陳清波 楊永霞

[摘要] 目的 觀察鹽酸羅格列酮在肥胖的輕、中度原發(fā)性高血壓患者中的降壓作用，探討羅格列酮用于肥胖型原發(fā)性高血壓治療和（或）輔助治療的可能性。 方法 收集我院2014年3～12月心內(nèi)科門診的肥胖型（體重指數(shù)>25 kg/m2）非糖尿病、排除慢性心功能不全的輕、中度原發(fā)性高血壓[140 mmHg<收縮壓<180 mmHg]患者42例（測定空腹血糖<5.6 mmol/L、餐后2 h血糖<11.1 mmol/L及糖化血紅蛋白<7%，排除糖尿病，心臟超聲測定LVEF>40%，排除心衰）。原服有降壓藥者停藥2周后進(jìn)入實(shí)驗(yàn)，原生活方式不變，只服用鹽酸羅格列酮4 mg，2次/d，療程4周。分析血壓下降情況。 結(jié)果 （1）治療4周后低危組收縮壓平均降低（12.8±0.8）mmHg，舒張壓平均降低（8.6±0.6）mmHg；高危組收縮壓平均降低（14.2±1.2）mmHg，舒張壓平均降低（8.2±0.8）mmHg。（2）血壓基線水平、體重指數(shù)高的高危組患者治療后與治療前比較糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖下降率分別為16.8%、20.0%、21.0%、25.0%。（3）在基線血壓水平較高、肥胖指數(shù)越大及有高血壓家族史的患者其降壓幅度更大。 結(jié)論 羅格列酮對(duì)肥胖的輕、中度高血壓患者顯示了良好的降壓效能，其降壓效果與胰島素抵抗程度呈正相關(guān)，在治療期間并未增加外周水鈉潴留而導(dǎo)致心衰的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 胰島素增敏劑；羅格列酮；肥胖；高血壓

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）28-0022-03

肥胖是臨床心力衰竭有力的預(yù)測因子[1-3]，更是導(dǎo)致胰島素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，鹽酸羅格列酮作為胰島素增敏劑，通過增加肌肉對(duì)葡萄糖的利用，減少肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，促進(jìn)脂肪的合成，抑制其分解而使體內(nèi)代謝紊亂趨于正常，從而達(dá)到增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗及與胰島素抵抗有關(guān)的多種心血管危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究證實(shí)胰島素抵抗是原發(fā)性高血壓和2型糖尿病的共同發(fā)病基礎(chǔ)之一，40%～50%的糖尿病患者有高血壓，而非糖尿病人群為20%[4]，因此認(rèn)為可能對(duì)高血壓尤其是肥胖型高血壓有作用。但Raji等[5]的研究中卻發(fā)現(xiàn)使用羅格列酮8 mg/d并沒有明顯的降壓作用。本研究觀察胰島素增敏劑鹽酸羅格列酮在單純肥胖的輕、中度高血壓患者中的降壓作用及其影響因素。探討胰島素增敏劑在肥胖的輕、中度高血壓患者在應(yīng)用改善生活方式和至少3種藥物治療效果不理想成為難治性高血壓[6，7]的情況下或輔助治療的可能性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年3～12月門診治療的42例肥胖型高血壓患者。年齡36～60歲，其中男30例，女12例。并根據(jù)其空腹血糖、糖化血紅蛋白、心衰NYHA分級(jí)，排除糖尿病、慢性心衰的臨床診斷。其中體重指數(shù)BMI 26～38 kg/m2，平均（28.2±3.6） kg/m2，收縮壓（SBP）140～178 mmHg，平均（146±10）mmHg，舒張壓80～120 mmHg，平均（88±8）mmHg，高血壓病程1～15年。優(yōu)先按肥胖指數(shù)從高到低順序再結(jié)合收縮壓或舒張壓水平高低分為高危組和低危組，每組各21例。

1.2 研究方法

本研究征得患者的知情同意，原服用降壓藥物者在停用藥物2周后進(jìn)入實(shí)驗(yàn)，原生活方式不變。實(shí)驗(yàn)中亦沒有服用其他任何抗高血壓藥物，只服用鹽酸羅格列酮4 mg（成都恒瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030569），2次/d，療程4周。指定專門的醫(yī)生用臺(tái)式水銀柱血壓計(jì)在患者靜息狀態(tài)下測定血壓，以mm Hg為單位。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察單純肥胖型高血壓患者只服用羅格列酮降壓藥物治療的血壓值下降情況及對(duì)空腹血糖及糖化血紅蛋白值的影響。對(duì)血壓降低及餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白值下降百分比與高危因素進(jìn)行綜合分析。餐后2 h血糖下降率=（治療后-治療前）/治療前×100%，糖化血紅蛋白下降率=（治療后-治療前）/治療前×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

非糖尿病不伴心力衰竭的肥胖型高血壓患者，口服羅格列酮8 mg/d，治療4周。在血壓基線水平和體重指數(shù)高的高危組比血壓基線水平及體重指數(shù)低的低危組降壓作用更明顯，且服用羅格列酮在高危組的餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白值也相應(yīng)下降（P<0.01）。見表1。兩組治療期間均未出現(xiàn)體重明顯增加和心衰的臨床表現(xiàn)。肝腎功能維持在正常范圍。

