石 林 錢志英 徐 霞 沈 波

※為通訊作者

老年Her-2陽性型乳腺癌患者使用赫賽汀的安全性觀察

石 林 錢志英 徐 霞 沈 波※

目的 評估年齡等于或大于65歲的老年Her-2陽性型乳腺癌患者接受赫賽汀治療的安全性。方法 觀察22例使用赫賽汀患者的治療計(jì)劃完成率并統(tǒng)計(jì)原因；分析不同年齡、合并心臟基礎(chǔ)疾病、其他合并癥及化療方案含有蒽環(huán)類藥物等因素是否影響治療計(jì)劃的完成；通過心臟彩超計(jì)算自赫賽汀使用時(shí)每隔3月左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，分析在0月、3月、6月、9月、12月不同時(shí)間點(diǎn)LVEF數(shù)據(jù)的差異，觀察赫賽汀心臟毒性的發(fā)生并隨訪其轉(zhuǎn)歸。結(jié)果 22例患者中15例(68.12%)完成治療計(jì)劃，7例(31.81%)未完成計(jì)劃的患者中有3例(42.86%)因心臟毒性，其他因經(jīng)濟(jì)原因、患者拒絕及其他化療毒性各1例。合并有心血管疾病的患者治療完成率明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。LVEF在赫賽汀使用后第9月及第12月明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；3例LVEF下降超過16%的患者暫停赫賽汀治療后2月內(nèi)LVEF恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。結(jié)論 多數(shù)接受赫賽汀治療的老年Her-2陽性的乳腺癌患者能完成治療計(jì)劃，具有心血管基礎(chǔ)疾病是發(fā)生心臟毒性導(dǎo)致未完成治療計(jì)劃的重要原因。赫賽汀導(dǎo)致的LVEF下降停藥后可逆，赫賽汀選擇性應(yīng)用于老年患者安全可行。

赫賽汀 Her-2陽性 乳腺癌 安全性

在每年全球新發(fā)乳腺癌患者中大于65歲的老年患者約占30%，并隨著老年化的趨勢比例逐漸升高，老年患者中約25%為HER-2陽性型[1]。赫賽汀能降低Her-2陽性型的乳腺患者50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此早在2005年赫賽汀就被批準(zhǔn)成為Her-2陽性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，且與患者年齡無關(guān)。赫賽汀的總體安全性良好，不良反應(yīng)主要為心臟毒性，NCCN指南提出，對于年齡大且合并有心臟病的Her-2陽性的乳腺癌患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用赫賽汀。此結(jié)論源自多個(gè)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果，但實(shí)際老年患者在試驗(yàn)中是排除在入組標(biāo)準(zhǔn)之外的。因此，使用赫賽汀治療的Her-2陽性老年乳腺癌患者發(fā)生心臟毒性的情況知之甚少。本研究通過對2011～2015年本院經(jīng)治的病例進(jìn)行回顧性研究，觀察其心臟毒性的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸，評估老年患者使用赫賽汀的安全性。

1.材料與方法

1.1 材料 選取2011年1月至2015年9月使用赫賽汀治療的Her-2陽性患者22例，Her-2陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)為：免疫組化顯示Her-2(+++)或熒光原位雜交法顯示Her-2基因擴(kuò)增。女性21例，男性1例；年齡為65歲或以上，其中65～70歲15例，70歲以上為7例，具體分期為Ⅱ期7例、Ⅲ期6例、Ⅳ期9例。其中術(shù)后輔助治療為12例，晚期一線治療為6例，晚期二線及以上為4例。病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌21例，浸潤性小葉癌1例?；煼桨福簡嗡幒召愅?例，EC-TH 5例，TCH6例，赫賽汀+紫杉醇3例，赫賽汀+長春瑞濱+順鉑2例，赫賽汀+希羅達(dá)1例，赫賽汀+吉西他濱+卡鉑1例，拉帕替尼+赫賽汀+希羅達(dá)1例，帕妥珠單抗+赫賽汀+希羅達(dá)1例，赫賽汀+來曲唑1例。

1.2 赫賽汀使用方法 赫賽汀首次使用8mg/kg靜滴90分鐘，后以6mg/kg靜滴，每3周1次，化療前一天使用。

1.3 心臟毒性的評估和處置 每周期化療前行心電圖檢查，觀察心律變化及心臟缺血性改變情況。赫賽汀首次使用前應(yīng)用二維心臟彩超進(jìn)行LVEF基線評估，隨后整個(gè)赫賽汀使用期間，每間隔3個(gè)月采集LVEF數(shù)據(jù)。遵循我國Her-2陽性乳腺癌治療專家共識(shí)[2]：如出現(xiàn)LVEF較基線下降達(dá)到16%及以上，或低于50%且LVEF較治療前下降10%，應(yīng)停止曲妥珠單抗體治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF，患者在4～8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降15%，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗，LVEF持續(xù)下降超過8周，或者3次以上因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。

