劉 凡，沈 浮

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤化療科，江蘇226001）

晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌是女性死亡的常見(jiàn)原因之一，目前還無(wú)法治愈，過(guò)去單純化療的療效并不能令人滿(mǎn)意。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)20%～30%乳腺癌患者中人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（Her-2）呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)。赫賽汀（Herceptin）是一種重組人源化單克隆抗體,也是第一個(gè)針對(duì)Her-2蛋白的靶向治療藥物，最初于1998年被FDA（美國(guó)食品及藥物管理局）批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳癌。根據(jù)美國(guó)NCCN指南乳腺癌臨床實(shí)踐指南和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)乳腺癌治療指南，對(duì)Her-2陽(yáng)性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌首選以赫賽汀為基礎(chǔ)的治療方案?，F(xiàn)將我科2012年3月—2013年6月使用赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇治療Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌25例臨床資料分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 晚期乳腺癌患者25例均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)，年齡35～73歲，按照2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）TNM分期為Ⅳ期。所有患者經(jīng)免疫組織化學(xué)染色法顯示Her-2（+++）或Fish方法檢測(cè)Her-2顯示過(guò)表達(dá)，至少有1個(gè)按RESIST標(biāo)準(zhǔn)可測(cè)量或可評(píng)估的靶病灶，ECOG評(píng)分0～2分，治療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖，心臟彩超檢查左室射血分?jǐn)?shù)（LEVF）均正常。

1.2 治療方法 赫賽汀以負(fù)荷劑量8mg/kg，靜脈滴注，隨后第22天起每3周以6mg/kg給藥，靜脈滴注，90分鐘滴完。并聯(lián)合多西紫杉醇治療，75mg/m2，靜脈滴注＞1小時(shí)，d1，使用多西紫杉醇前常規(guī)予地塞米松、西米替丁、異丙嗪預(yù)處理。上述方案每3周為1周期，至少治療2個(gè)周期，2周期無(wú)進(jìn)展的患者給予4～6周期治療?；熐俺Ｒ?guī)應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑預(yù)防惡心嘔吐，加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，必要時(shí)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。每周期治療前復(fù)查血常規(guī)，心電圖及肝腎功能，每6周復(fù)查心臟彩超檢查L(zhǎng)VEF,如低于50%，或較治療前絕對(duì)數(shù)值下降>16%，則暫時(shí)停用赫賽汀。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)估 每2周期根據(jù)RESIST1.1實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）?？陀^有效率（ORR）被定義為疾病達(dá)到CR和PR患者所占百分比。疾病控制率（DCR）被定義為疾病到達(dá)CR、PR或SD患者所占百分比。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）被定義為從化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。按照CTC AE 4.0進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果 25例患者均完成3～6個(gè)周期化療，可評(píng)價(jià)療效。全組患者中CR 2例，PR 14例，SD 5例，PD4例，ORR為64.0%，DCR為84.0%，中位PFS為10.8月（95%CI：9.7～11.3個(gè)月），1年生存率88.0%。

2.2 毒副反應(yīng) 主要為骨髓抑制，消化道反應(yīng)，周?chē)窠?jīng)毒性，粘膜炎。全組出現(xiàn)Ⅲ度以上中性粒細(xì)胞減少4例，經(jīng)使用造血細(xì)胞集落刺激因子均能恢復(fù)正常。其余非血液學(xué)毒性多為Ⅰ～Ⅱ度，患者可以耐受，經(jīng)對(duì)癥處理，不影響繼續(xù)化療，未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡。第一次輸注赫賽汀后有3例患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)，發(fā)熱經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，1例因治療至8月出現(xiàn)LVEF<50%，而停藥。主要不良反應(yīng)見(jiàn)表1。

表1 赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇治療25例Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的毒副反應(yīng)

3 討 論

HER-2（表皮生長(zhǎng)因子受體-2）是由原癌基因Her-2/neu編碼的185kD的跨膜受體，是表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸蛋白激酶受體家族的成員，研究顯示有20%～30%復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者HER-2呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，HER-2過(guò)表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者對(duì)化療和內(nèi)分泌治療效果欠佳[1]，并且這型乳腺癌在臨床上表現(xiàn)為預(yù)后差和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移快[2]。