表1 兩組患者血壓及高危組餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白百分?jǐn)?shù)

降低結(jié)果比較（x±s）

注：每天8 mg 的羅格列酮治療2周和4周后分別對(duì)兩組患者監(jiān)測血壓值；只對(duì)血壓水平和體重指數(shù)高的高危組患者比較治療2周和4周后餐后血糖和糖化血紅蛋白下降率，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；兩組治療4周收縮壓及舒張壓下降比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P<0.01）

3討論

代謝綜合征包含一系列促進(jìn)心血管疾病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因子，從而使這些疾病患病率明顯增加[8]。胰島素抵抗的多重效應(yīng)，使得成為代謝綜合征中最為重要的危險(xiǎn)因素。盡管許多難治性高血壓都具有明顯的肥胖和胰島素抵抗，即使應(yīng)用3種以上的標(biāo)準(zhǔn)降壓藥物也難以使血壓達(dá)標(biāo)。但目前很多醫(yī)生還未意識(shí)到胰島素增敏劑有可能在原發(fā)性高血壓治療中發(fā)揮作用。在所有圍繞降低各種危險(xiǎn)因素的治療下，其中增加外周胰島素敏感的藥物胰島素增敏劑具有很重要的價(jià)值[9]。李光偉[10]在大慶市第一人民醫(yī)院內(nèi)科單純以羅格列酮作為高血壓降壓治療實(shí)驗(yàn)也證實(shí)其降壓治療效果顯著。

肥胖者胰島β細(xì)胞分泌亢進(jìn)，多存在高胰島素血癥，而高胰島素血癥是致高血壓的重要原因[11]。單純性肥胖者24 h胰島素分泌總量增加，肥胖者肝臟的胰島素清除率下降，認(rèn)為肥胖者的高胰島素血癥是胰島素抵抗的代償結(jié)果。肥胖者的胰島素抵抗主要表現(xiàn)在骨骼肌，而脂肪組織的胰島素敏感性沒有明顯變化。結(jié)果使胰島素的脂肪合成作用增強(qiáng)、貯存增多，形成肥胖，尤其是中心性肥胖，肥胖是導(dǎo)致胰島素抵抗最主要的原因。

有研究證實(shí)，環(huán)境因素導(dǎo)致的腹型肥胖和脂質(zhì)毒性作用是胰島素抵抗的原發(fā)事件，代謝綜合征發(fā)病的關(guān)鍵靶分子有過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ）[12]，而過氧化物酶增殖物激活受體γ激動(dòng)劑羅格列酮是臨床常用的增加胰島素敏感性的藥物，其通過逆轉(zhuǎn)肥胖者體內(nèi)游離脂肪含量下降近50%，改善β細(xì)胞的功能，降低炎性標(biāo)記物水平，改善高凝和內(nèi)皮功能，促進(jìn)胰島素受體的表達(dá)和活化，因而顯著改善胰島素抵抗，降低空腹血糖和糖化血紅蛋白水平。噻唑烷二酮類藥物可以升高血管通透性，從而增加外周水腫導(dǎo)致心衰，所以水腫重的患者應(yīng)該減少噻唑烷二酮類藥物的劑量或合用利尿劑。

原發(fā)性高血壓是發(fā)生糖尿病的預(yù)測因素[13]，胰島素抵抗與高血壓密切關(guān)聯(lián)，尤其是肥胖型高血壓的患者，已有大量流行病學(xué)的證據(jù)及一些前瞻性的研究提示高胰島素血癥是致高血壓的重要原因[14]，胰島素抵抗是原發(fā)性高血壓和2型糖尿病的共同發(fā)病基礎(chǔ)之一，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與Raji等[5]的研究中卻發(fā)現(xiàn)使用羅格列酮8 mg/d并沒有明顯的降壓差異，可能主要是因?yàn)楸緦?shí)驗(yàn)選擇對(duì)象均為肥胖患者存在不同程度的胰島素抵抗。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)基線血壓水平越高的肥胖型高血壓患者的降壓作用更明顯。袁慧娟等[15]觀察羅格列酮可以降低患者空腹血糖等，提示改善機(jī)體胰島素的敏感性能成為防治胰島素抵抗人群高血壓的有效措施，且顯示對(duì)于合并代謝綜合征的患者獲益更大。故建議肥胖高血壓患者的降壓治療除包括生活方式干預(yù)和標(biāo)準(zhǔn)的降血壓藥物之外，還應(yīng)該包括改善胰島素的敏感性。胰島素增敏劑羅格列酮在肥胖型原發(fā)性高血壓患者降壓中可能發(fā)揮有益的作用。尤其在代謝綜合征的患者中獲益更多。但同時(shí)要指出，噻唑烷二酮類藥物的副作用主要有肝功能異常、水腫、體重增加、輕中度的貧血，甚至增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，所以在服用噻唑烷二酮類藥物時(shí)一定要權(quán)衡利弊，并密切監(jiān)測患者的肝腎功能，對(duì)出現(xiàn)體重增加、外周水鈉潴留及心衰時(shí)必須得調(diào)整用藥及停止該藥的使用。

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（收稿日期：2015-07-07）