李萍英綜述，陸倫根審校

作者單位：810007西寧市青海省人民醫(yī)院消化科（李萍英）；上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科（陸倫根）

原發(fā)性膽汁性肝硬化藥物治療進(jìn)展

李萍英綜述，陸倫根審校

作者單位：810007西寧市青海省人民醫(yī)院消化科（李萍英）；上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科（陸倫根）

第一作者：李萍英,女,34歲，主治醫(yī)師。從事消化科臨床工作。E-mail:13897212328@163.com

【摘要】治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的藥物主要包括加速膽汁排泄、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化以及對(duì)癥治療等。熊去氧膽酸是目前唯一被批準(zhǔn)治療PBC的藥物，對(duì)大多數(shù)患者有較好的療效，但仍有部分患者不應(yīng)答。另外，貝特類、6-乙基鵝去氧膽酸、布地奈德等用于PBC的治療也顯示有很好的前景，這些研究結(jié)果為PBC的治療提供了新選擇。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性膽汁性肝硬化；藥物治療；進(jìn)展

原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）是一種慢性進(jìn)行性自身免疫性肝病，女性發(fā)病率較高，以肝內(nèi)膽汁淤積為特征，血清抗線粒體抗體陽性，常并發(fā)其他自身免疫性疾病，肝臟病理表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管進(jìn)行性破壞，伴匯管區(qū)炎癥和纖維化，發(fā)生門脈高壓癥，最終導(dǎo)致肝硬化。迄今為止該病病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚[1]。治療PBC的藥物主要包括加速膽汁排泄、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化以及對(duì)癥治療等。本文就PBC藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　治療膽汁淤積類藥物

1.1熊去氧膽酸熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）是迄今唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于治療PBC的藥物，為目前公認(rèn)對(duì)PBC具有確實(shí)療效的首選治療藥物。研究表明，UDCA能提高循環(huán)膽汁酸親水性指數(shù)，刺激肝細(xì)胞和管道細(xì)胞的分泌功能，保護(hù)肝細(xì)胞，加速膽汁酸排泄，并表現(xiàn)出廣泛的免疫調(diào)節(jié)和抗炎效果[2，3]。UDCA能顯著改善PBC患者的癥狀，如降低血清膽紅素，延緩組織學(xué)病變進(jìn)程，改善腹水、水腫癥狀，延緩患者的生命[4]，早期應(yīng)用對(duì)延緩肝硬化的發(fā)生效果更加顯著[5]。UDCA的推薦劑量為13～15mg·kg-1·d-1，在肝、腎損害時(shí)不需調(diào)整劑量，長期乃至終身應(yīng)用。部分患者對(duì)UDCA不應(yīng)答。關(guān)于對(duì)UDCA的應(yīng)答，歐洲肝病學(xué)會(huì)關(guān)于PBC治療指南給出了兩種標(biāo)準(zhǔn)即巴黎標(biāo)準(zhǔn)（UDCA治療1年后膽紅素≤1mg/d，ALP≤3 ULN，AST≤2 ULN）和巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)（UDCA治療1年后ALP下降40%或降至正常）。當(dāng)PBC患者應(yīng)用UDCA治療1年后未達(dá)到上述兩種標(biāo)準(zhǔn)之一者，可認(rèn)為“對(duì)UDCA不完全應(yīng)答”。研究表明，對(duì)UDCA生化學(xué)應(yīng)答較好的PBC患者的生存率與健康對(duì)照組相似，而對(duì)UDCA治療無應(yīng)答的患者生存率明顯低于健康對(duì)照組，且UDCA對(duì)早期患者療效好，20%～30%無癥狀PBC患者服用UDCA后生化指標(biāo)可恢復(fù)正常，但仍有約30%～40%患者存在對(duì)UDCA不應(yīng)答，即在UDCA治療后肝硬化的程度仍在進(jìn)展[6]。