Herceptin（赫賽汀）學(xué)名曲妥珠單抗，是一種針對(duì)HER-2高純度蛋白重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，它也是第一個(gè)針對(duì)HER-2陽(yáng)性的乳腺癌的分子靶向藥物。赫賽汀能夠抑制促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）活性和（P13K/AKT）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)抗癌蛋白P53和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制蛋白P27，使得腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用改善了HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后，改變了乳腺癌患者的診治模式，是乳腺癌藥物治療的重要突破[3]。其與化療聯(lián)合在乳腺癌的新輔助，輔助治療以及針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療均發(fā)揮著重要作用。多西紫杉醇目前廣泛用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者解救治療和術(shù)后輔助治療中，但HER-2過(guò)度表達(dá)能否預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉類(lèi)藥物的反應(yīng)目前尚無(wú)定論。如Sjostrom等[4]對(duì)多西紫杉醇治療MBC的回顧性分析顯示：HER-2過(guò)表達(dá)并不能預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉類(lèi)藥物的敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)HER-2過(guò)度表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，多西紫杉醇與Heceptin聯(lián)用較多西紫杉醇單藥治療可提高延長(zhǎng)PFS和OS[5]。

本組結(jié)果顯示：赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇三周方案化療后ORR為64.0%，DCR為84.0%，中位PFS為 10.8月 （95%CI：9.7~11.3個(gè)月），1年生存率88.0%。這一結(jié)果提示赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移晚期乳腺癌效果確切，患者耐受性良好。本組毒副反應(yīng)方面，由于使用多西紫杉醇引起的Ⅲ度以上中性粒細(xì)胞減少4例，經(jīng)使用造血細(xì)胞集落刺激因子均能恢復(fù)正常。其余非血液學(xué)毒性多為Ⅰ~Ⅱ度，患者可以耐受，經(jīng)對(duì)癥處理，不影響繼續(xù)化療，未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡。有3例患者在首次輸注赫賽汀時(shí)出現(xiàn)寒戰(zhàn)發(fā)熱，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。全組僅1例因治療至8月出現(xiàn)LVEF<50%而停藥，可能與本組患者一般情況較好，伴有嚴(yán)重高血壓、糖尿病等影響心功能基礎(chǔ)疾病較少有關(guān)。

多數(shù)晚期乳腺癌患者在使用赫賽汀治療1年左右會(huì)出現(xiàn)耐藥，研究顯示對(duì)Her-2信號(hào)通路的改變會(huì)引起赫賽汀抵抗，例如：（1）HER2截短體p95-HER2累積；（2）PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路異常活化；（3）HER家族受體與IGF-1R（胰島素樣生長(zhǎng)因子受體）信號(hào)增加；（4）非受體酪氨酸激酶c-SRC活性增加[6]。基于以上理論，國(guó)外已經(jīng)或正在開(kāi)發(fā)一些針對(duì)赫賽汀耐藥的新藥物，如拉帕替尼、PI3K/AKT/mTOR抑制劑、曲妥珠單抗與美坦辛結(jié)合的新靶向藥物T-DM1、帕妥珠單抗等。相信未來(lái)在治療針對(duì)Her-2過(guò)表達(dá)的晚期乳腺癌治療方面會(huì)獲得更加令人驚喜的效果。

綜上所述，赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇治療Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果確切，安全性好，值得臨床進(jìn)一步觀察研究。

[1]Vogel CL，Cobleigh MA，Tripathy D，et al.Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer［J］.J Clin Oncol，2002，20（3）：719-726.

[2]Menard S，F(xiàn)ortis S，Castiglioni F，et al.HER2 as a prognostic factor in breast cancer［J］.Oncology，2001，61（Suppl 2）：67-72.

[3]Junttila TT，Akita RW，Parsons K，et al.Ligand-independent HER2/HER3/PI3K complex is disrupted by trastuzumab and is effectively inhibited by the PI3K inhibitor GDC-0941［J］.Cancer Cell，2009，15（5）：429-440.

[4]Sjostrom J，Callan J，von Boguslawski K，etal.C-erbB-2 expression does not predict response to docetaxel or sequential methotrexate and 5-fluororacil in advanced breast cancer［J］.Eur JCancer，2002，38（4）：535-542.

[5]De Laurentiis M，Cancello G，Zinno L，et al.Targeting HER2 as a therapeutic strategy for breast cancer:a paradigmatic shift of drug development in oncology［J］.Ann Oncol，2005，16（Suppl 4）：iv7-13.

[6]任毅行，王桂玲.曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的耐藥機(jī)制及新療法探索［J］.生命科學(xué)，2012，24（5）：421-427.