1.4 完成治療計(jì)劃的定義 輔助化療的患者完成使用赫賽汀1年或晚期乳腺癌患者赫賽汀使用至疾病進(jìn)展，以上兩種情況定義為完成治療計(jì)劃。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析不同時(shí)間點(diǎn)的LVEF值與基線水平的比較采用配對t檢驗(yàn)。分析完成治療計(jì)劃與年齡、心臟基礎(chǔ)疾病、其他合并癥及是否使用蒽環(huán)類藥物各個(gè)因素之間的關(guān)系，采用FISH精確概率檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 未完成赫賽汀治療計(jì)劃的原因分析 22例患者中15例(68.12%)完成治療計(jì)劃；在12例輔助治療患者中9例(75%)完成了赫賽汀一年的計(jì)劃，3例未完成患者具體原因：心臟毒性的2例(左心射血分?jǐn)?shù)較基線下降大于15%)，病情進(jìn)展1例；10例晚期患者中完成治療計(jì)劃的有6例，4例未完成患者中1例因心臟毒性中止(左心射血分?jǐn)?shù)較基線下降20%)；因經(jīng)濟(jì)原因、化療藥物毒性及患者拒絕各1例。見表1。

表1 未完成赫賽汀治療計(jì)劃的原因分析

2.2 治療計(jì)劃的完成與年齡、心臟基礎(chǔ)疾病、其他合并癥及是否聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的關(guān)系 患者年齡大于70歲、合并其他合并癥及治療方案聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的患者完成治療計(jì)劃下降但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。合并有心臟基礎(chǔ)疾病則明顯降低了患者治療計(jì)劃的完成，差異具有差異(P<0.05)。見表2。

表2 多項(xiàng)因素與完成治療計(jì)劃的關(guān)系

2.3 左心射血分?jǐn)?shù)的變化 本組患者接受赫賽汀的中位月數(shù)為22月(3月～43月)，其中2例在總結(jié)時(shí)仍在進(jìn)行赫賽汀治療，最長使用時(shí)間為43月?？傮w上使用赫賽汀后LVEF值均基線水平有所下降，其中第9個(gè)月和第12個(gè)月LVEF由68.81±3.25分別降至64.54±3.47分和61.64±1.91分，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 赫賽汀治療過程中LVEF的變化

2.4 心臟其他事件的發(fā)生 除觀察到LVEF下降外，每周期赫賽汀使用前心電圖的檢查中，有2例患者新發(fā)S-T段改變、有1例竇性心動(dòng)過速、2例房性早搏及1例室性早搏。在整個(gè)臨床研究中，無患者發(fā)生心力衰竭事件。

2.5 心臟事件處理與轉(zhuǎn)歸 赫賽汀使用中發(fā)生LVEF下降超過16%的患者2例，僅予以停止使用赫賽汀，隨訪中分別于第4周和第8周即恢復(fù)到基線水平，但因患者拒絕再次使用赫賽汀，未觀察到重新使用后心臟毒性發(fā)生的情況。心電圖上出現(xiàn)S-T段改變的患者，于心血管科就診建議密切隨訪，在繼續(xù)使用赫賽汀的情況下未演變?yōu)樾难懿涣际录?。房性早搏及室性早搏的患者，因無癥狀，赫賽汀繼續(xù)使用，隨后的觀察中室性早搏消失。竇性心動(dòng)過速考慮與病情進(jìn)展出現(xiàn)胸腔積液相關(guān)。

3.討論

Her-2陽性的乳腺癌占所有乳腺癌的25%，因具有更高的惡性行為特征，相對更差的預(yù)后[1]。赫賽汀為第一個(gè)應(yīng)用于臨床的抗Her-2治療的靶向藥物，能顯著改善Her-2陽性型乳腺癌患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸，并成為Her-2陽性的乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物[3]。盡管赫賽汀的耐受性良好，但在多組臨床試驗(yàn)中觀察到心臟的毒性，包括左心射血分?jǐn)?shù)的下降以及心力衰竭[4]。特別是年齡大或者有基礎(chǔ)心臟疾患的患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高[5]。NCCN因此指出，對于這部分年齡大且合并有心臟病的乳腺癌患者使用時(shí)需謹(jǐn)慎[6]。本研究選取經(jīng)治的年齡大于65歲的Her-2陽性乳腺癌患者作為研究對象，從完成治療計(jì)劃的情況、終止赫賽汀治療原因分析、發(fā)生心臟不良事件情況以及心臟事件發(fā)生的干預(yù)措施與轉(zhuǎn)歸等方面予以分析，觀察老年患者對赫賽汀的耐受情況。