1.2 6α-乙基鵝去氧膽酸6α-乙基鵝去氧膽酸（Obeticholic acid，OCA）是人初級(jí)膽汁酸中鵝去氧膽酸的一種新型衍生物。OCA通過激活法尼酯衍生物X受體，從而促進(jìn)膽汁分泌。研究顯示，OCA可促進(jìn)膽汁分泌，并具有抗纖維化的作用，可以用于治療膽汁淤積性肝病包括PBC及肝臟相關(guān)的代謝紊亂如非酒精性脂肪性肝炎等。Fiorucci et al[7]在膽汁淤積、肝纖維化以及食源性動(dòng)脈粥樣硬化的研究中發(fā)現(xiàn)，6α-乙基鵝去氧膽酸能引起堿性磷酸酶水平降低，但是足夠的數(shù)據(jù)表明此藥可加劇瘙癢。OCA是近十年來研發(fā)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物，研究顯示它是治療PBC確實(shí)有效的單藥。盡管UDCA是被批準(zhǔn)的治療PBC的唯一藥物，但是患者的個(gè)體差異也會(huì)出現(xiàn)對(duì)UDCA不應(yīng)答，OCA的誕生可能為PBC的治療開啟另一選擇[8]。

1.3他汀類他汀類作為一種HMG-CoA還原酶抑制劑，可以促進(jìn)膽汁酸代謝、解毒和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而改善膽汁淤積。在臨床研究中，Cash et al通過對(duì)21例PBC患者應(yīng)用辛伐他汀12個(gè)月后，結(jié)果表明辛伐他汀能安全有效地降低血清總膽固醇水平，辛伐他汀在血管內(nèi)皮功能和抗氧化方面具有有利的效果[9]。Stojakovic研究發(fā)現(xiàn)，在15例對(duì)UDCA治療不完全應(yīng)答的早期PBC患者分別加用阿托伐他汀10mg/d、20mg/d和40mg/d各4周，血清堿性磷酸酶在阿托伐他汀20mg和40mg之間有所升高，但是亮氨酸氨基肽酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶無變化。血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、IgM等水平與基線值相比無顯著差異，提示阿托伐他汀可能不能改善PBC患者的膽汁淤積，但是能有效降低血清膽固醇水平[10]。目前，還沒有其他他汀類藥物應(yīng)用于PBC患者的臨床報(bào)道，且他汀類降脂藥在肝毒性及橫紋肌溶解等方面有不良反應(yīng)的報(bào)道，使其用于PBC長期治療的安全性還有待驗(yàn)證。

1.4舒林酸舒林酸是一種非甾體消炎藥，有報(bào)道稱舒林酸可以增加大鼠的膽汁流量。一項(xiàng)初步研究觀察了23例對(duì)UDCA不完全應(yīng)答的PBC患者，其中11例患者在口服UDCA的同時(shí)加用舒林酸（100～300mg/d），另外12例患者單用UDCA治療，12個(gè)月后，加用舒林酸治療者可觀察到肝臟生化指標(biāo)和免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平等顯著改善，其中5例患者肝臟組織學(xué)檢查也有輕微改善，而單用UCDA治療的患者生化指標(biāo)無進(jìn)一步的改善[11]。

2　免疫調(diào)節(jié)類藥物

2.1糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是臨床上第1個(gè)被應(yīng)用于治療PBC的免疫抑制劑，以往認(rèn)為糖皮質(zhì)激素具有引起骨質(zhì)疏松等副作用，限制了其長期應(yīng)用。在對(duì)早期PBC患者進(jìn)行UCDA單獨(dú)治療以及進(jìn)行UCDA聯(lián)合強(qiáng)的松龍治療9個(gè)月的結(jié)果表明聯(lián)合治療比UCDA單獨(dú)治療在改善肝功能指標(biāo)方面并無明顯的優(yōu)勢，但是在改善肝組織學(xué)方面具有積極的影響。雖然在治療中小劑量、短期服用，但是強(qiáng)的松龍?jiān)谀承┎∪松砩媳憩F(xiàn)出副作用限制了其長期應(yīng)用[12]。

