內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與心肌缺血再灌注損傷

張國(guó)中, 劉增長(zhǎng)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 心內(nèi)科, 重慶, 400010)

關(guān)鍵詞:內(nèi)質(zhì)網(wǎng); 心肌缺血再灌注; 應(yīng)激; 損傷

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)是胞質(zhì)參與蛋白質(zhì)折疊、加工、分泌及調(diào)節(jié)Ca2+儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)運(yùn)的多功能細(xì)胞器。內(nèi)外環(huán)境改變可導(dǎo)致ER功能錯(cuò)亂，使其未折疊蛋白聚集、鈣穩(wěn)態(tài)破壞，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)，它本身是一種自我保護(hù)機(jī)制，但過(guò)強(qiáng)或過(guò)久均會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，從而對(duì)心肌缺血再灌注損傷(I/R)過(guò)程中多種反應(yīng)起調(diào)節(jié)作用。本文就近年ERS在I/R中的研究進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)告如下。

1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

缺血缺氧等各種刺激因素作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)均能導(dǎo)致其功能紊亂，從而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，它參與了缺血/再灌注病理變化進(jìn)程中的多步反應(yīng), 在易患I/R的小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)ERS標(biāo)志物的升高[1]。在初期，這種反應(yīng)通過(guò)各種效應(yīng)恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能，是一種代償保護(hù)機(jī)制。

1.1　未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)(UPR)通路

未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)主要是可以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)的分泌、對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行重新折疊以及對(duì)錯(cuò)誤折疊蛋白的清除。其發(fā)生主要涉及葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)/免疫球蛋白結(jié)合蛋白(BIP)及三種ERS感受蛋白：PERk、IRE1、ATF6。在體內(nèi)外心肌缺血再灌注損傷模型中均可檢測(cè)到GRP78、PERk及IRE1表達(dá)明顯升高。GRP78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的特異性蛋白，在UPR早期還可以修復(fù)蛋白的組成。PERK是一種跨膜伴侶蛋白，被激活后可磷酸化eIF2α, 從而抑制缺血期蛋白質(zhì)的合成以及激活再灌注損傷中的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路。eIF2α的磷酸化還可以通過(guò)促進(jìn)ATF4的mRNA的轉(zhuǎn)錄從而編碼大量UPR相關(guān)目的基因，引起一系列級(jí)聯(lián)效應(yīng)。IRE1是一種有內(nèi)切核糖核酸酶的跨膜蛋白，ERS可觸發(fā)其核糖核酸酶活性，從而控制與UPR相關(guān)的包括蛋白質(zhì)折疊在內(nèi)的基因編碼蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)的生成以及磷脂的分泌；ATF6是由ERS激活的一種膜結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，細(xì)胞處于ERS狀態(tài)時(shí)被轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體后被剪切而釋放其胞質(zhì)區(qū)碎片ATF6f，從而誘導(dǎo)UPR目的基因的表達(dá)[2]。Yao等[3]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了ATF6還可以調(diào)節(jié)CHOP的表達(dá)。

1.2　其他通路

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過(guò)度負(fù)荷反應(yīng)(EOR)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的另一表現(xiàn)形式，由正確折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)過(guò)度蓄積激活NF-kB而引起。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)是肝內(nèi)調(diào)節(jié)固醇代謝的重要蛋白，當(dāng)ERS時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面合成的膽固醇被耗竭可啟動(dòng)SREBP通路而調(diào)控脂代謝。實(shí)驗(yàn)證明在受損的心肌細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物p-eIF2α和CHOP的上調(diào)伴隨著明顯的SREBP-1的激活[4]，并且參與I/R細(xì)胞凋亡途徑的caspase-7的表達(dá)也受SREBP的調(diào)節(jié)。

2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在I/R過(guò)程中的促細(xì)胞凋亡作用

心肌缺血再灌注損傷過(guò)程中發(fā)生著包括心肌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞在內(nèi)的凋亡，并且細(xì)胞凋亡數(shù)與心肌損傷程度呈正比。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡是不同于傳統(tǒng)的線粒體凋亡及死亡受體凋亡的另一條新的凋亡途徑，它并不直接引起細(xì)胞的凋亡，而是通過(guò)激活下游的凋亡因子，如CHOP/GADD153、ASK1/JNK、Caspases以及Bcl-2等。

2.1　激活Caspase-12通路

Caspase-12是介導(dǎo)ERS凋亡的關(guān)鍵分子，Caspase-12-/-的大鼠能抵抗ERS引起的凋亡而其他死亡刺激仍可繼續(xù)發(fā)生[5], 所以Caspase-12是ERS誘導(dǎo)凋亡的特異性蛋白酶，與I/R中ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。正常情況下caspase-12與TRAF2結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物，不引起細(xì)胞凋亡，而ERS可激活caspase-12, 從而切割并激活caspase-9、caspase-3酶原等效應(yīng)caspases并切割多ADP聚合酶和多種其他細(xì)胞內(nèi)的底物，最終導(dǎo)致凋亡。阿托伐他汀可以通過(guò)降低ERS過(guò)程中caspases-12的表達(dá)，減少凋亡細(xì)胞的生成，改善再灌注后的心肌損傷、心梗面積以及左心收縮功能[6]。ERS還可以通過(guò)GHS-R1a/CaMKK/AMPK通路促進(jìn)Caspase-12轉(zhuǎn)錄從而誘導(dǎo)凋亡[7], 磷酸化的TRAF2與IRE1結(jié)合也可以使TRAF2和caspase-12分離,激活caspase-12及細(xì)胞凋亡。