本次隨訪過去五年在治療方案中包含赫賽汀的Her-2陽性的老年患者僅只有22例符合標(biāo)準(zhǔn)，如此小的樣本量原因可能有：①患者及家屬普遍對老年惡性腫瘤患者的生存預(yù)期較低，進(jìn)而選擇高投入的意愿小[7]；②目前老年患者使用赫賽汀的安全資料不足，臨床醫(yī)生在對該人群的治療上首先考慮的是安全性，因此方案選擇相對保守；③經(jīng)濟(jì)原因。但同時(shí)觀察到從2011年使用僅僅1例患者增加到2015年使用了7例，越來越多的老年患者選擇使用赫賽汀，表現(xiàn)出的趨勢與國外報(bào)道相似[7]。

在所有選擇赫賽汀的患者中，完成既定治療計(jì)劃患者有15例(68.18%)；而中斷治療的患者有7例(31.82%)，在其中因?yàn)榘l(fā)生心臟毒性終止治療的有3例(42.86%)，因化療藥物毒性的1例(14.29%)，因其他原因(如患者拒絕、經(jīng)濟(jì)原因及輔助治療中出現(xiàn)病情進(jìn)展)的3例。國外大組的臨床試驗(yàn)以所有使用赫賽汀進(jìn)行輔助治療的乳腺癌患者為研究對象，分析指出其中有31.4%的患者因?yàn)樾呐K毒性沒有能完成赫賽汀的治療，非心臟毒性的有7%，患者拒絕和經(jīng)濟(jì)原因占到26%，病情進(jìn)展僅僅只有6%[8]。本次觀察中因心臟毒性而中斷治療的情況與國外報(bào)道相近，心臟毒性仍然是老年乳腺癌患者中赫賽汀治療終止的重要原因。此外，國內(nèi)患者及家屬拒絕及經(jīng)濟(jì)原因中斷繼續(xù)使用赫賽汀的比例高于國外，很大程度上與國內(nèi)對老年乳腺癌患者的生存預(yù)期不夠及相對落后經(jīng)濟(jì)原因相關(guān)。

患者在赫賽汀使用過程觀察到左心射血分?jǐn)?shù)的情況，LVEF下降最明顯出現(xiàn)在使用赫賽汀的第9月和12月，與基線相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此與Dannis Salmon觀察到的情況一致[9]。并且由于LVEF下降超過16%，導(dǎo)致2例患者停止使用赫賽汀。此外通過心電圖還觀察到S-T的異常、房早及室早的發(fā)生。所有出現(xiàn)心臟毒性的患者都未進(jìn)行藥物干預(yù)，在隨訪中，2例LVEF下降的患者在停止赫賽汀治療后2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)到基線水平；S-T段改變的患者未進(jìn)一步演變?yōu)楣谛牟』蛐墓＃粺o癥狀的房性早搏患者未見惡化，而發(fā)生室性早搏的患者后續(xù)復(fù)查心電圖恢復(fù)正常。在所有患者中無發(fā)生心力衰竭的情況，也沒有因心臟毒性而導(dǎo)致額外的住院治療。Molinaro認(rèn)為赫賽汀的心臟毒性真正的心臟毒性機(jī)制仍不明了，現(xiàn)在較為接受的說法是心肌細(xì)胞上HER-2常與HER-4形成二聚體，并通過與神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1結(jié)合，發(fā)揮引導(dǎo)心肌細(xì)胞的自我調(diào)節(jié)功能。而赫賽汀與HER-2結(jié)合后阻斷了該通道，導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能損害[10]。Tocchetti研究發(fā)現(xiàn)赫賽汀的心臟毒性無法預(yù)見且通常被視為瞬態(tài),因?yàn)樗话l(fā)生或只僅僅有輕微的組織學(xué)改變，并且經(jīng)過相關(guān)治療后通常能完全恢復(fù)正常[11]。赫賽汀引起的心臟毒性在臨床上觀察到停用赫賽汀后大部分患者的心臟功能可以恢復(fù)，并且在心臟相關(guān)藥物的治療下，再次使用赫賽汀仍然是安全的[12]。本組出現(xiàn)LVEF的患者后續(xù)隨訪心臟功能基本恢復(fù)正常，室性早搏的患者隨訪中恢復(fù)正常與該觀點(diǎn)基本一致，但因患者出于安全性考慮，拒絕重新使用赫賽汀，故未能觀察到重新使用赫賽汀是否再次出現(xiàn)心臟毒性的情況。