2.2布地奈德布地奈德是第二代具有局部高效抗炎效應(yīng)的腎上腺糖皮質(zhì)激素，約90%經(jīng)肝臟代謝，全身血清低水平，大大減少甚至避免了全身不良反應(yīng)。在早期PBC患者，布地奈德和UDCA聯(lián)合治療已表明在改善生化和組織學(xué)上優(yōu)于單用UDCA者。在早期一項(xiàng)為期3年的多中心開放隨機(jī)對(duì)照研究表明，在77例對(duì)UDCA不應(yīng)答的Ⅰ～Ⅲ期PBC患者，與單用UDCA治療相比，UDCA聯(lián)合布地奈德（6mg/d）治療更能有效改善患者的生化指標(biāo)、肝纖維化以及穩(wěn)定肝臟組織學(xué)進(jìn)展，但作者還是建議對(duì)UDCA聯(lián)合布地奈德治療的安全性和有效性仍需長期觀察[5]。Rabahi的一項(xiàng)研究聯(lián)合布地奈德聯(lián)合（6mg/d）、霉酚酸酯（1.5g/d）和UDCA三重治療方案治療不應(yīng)答PBC患者，結(jié)果在15例患者中6例生化學(xué)指標(biāo)降至正常，7例部分應(yīng)答，組織學(xué)炎癥活動(dòng)度和纖維化程度較治療前顯著改善，副作用很小或沒有[13]。Angulo報(bào)道[14]，22例對(duì)UDCA治療差的PBC患者在加用布地奈德治療1年后，盡管有一過性的血清總膽紅素水平下降，但反映疾病預(yù)后的Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分卻顯著增高，同時(shí)與患者腰椎骨質(zhì)疏松程度的顯著加重相關(guān)，在個(gè)別患者中觀察到布地奈德引起的高血糖[15]。雖然有上述令人鼓舞的研究結(jié)果，但是負(fù)面的報(bào)道也令我們需全面客觀地對(duì)待激素類藥物。因此，UDCA聯(lián)合布地奈德仍需長期隨訪資料以明確其安全性以及是否能降低病死率和肝移植率。

2.3甲氨蝶呤小劑量甲氨蝶呤作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有抑制淋巴細(xì)胞增生、組織巨噬細(xì)胞活化、抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生粒細(xì)胞趨化因子和單核細(xì)胞趨化因子、抑制IL-6活性等作用。Kaplan et al在對(duì)91例對(duì)UDCA治療不應(yīng)答患者聯(lián)合用秋水仙堿和甲氨蝶呤后，從開始使用甲氨蝶呤至觀察結(jié)束，發(fā)現(xiàn)血清ALP水平、肝纖維化和炎癥指數(shù)顯著降低，肝臟生化和組織學(xué)得到明顯改善[16]。Giljaca對(duì)370例患者的隨機(jī)試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，盡管甲氨蝶呤能緩解PBC患者的瘙癢癥狀、降低血清堿性磷酸酶和免疫球蛋白IgM水平，但是并不能提高PBC患者的生存率[17]。鑒于其潛在的不良反應(yīng)和不確切的療效，目前尚不推薦常規(guī)使用該藥治療PBC患者。

2.4環(huán)孢素A環(huán)孢素A是一種強(qiáng)有力的免疫抑制劑，能預(yù)防移植后的免疫排斥反應(yīng)和骨髓移植后的移植物抗宿主反應(yīng)。從理論上來說，環(huán)孢素A可應(yīng)用于治療PBC患者。在一項(xiàng)對(duì)349例PBC患者進(jìn)行的6年隨機(jī)試驗(yàn)，環(huán)孢素A治療組（3mg·kg-1·d-1）和安慰組比較，多元分析表明從開始治療至死亡或進(jìn)行肝移植過程中，藥物治療組生存時(shí)間得到顯著延長，而且肝相關(guān)病死率顯著降低，但是單因素分析兩組在生存率上無顯著性差異，藥物治療組肝臟生化指標(biāo)惡化相對(duì)較慢，但是在治療期間必須密切監(jiān)測腎功能和

血壓[18]。

2.5硫唑嘌呤免疫抑制劑硫唑嘌呤能抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)和細(xì)胞毒作用，已證實(shí)對(duì)預(yù)防移植免疫排斥和治療自身免疫性肝炎有效。雖然硫唑嘌呤已用于PBC的治療，但對(duì)其療效目前仍存在爭議。徐克成報(bào)道在248例PBC患者中，127例接受硫唑嘌呤，121例接受安慰劑，兩組生存期并未見明顯差異，但Cox多元回歸分析發(fā)現(xiàn)治療組中膽紅素升高者比例高于安慰劑組，而膽紅素升高者的預(yù)后較差。糾正此項(xiàng)偏差后，發(fā)現(xiàn)在治療20個(gè)月后硫唑嘌呤可明顯延長患者的生存時(shí)間[19]。Gong在對(duì)293例患者臨床隨機(jī)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在PBC治療中應(yīng)用硫唑嘌呤并不能顯著降低病死率，同時(shí)提示在臨床研究中注意應(yīng)用硫唑嘌呤的負(fù)面危險(xiǎn)[20]。

