，同時長期生存率顯著優(yōu)于對照組，提示化療同步全身熱療對晚期胃癌治療效果肯定，不良反應(yīng)可耐受。當(dāng)然，本研究是否適合臨床廣泛應(yīng)用推廣還需要擴大樣本量進行隨機對照研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Zilberstein B，Jacob CE，Cecconello I. Gastric cancer trends in epidemiology[J]. Arq Gastroenterol，2012，49（3）：177-178.

[2] Kunz PL，Gubens M，F(xiàn)isher GA，et al. Long-term survivors of gastric cancer：A California population-based study[J]. J Clin Oncol，2012，30（28）：3507-3515.

[3] 孫燕. 內(nèi)科腫瘤學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：1994.

[4] De Vita F，Giuliani F，Silvestris N，et al. Current status of targeted therapies in advanced gastric cancer[J]. Expert Opin Ther Targets，2012，16（Suppl 2）：S29-S34.

[5] Mohamed F，Marchettini P，Stuart OA，et al. Thermal enhancement of new chemotherapeutic agents at moderate hyperthermiaI[J]. Ann Surg Oncol，2003，10（4）：463-468.

[6] kong G，Braun RD，Dewhirst MW，et al. Characterization of the effect of hyperthermia on nanoparticle extravasation from tumor vasculature[J]. Cancer Res，2001，61（7）：3027-3032.

[7] 鄭鴻，李勇. 熱療聯(lián)用FOLFOX化療方案治療21例晚期胃癌[J]. 中國癌癥雜志，2006，16（7）：581-583.

[8] 沈青，王中奇. 熱療聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌療效觀察[J]. 同濟大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2012，33（5）：94-97.

[9] Xu R，Han B，Shi Y，et al. Phase II clinical trial of XELOX as first line treatment for patients with unresectable or metastatic gastric cancer[J]. J Clin Oncol，2007，25（18）： 150-162.

[10] Xiang XJ，Zhang L，Qiu F，et al. A phase II study of capecitabine plus oxaliplatin as first-line chemotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer[J].Chemotherapy，2012，58（1）：1-7

[11] Bang YJ，Kim YW，Yang HK，et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy（CLASSIC）：A phase 3 open-label，randomised controlled trial[J]. Lancet，2012，379（9813）：315-321.

[12] 趙群，李勇，檀碧波，等. 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱新輔助化療方案對進展期胃癌手術(shù)切除率及預(yù)后的影響[J].中華腫瘤雜志，2013，35（10）：773-777.

[13] 黃慧云，黃兵，李兵，等. 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期胃癌的價值分析[J]. 中國醫(yī)藥，2014，9（12）：1765-1767.

[14] 李曉琴，姬發(fā)祥，林民哲，等. 卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療進展期老年胃癌的臨床觀察[J]. 重慶醫(yī)學(xué)，2013， 42（7）：795-796.

[15] Xu HB，Hang F，Su R，et al. Capecitabine plus oxaliplatin （XELOX） compared with 5-fluorouracil/leucovorin plus oxaliplatin（FOLFOXs）in advanced gastric cancer：Meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Eur J Clin Pharmacol，2015，71（5）：589-601.

（收稿日期：2015-06-01）