霍晴，古賽

甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病療效Meta分析*

霍晴，古賽

作者單位：400016重慶市重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科

第一作者：霍晴，女，醫(yī)學(xué)碩士。主要研究方向:肝代謝障礙。E-mail:huoqingchongyi@163.com

【摘要】目的評價甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病的療效和安全性。方法檢索Pubmed、OVID、EMBASE、Cochrance Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普收錄的2014年6月前發(fā)表的關(guān)于甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病的隨機(jī)對照試驗，采用Revman 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共有5個研究（376例患者）納入評價。甘草酸二銨腸溶膠囊治療組綜合療效（OR=2.19,95%CI 1.19～4.06，P=0.01）和癥狀改善情況（OR=3.85，95%CI 2.07～7.16，P<0.0001）都優(yōu)于一般保肝藥治療的對照組；治療組在改善肝臟酶學(xué)指標(biāo)、降低主要血脂方面優(yōu)于對照組，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血清總膽固醇、甘油三酯的權(quán)重均數(shù)差（WMD）分別為-15.65（95% CI-21～-10.29，P<0.00001）、-17.56（95% CI-25.99～-9.14，P<0.0001）、-7.18（95% CI-11.94～-2.42，P=0.003）、-1.01（95%CI-1.84～-0.18，P=0.02）、-0.77（95%CI-0.92～-0.61，P<0.00001），而高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的WMD分別為-0.01（95%CI-0.1～0.14，P>0.05）、0.04（95%CI-0.30～0.38，P>0.05），表明治療組和對照組在降低HDL-L、LDL-L方面無明顯差異；治療組B超檢測肝臟形態(tài)改善率為50%，顯著高于對照組的26.7%（P=0.0007）；治療組總不良反應(yīng)發(fā)生率為11.19%，略高于對照組的1.44%（P=0.005）。結(jié)論甘草酸二銨腸溶膠囊（天晴甘平）可明顯改善脂肪性肝病患者的臨床癥狀、肝功能、血脂指標(biāo)和B超下的肝臟形態(tài)。

【關(guān)鍵詞】脂肪性肝??；甘草酸二銨腸溶膠囊；治療；Meta分析

脂肪性肝?。‵atty liver disease，F(xiàn)LD）是由各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過多造成的肝臟疾病。近年來，隨著現(xiàn)代生活方式的改變，F(xiàn)LD的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，被公認(rèn)為隱匿性肝硬化的常見病因[1]。針對FLD的治療，除調(diào)整飲食和增加運(yùn)動外，可以輔以藥物治療。數(shù)項研究報道，甘草酸二胺腸溶膠囊對FLD患者有保護(hù)作用[2]，但報告的療效不一。本研究應(yīng)用Meta分析評價了甘草酸二胺腸溶膠囊治療脂肪性肝病患者的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索、篩選和資料提取系統(tǒng)檢索Pubmed、OVID、EMBASE、Cochrance Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫建庫至2014年6月的文獻(xiàn)。英文檢索詞為：“diammoniumglycrrhizinate”、“fatty liver”；中文檢索詞為：甘草酸二銨（天晴甘平）、脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病。有關(guān)天晴甘平治療脂肪性肝病患者的臨床隨機(jī)對照試驗。脂肪性肝病診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會脂肪性肝病和酒精性肝病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3，4]。干預(yù)措施為天晴甘平，對照組為安慰劑或其他作用明確的藥物。療效評價為綜合療效和（或）生化指標(biāo)應(yīng)答。文獻(xiàn)不受語種限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用天晴甘平治療其它肝病或天晴甘平不作為唯一的干預(yù)措施的論文。

1.2文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Jadad[5]評分量表對篩選的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行評價，包括隨機(jī)分配、盲法設(shè)置、退出和失訪?？偡譃?分，1～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用Revman 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用Q檢驗對各個研究數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性分析，檢驗水準(zhǔn)為α=0.1。對研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)差異和臨床異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%）的資料，采用固定效應(yīng)模型分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對于連續(xù)性變量以權(quán)重均數(shù)差（WMD）及其95%可信區(qū)間表示；對于分類變量以比值比（OR）及其95%可信區(qū)間表示，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2　結(jié)果

2.1納入研究的基本特點共檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)5篇。治療組均為甘草酸二銨腸溶膠囊（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司），納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.2綜合療效比較5篇文獻(xiàn)[6～10]共納入229例患者，其中治療組116例，對照組113例。3篇文獻(xiàn)[7，8，10]描述了甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病的綜合療效，其中治療組總有效率為81.9%，對照組為67.3%。異質(zhì)性檢驗顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型，合并OR值為2.19（95% CI 1.19，4.06），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.01，圖1）。

2.3癥狀改善情況3篇文獻(xiàn)[7～9]描述了甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病對患者癥狀的改善情況。共納入255例患者，其中治療組133例，對照組122例。治療組總體改善率為86.5%，對照組為63.1%。異質(zhì)性檢驗顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型，合并OR值為3.85，95% CI（2.07，7.16），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.0001，圖2）。