2.6其他臨床上還有一些不常用的藥物，如苯丁酸氮芥和麥考酚嗎乙酯等?？傊@些免疫抑制藥對(duì)PBC療效甚微或無效，長期應(yīng)用有許多不良反應(yīng)，不推薦作為PBC的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

3　肝纖維化治療藥物

秋水仙堿、馬洛替酯和水飛薊素等均曾用于治療PBC。秋水仙堿能抑制膠原蛋白的產(chǎn)生，具有抗肝纖維化功能，認(rèn)為它可能延緩疾病進(jìn)展[21]。UDCA聯(lián)合秋水仙堿能使60%患者得到持續(xù)性臨床緩解[22]。馬洛替酯能顯著改善肝臟生化指標(biāo)，但是在組織學(xué)、疾病進(jìn)展和病死率方面均無改善。臨床和基礎(chǔ)研究顯示，水飛薊素可發(fā)揮多種作用機(jī)制保護(hù)肝細(xì)胞，但對(duì)PBC患者肝纖維化的作用不明顯[23]。

4　對(duì)癥治療藥物

4.1止癢消膽胺、利福平和阿片拮抗劑是臨床常用控制瘙癢的有效藥物。消膽胺是治療瘙癢最有效的藥物之一。長期使用消膽胺可引起維生素D和鈣吸收不良，應(yīng)加以額外補(bǔ)充。利福平能有效緩解PBC患者的瘙癢癥，但是治療期間必須檢測可能的肝損害[24]。臨床研究顯示，注射阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮和口服阿片受體拮抗劑納美芬均可緩解肝病患者的瘙癢癥[25，26]。其他藥物如反應(yīng)停、苯巴比妥等在一定程度上也有止癢作用。

4.2治療骨質(zhì)疏松二磷酸鹽，如阿侖膦酸鈉和依替膦酸鈉常用于骨質(zhì)疏松癥的治療。應(yīng)用阿侖膦酸鈉治療1年能顯著提高PBC患者的骨密度值，并且副作用很小[27]。狄諾塞麥?zhǔn)强笽gG2單克隆抗體，能直接對(duì)抗RANKL，迄今還沒有用于PBC的治療。狄諾塞麥有可能是防治PBC患者骨質(zhì)疏松癥中替代二磷酸鹽的很有吸引力的一種替代方法[28]。

4.3貝特類貝特類是傳統(tǒng)降血脂藥物之一，主要包括非諾貝特和苯扎貝特。因PBC患者常伴有脂代謝異常，近年來有學(xué)者開始關(guān)注降脂藥在PBC治療中的作用。貝特類降脂藥是一類人工合成的過氧化物酶增殖體激活受體（Peroxisome proliferator-activeated receptor，PPAR）α的配體，能有效地降低血脂。同時(shí)，因貝特類藥物還可通過激活PPARα增加MDR-3表達(dá)、誘導(dǎo)MDR-3糖蛋白表達(dá)，使磷脂分泌到膽汁并與疏水膽汁酸結(jié)合形成膠團(tuán)而對(duì)膽管上皮細(xì)胞起保護(hù)作用，從而可減輕PBC患者的膽管炎癥。Hazzan對(duì)8例經(jīng)UDCA治療后不應(yīng)答的PBC患者加用苯扎貝特400mg/d治療，隨訪4～12個(gè)月，其中6例患者ALP恢復(fù)正常[29]。Levy對(duì)20例患者進(jìn)行隊(duì)列研究，經(jīng)過非諾貝特160 mg/d聯(lián)合UDCA治療48周后，ALP、AST和IgM均顯著下降，而膽紅素和白蛋白治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。上述研究表明貝特類藥聯(lián)合UDCA有望成為治療UDCA不應(yīng)答PBC患者新的有效治療方案。

4.4脂溶性維生素的補(bǔ)充晚期PBC患者脂溶性維生素吸收不良，可引起維生素A、維生素D、維生素E、維生素K等缺乏，應(yīng)根據(jù)病情和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,及時(shí)補(bǔ)充上述脂溶性維生素[31]。

4.5抗疲勞藥物PBC患者通常會(huì)出現(xiàn)疲勞癥狀，確切原因目前尚不清楚。患者在服用UDCA的同時(shí)，聯(lián)合莫達(dá)非尼100～200mg/d，清晨口服，疲勞癥狀能得到明顯的改善，但有部分患者出現(xiàn)睡眠困難[32]。