2.2　激活CHOP通路

CHOP是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的特異性轉(zhuǎn)錄因子，其基因啟動(dòng)子中含有ATF4、ATF6、XBP1等基因的結(jié)合位點(diǎn)，因此ERS時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生UPR的三條通路均可引發(fā)CHOP的表達(dá)。非ERS情況下CHOP表達(dá)很低，當(dāng)ERS誘導(dǎo)IRE1、ATF6活化后，其胞漿部分進(jìn)入核內(nèi)，啟動(dòng)CHOP的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，上調(diào)促凋亡基因Bax/Bak, 抑制抗凋亡蛋白Bcl-2, 進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[8]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)CHOP的抑制劑能顯著降低這種細(xì)胞凋亡過(guò)程，而其激活劑可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。CHOP和caspase-12均促進(jìn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生以及細(xì)胞凋亡作用的擴(kuò)大，前者主要作用于再灌注損傷的早期，后者明顯地激活了接下來(lái)再灌注損傷的擴(kuò)大。

2.3　激活JNK通路

JNK是MAPKs家族中的一員，主要通過(guò)IRE1-TRAF2-ASK1-JNK通路參與到ERS引起的I/R的細(xì)胞凋亡過(guò)程中, JNK是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與缺血再灌注之間的重要的交叉通路，活化的JNK可以通過(guò)磷酸化調(diào)節(jié)Bcl-2家族蛋白介導(dǎo)細(xì)胞凋亡, JNK的抑制劑SP600125可以減少缺血再灌注損傷中ERS引起的CHOP以及caspase-12的表達(dá)從而減少細(xì)胞的凋亡[5]。此外，激活的IRE1與TRAF2、ASK1結(jié)合形成IRE1/TRAF2/ASK1復(fù)合物激活JNK和p38MAPK，進(jìn)而激活CHOP途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9]。

2.4　激活Bcl-2家族成員

Bcl-2家族按功能可分為兩類：促凋亡分子主要有Bax和Bak兩種，而B(niǎo)cl-2/Bcl-xl能抑制細(xì)胞凋亡。當(dāng)ERS激活CHOP和JNK激酶后均可削弱Bcl-2的抗凋亡作用，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜Bax和Bak的構(gòu)象變化并寡聚化，最終導(dǎo)致膜完整性破壞、Ca2+外流，細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度升高誘發(fā)細(xì)胞凋亡。在體外實(shí)驗(yàn)中羌活皂甙C已被證明可以通過(guò)下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及改變Bcl2/Bax的比例而減弱缺氧/復(fù)氧模型中心肌細(xì)胞的凋亡[10]。

3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在I/R過(guò)程中的促炎癥作用

炎癥反應(yīng)參與了心肌缺血/再灌注損傷的全過(guò)程,其缺血損傷區(qū)有多種細(xì)胞因子表達(dá)及炎細(xì)胞浸潤(rùn)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以通過(guò)多種途徑促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而參與到心肌缺血再灌注損傷的進(jìn)程中。

3.1　NF-κB通路

核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是促炎癥反應(yīng)的中心調(diào)節(jié)因子，正常情況下, NF-κB與抑制因子IkB結(jié)合而呈非活性狀態(tài)，炎性刺激時(shí)NF-κB暴露其核定位信號(hào)并轉(zhuǎn)入到核內(nèi)引起炎癥相關(guān)的基因表達(dá)，產(chǎn)生TNF、IL-1、IL-6等炎性因子引起炎癥反應(yīng)。Wu等[11]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)NF-κB介導(dǎo)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)I/R的損傷，并且其抑制劑可以減輕這種炎癥反應(yīng)。UPR的三條經(jīng)典途徑均可誘導(dǎo)I/R時(shí)NF-κB的激活：IKK通過(guò)受體蛋白TRAF2與IRE1形成復(fù)合物從而促使IκB磷酸化, NF-κB游離并轉(zhuǎn)位于細(xì)胞核，進(jìn)而啟動(dòng)炎癥基因的轉(zhuǎn)錄[12]。在IRE1-/-細(xì)胞中，ERS誘導(dǎo)的NF-κB的激活和炎癥因子TNF-α的產(chǎn)生明顯減少，證明了IRE1能激活NF-κB。ERS激活PERK通路后, NF-κB入核增加。ERS時(shí)ATF6轉(zhuǎn)運(yùn)入高爾基體，裂解成有活性的氨基末端形式，轉(zhuǎn)入核內(nèi)導(dǎo)致Akt的磷酸化，激活NF-κB。用ATF6 siRNA處理可抑制Akt磷酸化可以影響NF-κB表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)[13], 改善心肌缺血再灌注損傷[14]。