2.4兩組ALT復(fù)常率比較4篇文獻(xiàn)[7～10]描述了兩組ALT復(fù)常情況。共納入317例患者，其中治療組164例，對照組153例。異質(zhì)性檢驗顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型，合并WMD值為-15.65（95%CI -21.00，-10.29），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.00001，圖3）。

2.5兩組AST復(fù)常情況4篇文獻(xiàn)[7～10]描述了兩組AST復(fù)常情況。共納入317例患者，其中治療組164例，對照組153例。異質(zhì)性檢驗顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并WMD值為-17.56（95%CI -25.99，-9.14），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.0001，圖4）。

2.6兩組GGT復(fù)常情況3篇文獻(xiàn)[7，8、10]描述了兩組GGT復(fù)常情況。共納入229例患者，其中治療組116例，對照組113例。異質(zhì)性檢驗顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型，合并WMD值為-7.18（95%CI -11.94，-2.42），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003，圖5）。

2.7兩組TC變化情況3篇文獻(xiàn)[7，8、10]描述了兩組TC變化情況。共納入229例患者，其中治療組116例，對照組113例。異質(zhì)性檢驗顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并WMD值為-1.01（95%CI -1. 84，-0.18），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02，圖6）。

2.8兩組TG變化情況3篇[7，8、10]文獻(xiàn)描述了兩組TG變化比較。共納入229例患者，其中治療組116例，對照組113例。異質(zhì)性檢驗顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型，合并WMD值為-0.77（95%CI -0. 92，-0.61)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.00001，圖7）。

2.9兩組HDL-L變化情況2篇文獻(xiàn)[8，10]描述了兩組HDL-L變化情況。共納入162例患者，其中治療組81例，對照組81例。異質(zhì)性檢驗顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型，合并WMD值為-0.01（95%CI -0.16，0.14），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.94，圖8）。

2.10兩組LDL-L變化情況2篇文獻(xiàn)[8、10]描述了兩組LDL-L變化情況。共納入162例患者，其中治療組81例，對照組81例。異質(zhì)性檢驗顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型，合并WMD值為0.04（95%CI -0.30，0.38），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.81，圖9）。

2.11 B超顯示肝臟形態(tài)變化情況2篇文獻(xiàn)[8，9]描述了甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病患者B超檢查顯示肝臟形態(tài)變化的改善情況。共納入188例患者，其中治療組98例，對照組90例。治療組肝臟形態(tài)改善率為50.0%，對照組為26.7%。異質(zhì)性檢驗顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型，合并OR值為2.98，95% CI [1.59，5.61]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0007，圖10）。

2.12不良事件發(fā)生率4篇文獻(xiàn)[6～8、10]描述了兩組不良事件發(fā)生情況。共納入282例患者，其中治療組143例，對照組139例。治療組不良事件發(fā)生率為11.2%，對照組為1.4%，異質(zhì)性檢驗顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型，合并OR值為5.30（95% CI 1.66，16.94），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.005，圖11）。

3　討論

隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，因飲酒、肥胖、高脂血癥等所致的脂肪性肝病患病率不斷上升，因其能進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、肝癌而成為危害人類健康的世界性問題[11]，而早期診治可望阻止其進(jìn)展而降低死亡率。脂肪性肝病的藥物治療包括調(diào)脂和保肝兩大類藥物[12]，但大多調(diào)脂藥對肝功能有一定的損傷，從而限制了調(diào)脂藥在脂肪性肝病中的應(yīng)用。

甘草酸二胺是中藥甘草有效成分第3代提取物，有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞及改善肝功能的作用，因其注射給藥能導(dǎo)致靜脈損傷和疼痛，多數(shù)不能長期靜脈給藥，而甘草酸二胺膠囊因其為高極性、親水性分子，在胃腸道吸收差，降解快，生物利用度低[13]。甘草酸二銨腸溶膠囊（天晴甘平)為甘草酸二胺和磷脂酰膽堿的新型復(fù)合物，其脂溶性明顯增強(qiáng)，生物利用度大大提高。程勇等[14]研究表明甘草酸二胺腸溶膠囊可在一定程度上降低非酒精性脂肪性肝?。∟on fatty liver disease，NAFLD）大鼠血脂水平，改善胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化。

通過對甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病療效的Meta分析顯示，與對照組比較，治療患者臨床癥狀得到明顯改善，血清ALT、AST、GGT、TC、TG水平顯著下降，肝臟超聲顯示脂肪性肝病形態(tài)明顯改善，但對HDL-L、LDL-L的影響甚微。甘草酸二銨腸溶膠囊不良反應(yīng)事件發(fā)生率較對照組高，但整體發(fā)生率不是很高，可能是與對照組選取的藥物不同、總體納入研究的樣本量不夠大有關(guān)。

偏倚是影響Meta分析正確性的重要因素。在本次研究中存在一些缺陷，如某些研究雖提及相應(yīng)的指標(biāo)數(shù)據(jù)，但采取的數(shù)據(jù)表示形式不一致或數(shù)據(jù)不夠詳盡，導(dǎo)致統(tǒng)計時納入困難，減少了一定的數(shù)據(jù)樣本量。此外，多項研究未具體描述隨機(jī)方法和隨機(jī)分配方案的隱藏，易導(dǎo)致選擇性偏倚。

甘草酸二銨腸溶膠囊在改善脂肪性肝病患者的癥狀、提高綜合療效、改善肝功能、降低血脂等方面作用明顯。由于本系統(tǒng)評價受納入文獻(xiàn)的限制，今后需開展長期隨訪的大樣本試驗，從而進(jìn)一步確定其治療脂肪性肝病的臨床應(yīng)用價值。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Xu P，Xu CF，Wan XY，et al. Association between serum alpha-fetoprotein levels and fatty liver disease：A cross-sectional study. World J Gastroenterol，2014，20（33）：11865-11870.