本組研究中發(fā)現(xiàn)，7例年齡大于70歲的患者中，完成治療計(jì)劃的僅3例(42.86%)，而在65～70歲之間的15例患者有80%完成治療計(jì)劃，有明顯的升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7例合并有心臟基礎(chǔ)疾病的患者中，有5例未能完成治療計(jì)劃，其中由于LVEF明顯下降的為3例(60%)。相對應(yīng)的在無心臟基礎(chǔ)疾病的15例患者中13例(86.67%)完成治療計(jì)劃，無患者因心臟毒性而終止治療，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在合并其他合并癥如：糖尿病、類風(fēng)濕及COPD等慢性疾病的患者共有8例，其中50%的患者完成治療計(jì)劃，而無合并癥的7例患者中6例(85.71%)完成治療計(jì)劃，雖然完成比例明顯升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5例治療方案中聯(lián)合使用蒽環(huán)類藥物的患者都為術(shù)后輔助治，使用EC-TH方案序貫使用了表柔比星和赫賽汀，其中4例(80%)完成赫賽汀治療1年的計(jì)劃，剩下1例(20%)患者因心臟毒性未完成赫賽汀的維持治療。隨后分析聯(lián)合蒽環(huán)類藥物與治療計(jì)劃完成的差異之間的關(guān)系時(shí)，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有報(bào)道未完成赫賽汀治療計(jì)劃與心臟基礎(chǔ)疾病相關(guān)，與具有心臟基礎(chǔ)病的患者發(fā)生心臟毒性的可能性更高有關(guān)[13],本次觀察與該觀點(diǎn)相符。Peter Dalla等研究發(fā)現(xiàn)年齡大于70歲，合并有其他合并癥以及使用蒽環(huán)類藥物可能增加心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)[14]。而本次研究中，大于70歲的患者病例數(shù)過少，并且在老年患者使用赫賽汀時(shí)，醫(yī)師制定的方案都盡可能避免選擇蒽環(huán)類，而選擇其他的等效方案如TCH方案，造成亞組的樣本量過小，未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

總之，本研究中發(fā)現(xiàn)使用赫賽汀治療的Her-2陽性型的老年乳腺癌患者大部分都能完成治療計(jì)劃，但觀察到心臟不良事件的發(fā)生是終止治療的最重要原因，合并有心臟基礎(chǔ)疾病是發(fā)生心臟毒性的高危因素。老年Her-2陽性型乳腺癌患者使用赫賽汀的安全性需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的隨機(jī)對照研究，進(jìn)一步篩選適用人群。

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Observation on safety of Herceptin in treatment of elderly patients with Her-2-positive breast cancer

(SHI Lin, QIAN Zhiying, XU Xia, SHEN Bo.

Department of Oncology, Jiangsu Cancer Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210009, China.)

Objectives To evaluate the safety of Herceptin in the treatment of eldely patients with Her-2-positive breast cancer who aged ≥65 years old.Methods The completion rate of therapeutic plan of the 22 patients using Herceptin was observed and the causes were recorded.Whether the factors，like different ages，complication of cardiac basic diseases，other complications，and whether the chemotherapy contained anthracyclines，had influence on the completion of therapeutic plan was analyzed.Cardiac color ultrasound was used to calculate the left ventricular ejection fraction (LVEF) once every 3 months since the application of Herceptin，so as to analyze the difference of LVEF data at different time points after 0，3，6，9 and 12 months.The occurrence of cardiac toxicity of Herceptin and clinical outcomes after follow up were observed.Results Of the 22 patients，15 (68.12%) completed the therapeutic plan.Of the 7 (31.81%) patients who did not finish the plan，3 (42.86%) had cardiac toxicity，1 had financial cause，1 refused to continue the treatment and 1 had other chemotherapeutic toxicity.The completion rate of patients complicated with cardiovascular diseases decreased notably，and there was significant difference (P<0.05).LVEF level decreased prominently after 9- and 12- month treatment with Herceptin，and there were significant differences when compared with treatment before (P<0.05).The level of LVEF decreasing >16% in 3 patients was recovered to basal level after drug withdrawal within two months.Conclusions Most elderly patients with Her-2-positive breast cancer who received Herceptin can finish the therapeutic plan，and cardiovascular basal diseases are important caused for the incompletion of therapeutic plan due to cardiac toxicity.Herceptin-induced LVEF decrease is reversible after drug withdrawal，and selective application of Herceptin is safe and feasible in the treatment of elderly patients.

Herceptin, Her-2 positive, breast cancer, safety

南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 21009

吳階平基金(N0.320.6750.14193)，江蘇省衛(wèi)計(jì)委中醫(yī)藥管理局課題(LZ13232)

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.06.010

2016-11-01