5　其他

有研究報(bào)道人B逆轉(zhuǎn)錄病毒、肺炎衣原體等感染可能與PBC的發(fā)病有關(guān)。一項(xiàng)小樣本對(duì)照研究結(jié)果表明，在對(duì)UDCA治療不應(yīng)答的PBC患者，給予拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合治療6個(gè)月，可顯著改善血ALP、ALT和AST等生化指標(biāo)以及乏力、瘙癢等臨床癥狀[33]。在許多慢性肝病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭醒芯匡@示，阻斷血管緊張素Ⅱ的合成可減輕肝纖維化。在一項(xiàng)研究中，20例對(duì)UDCA治療不應(yīng)答的PBC患者加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥莫西普利治療，僅有14例患者完成了1年的療程，患者ALP、ALT、AST和膽紅素水平及Mayo積分均無顯著變化，不良反應(yīng)包括有口渴和頭暈等，表明應(yīng)用莫西普利亦無顯著療效[34]。

6　展望

盡管治療PBC的藥物眾多，但是UDCA依然為目前治療PBC的唯一公認(rèn)藥物，早期應(yīng)用可望改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。由于PBC病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，對(duì)于UCDA治療不應(yīng)答者，仍需對(duì)其它藥物的安全性和療效進(jìn)行進(jìn)一步的臨床證實(shí)，開拓其它新型治療藥物，探索不同藥物聯(lián)合治療方案，為PBC患者尋求新的治療方法。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Selmi C，Bowlus CL，Gershwin ME，et al. Primary biliary cirrhosis. Lancet，2011，377：1600-1609.

[2]Boberg KM，Wisloff T，Kjollesdal KS，et al. Cost and health consequences of treatment of primary biliary cirrhosis with ursodeoxycholic acid. Aliment Pharmacol Ther，2013，38（7）：794-803.

[3]Poupon R. Ursodeoxycholic acid and bile -acid mimetics as therapeutic agents for cholestatic liver diseases：an overview of their mechanisms of action. Clin Res Hepatol Gastroenterol，2012，36（Suppl 1）：S3-S12.

[4]Leuschner U，Manns MP，Eisebitt R. Ursodeoxycholic acid in the therapy for primary biliary cirrhosis：effects on progression and prognosis. Z Gastroenterol，2005，43（9）：1051-1059.

[5]Rautiainen H，Karkkainen P，Karvonen AL，et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis：a three -year randomized trial. Hepatology，2005，41（4）：747-752.

[6]Corpechot C，Abenavoli L，Rabahi N，et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long -term prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology，2008，48：871-877.

[7]Fiorucci S，Cipriani S，Mencarelli A，et al. Farnesoid X receptor agonist for the treatment of liver and metabolic disorders：focus on 6-ethyl -CDCA. Mini Rev Med Chem，2011，11（9）：753-762.

[8]Beuers U，Boberg KM，Chapman RW，et al. EASL Clinical Practice Guidelines：management of cholestatic liver diseases. J Hepatol，2009，51（2）：237-267.

[9]Cash W J，O'Neill S，O'Donnell ME，et al. Randomized controlled trial assessing the effect of simvastatin in primary biliary cirrhosis. Liver Int，2013，33（8）：1166-1174.

[10]Stojakovic T，Putz-Bankuti C，F(xiàn)auler G，et al. Atorvastatin in patients with primary biliary cirrhosis and incomplete biochemical response to ursodeoxycholic acid. Hepatology，2007，46（3）：776-784.

[11]Leuschner M，Holtmeier J，Ackermann H，et al. The influence of sulindac on patients with primary biliary cirrhosis that responds incompletely to ursodeoxycholic acid：a pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol，2002，14（12）：1369-1376.

[12]Silveira MG，Lindor KD. Treatment of primary biliary cirrhosis：therapy with choleretic and immunosuppressive agents. Clin Liver Dis，2008，12（2）：425-443.

[13]Rabahi N，Chrétien Y，Gaouar F，et al. Triple therapy with ursodeoxycholic acid，budesonide and mycophenolate mofetil in patients with features of severe primary biliary cirrhosis not responding to ursodeoxycholic acid alone. Gastroenterol Clin Biol，2010，34（4-5）：283-287.

[14]Angulo P，Jorgensen RA，Keach JC，et al. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology，2000，31（2）：318-323.