[2]于峰，劉春，董麗萍.甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物對小鼠化學(xué)性肝損傷的保護(hù)作用.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2006，11（10）：1185-1189.

[3]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪性肝病和酒精性肝病學(xué)組.酒精性肝病診療指南.臨床肝膽病雜志，2010，26（3）：229-232.

[4]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪性肝病和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性肝病診療指南.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2010，19（6）：483-487.

[5]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[6]馬巧玉.α-甘草酸二胺磷脂酰膽堿脂質(zhì)復(fù)合物膠囊治療脂肪性肝病的臨床觀察.中華傳染病雜志，2009，27（1）：55-57.

[7]晏金學(xué)，王俊英，來季華.天晴甘平治療脂肪性肝病的療效觀察.實用臨床醫(yī)藥雜志，2007，11（1）：71-72.

[8]蔡小健，夏存智，馬茂原.血脂康聯(lián)合甘平膠囊治療非酒精性脂肪性肝病的臨床觀察.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46（30）：104-105.

[9]張國強(qiáng).甘草酸二銨腸溶膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床療效.醫(yī)學(xué)信息，2008，21（8）：1394-1395.

[10]張啟祥.甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病療效觀察.中國初級衛(wèi)生保健，2011，25（4）：105-106.

[11]曾民德.脂肪性肝病與脂肪組織失調(diào).國外醫(yī)學(xué)（消化系統(tǒng)疾病分冊），2003，23：18-20.

[12]范建高，蔡曉波.脂肪性肝病的藥物治療.藥品評價，2006，3：343-344.

[13]劉春，解煒，于鋒.天然活性成分磷脂復(fù)合物的研究新思路-α-甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物.抗感染藥學(xué)，2004，1（3）：97-109.

[14]程勇，于鋒.非酒精性脂肪性肝病的治療效果研究.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，17（1）：15-19.

（收稿：2014-10-13）

（本文編輯：陳從新）

·肝硬化·

Diammonium glycrrhizinate enteric- coated capsules in treatment of patients with fatty liver disease：a

Meta- analysis

Huo Qing，Gu Sai. Department of Gastroenterology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Chongqing Medical

University，Chongqing 400016，China

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of diammonium glycrrhizinate enteric-coated capsules in the treatment of patients with fatty liver diseases. Methods All randomized controlled trials of diammonium glycrrhizinate for the treatment of patients with fatty liver disease published before June 2014 were collected by searching PubMed，OVID，EMBASE，Cochrance Library，Chinese National Knowledge Infrastructure（CNKI），Wan-fang Database and VIP Database. Statistical analyses were performed with RevMan 5.0 software. Results A total of 5 articles involving 376 patients with fatty liver disease were included. The overall efficacy [Odds Ratio （OR）=2.19，95%CI 1.19~4.06，P=0.01]and remission of clinical syndrome（OR=3.85，95%CI 2.07~7.16，P<0.0001）of patients in treatment group were better than those in the controls；Compared with patients in control group，there were greater improvement of hepatic function indicators and reduction of serum lipid in patients in treatment group；The weighted mean differences（WMDs）for alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase，γ-glutamyltranspe-ptidase，serum total cholesterol and，serum triglyceridewere -15.65（95%CI -21～-10.29，P<0.00001），-17.56 （95%CI -25.99~-9.14，P<0.0001），-7.18（95%CI -11.94~-2.42，P=0.003），-1.01（95%CI -1.84~-0.18，P=0.02）and -0.77（95%CI -0.92~-0.61，P<0.00001），respectively；But there were no significant differences between the two groups in high density lipoprotein（HDL-L）（WMD=-0.01，95%CI -0.16~0.14，P>0.05）and low density lipoprotein（LDL-L）（WMD=0.04，95%CI -0.30~0.38，P>0.05）；Patients in treatment group had better liver morphology improvement than in controls（50% vs. 26.7%）as revealed by B ultrasound（P=0.0007）；However，the incidence of adverse effect in patients in treatment group was slightly higher than that in controls（11.19% vs. 1.44%，P=0.005）. Conclusion Diammonium glycrrhizinate enteric-coated capsules is effective in improving clinical symptom，liver function，serum lipids and liver morphology in patients with fatty liver diseases.

【Key words】Fatty liver disease；Diammonium glycrrhizinate enteric -coated capsules；Therapy；Meta -analysis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.010

通訊作者：古賽，E-mail:1601792466@qq.com

*基金項目：重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研項目（編號：NO. 2011-2-077）