3.2　其他途徑

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還可以通過(guò)激活A(yù)P-1通路、炎癥急性期反應(yīng)等引起炎癥反應(yīng)的發(fā)生。IRE1/TRAF2/ASK1復(fù)合物及激活的JNK均可激活A(yù)P-1, 上調(diào)被AP-1轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物激活的炎癥因子的表達(dá)，從而促進(jìn)炎癥的發(fā)生[15]。ERS時(shí)環(huán)磷腺苷cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白H從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，被剪切后釋放其氨基端進(jìn)入胞質(zhì)，與激活的ATF6形成二聚體并轉(zhuǎn)運(yùn)到核內(nèi)，與編碼急性期反應(yīng)蛋白的基因啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，參與調(diào)節(jié)急性期反應(yīng)及炎癥反應(yīng)。ERS通過(guò)cAMP的表達(dá)增強(qiáng)了前列腺素E2、IFN-γ、IL-6的分泌，引發(fā)了機(jī)體的炎癥反應(yīng)[16]。用JNK1/2 siRNA處理后,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+的釋放被完全阻斷，說(shuō)明Ca2+可通過(guò)JNK途徑參與到ERS反應(yīng)中[17]。調(diào)節(jié)PI3K-AKT通路也可抑制ERS，減少炎癥因子的釋放，證實(shí)了PI3K-AKT通路也參與了ERS的促炎癥作用，并且AKT抑制劑處理后還可以降低ERS反應(yīng)及其引起的炎癥反應(yīng)[18]。

4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在I/R過(guò)程中的促自噬作用

自噬是一種高度保守并且被精密調(diào)節(jié)的細(xì)胞活動(dòng)，其主要是在受損的細(xì)胞器或者聚集的蛋白質(zhì)表面會(huì)包裹雙層質(zhì)膜形成自噬體，并最終將其降解。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)腔內(nèi)吡啶核苷酸的代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致自噬的發(fā)生[19], 并且自噬小體LC3的形成依賴于IRE-1途徑, IRE-1活化了TRAF2/JNK途徑進(jìn)而調(diào)控自噬。Bcl-2也參與了自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等信號(hào)途徑的調(diào)控，被認(rèn)為是多條信號(hào)通路的交叉點(diǎn)，因此可以利用Bcl-2抑制劑通過(guò)干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-自噬之間的平衡而對(duì)心肌缺血再灌注起保護(hù)作用。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還可以通過(guò)PI3K-AKT-mTOR通路介導(dǎo)細(xì)胞的自噬[20], 當(dāng)細(xì)胞缺血缺氧導(dǎo)致NADPH缺乏時(shí)會(huì)被激活并通過(guò)使結(jié)節(jié)硬化癥復(fù)合體2脫磷酸化引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及自噬，同時(shí)抑制對(duì)自噬有潛在的抑制作用的mTOR。

在冠狀動(dòng)脈狹窄引起心肌缺血時(shí)可見(jiàn)LC3、beclin-1等自噬標(biāo)志物的產(chǎn)生，在離體的大鼠心肌缺血再灌注模型中也可發(fā)現(xiàn)自噬的產(chǎn)生。但關(guān)于自噬在I/R過(guò)程中起的作用還存在很多爭(zhēng)議，并且在缺血象和再灌注時(shí)象自噬起的作用也不同，有實(shí)驗(yàn)證明在心肌缺血前用適量的衣霉素或者毒胡蘿卜素誘發(fā)產(chǎn)生的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的自噬可以減輕心肌缺血再灌注損傷的程度，減少了心梗面積及心肌細(xì)胞的凋亡，所以認(rèn)為自噬在心肌細(xì)胞受損產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及細(xì)胞凋亡過(guò)程中是起保護(hù)作用[21]; 但過(guò)量或過(guò)強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的自噬則會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞的死亡。

5展望

綜上所述, ERS引起的細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、自噬等參與I/R發(fā)生發(fā)展的多個(gè)階段，研究心肌缺血/再灌注損傷和ERS的關(guān)系能為心肌梗死等缺血性心肌病的研究提供重要理論基礎(chǔ)，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有望阻止心肌缺血后的病理過(guò)程，因此對(duì)ERS的減弱和抑制將會(huì)成為治療心肌缺血再灌注損傷的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)[22], 也將為藥物的發(fā)現(xiàn)提供新思路。早期及適當(dāng)?shù)膬?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)對(duì)機(jī)體抵抗疾病是一種代償保護(hù)機(jī)制, Sylvain Grall等證實(shí)心肌缺血進(jìn)行局灶缺血后處理也可通過(guò)上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志物GRP78及活性AFT6而對(duì)心肌起保護(hù)作用[23], 因此將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激控制在一定程度及范圍內(nèi)將是對(duì)機(jī)體對(duì)抗疾病具有保護(hù)作用，也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激研究的一個(gè)新的著手點(diǎn)，這種控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在適量的程度的手法跟預(yù)處理[24]有異曲同工之妙。

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通信作者:劉增長(zhǎng)

收稿日期:2014-12-20

中圖分類號(hào):R 542.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)07-170-03DOI: 10.7619/jcmp.201507058