[15]Silveira MG，Lindor KD. Obeticholic acid and budesonide for the treatment of primary biliary cirrhosis. Expert Opin Pharmacother，2014，15（3）：365-372.

[16]Kaplan MM，Bonder A，Ruthazer R，et al. Methotrexate in patients with primary biliary cirrhosis who respond incompletely to treatment with ursodeoxycholic acid. Dig Dis Sci，2010，55 （11）：3207-3217.

[17]Giljaca V，Poropat G，Stimac D，et al. Methotrexate for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev，2010，12（5）：CD004385

[18]Poupon R. Evidence-based treatment of primary biliary cirrhosis. Dig Dis，2014，32（5）：626-630.

[19]Al-Harthy N，Kumagi T. Natural history and management of primary biliary cirrhosis. Hepat Med，2012，4：61-71.

[20]Gong Y，Christensen E，Gluud C. Azathioprine for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev，2007，（3）：CD006000.

[21]Gong Y，Gluud C. Colchicine for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev，2004，（2）：CD004481.

[22]Leung J，Bonis PA，Kaplan MM. Colchicine or methotrexate，with ursodiol，are effective after 20 years in a subset of patients with primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol，2011，9（9）：776-80.

[23]Angulo P，Patel T，Jorgensen RA，et al. Silymarin in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology，2000，32（5）：897-900.

[24]Pares A. Old and novel therapies for primary biliary cirrhosis. Semin Liver Dis，2014，34（3）：341-351.

[25]Bergasa NV，Alling DW，Talbot TL，et al. Oral nalmefene therapy reduces scratching activity due to the pruritus of cholestasis：a controlled study. J Am Acad Dermatol，1999，41（3Pt1）：431-434.

[26]Bergasa NV，Talbot TL，Alling DW，et al. A controlled trial of naloxone infusions for the pruritus of chronic cholestasis. Gastroenterology，1992，102（2）：544-549.

[27]Parés A，Guanabens N. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis：pathogenesis and treatment. Clin Liver Dis，2008，12：407-424.

[28]Dempster DW，Lambing CL，Kostenuik PJ，et al. Role of RANK ligand and denosumab，a targeted RANK ligand inhibitor，in bone health and osteoporosis：a review of preclinical and clinical data. Clin Ther，2012，34：521-536.

[29]Hazzan R，Tur-Kaspa R. Bezafibrate treatment of primary biliary cirrhosis following incomplete response to ursodeoxycholic acid. J Clin Gastroenterol，2010，44（5）：371-373.

[30]Levy C，Peter JA，Nelson DR，et al. Pilot study：fenofibrate for patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid. Aliment Pharmacol Ther，2011，33（2）：235-242.

[31]Talwalkar JA，Lindor kD. Primary biliary cirrhosis. Lancet，2003，362：53-61.

[32]Kaplan MM，Bonis PA. Modafinil for the treatment of fatigue in primary biliary cirrhosis. Ann Intern Med，2005，143：546-547.

[33]Mason AL，Lindor KD，Bacon BR，et al. Clinical trial：Randomized controlled trial of zidovudine and lamivudine for patients with primary biliary cirrhosis stabilized on ursodiol. Aliment Pharmacol Ther，2008，28（7）：886-894.

[34]Charatcharoenwitthaya P，Talwalkar J A，Angulo P，et al. Moexipril for treatment of primary biliary cirrhosis in patients with an incomplete response to ursodeoxycholic acid. Dig Dis Sci，2010，55（2）：476-483.

（收稿；2014-10-30）

（本文編輯：張駿飛）

·綜述·

Advances in pharmacotherapy of patients with primary biliary cirrhosis

Li Pingying，Lu Lungen. Department of Gas－

troenterology，Province People’s Hospital，Xining 810007，Qinghai Province，China

【Abstract】Primary biliary cirrhosis（PBC）is one of the autoimmune liver diseases. Ursodeoxycholic acid（UDCA）is the only therapeutic drug approved by FDA. Most patients have a good response to UDCA. Many research on treatment of PBC for the use of fibrates，6- ethyl chenodeoxycholic acid，and budesonide，shows promising results.

【Key words】Primary biliary cirrhosis；Ursodeoxycholic acid；Budesonide

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.032

通訊作者：陸倫根，E-mail:Lungenlu1965@163.com