嗜酸性肺部疾病分類及診斷方法再認識

梁瓊1, 陳一強2, 孔晉亮2, 潘熠平3

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院 呼吸內(nèi)科, 廣西 百色, 533000;

2. 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科, 廣西 南寧, 530021;

3. 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科, 廣西 南寧, 530021)

關(guān)鍵詞:嗜酸性肺部疾病; 嗜酸性粒細胞; 病因; 診斷方法

嗜酸性肺部疾病(ELD)是一組在血液、呼吸道、肺泡和(或)組織間隙中嗜酸性粒細胞升高為臨床特征的疾病[1]。ELD在1936年最先被命名為L?ffler綜合征。1943年Weingarten用熱帶嗜酸性粒細胞增多癥(TPE)來描述一組具有痙攣性支氣管炎、外周血嗜酸性粒細胞增多、雙肺彌漫性斑片陰影的綜合征。1952年Reeder與Goodrich將之命名為肺嗜酸性粒細胞浸潤癥，即PIE綜合征。1969年L?ffler及Carrington等對本病進行了深入的病理學(xué)研究，提議用嗜酸性肺炎取代TPE及PIE綜合征。1994年Allen[3]與Davis建議將各種外周血或肺組織嗜酸性粒細胞增多所致的肺病統(tǒng)稱為ELD，強調(diào)以肺組織中嗜酸性粒細胞增高為特征，可伴有或不伴有外周血嗜酸性粒細胞增多(>0.4×109/L)。

ELD的正確診斷對于患者預(yù)后至關(guān)重要。此類疾病的臨床表現(xiàn)呈多樣化，缺乏特異性，大多數(shù)醫(yī)生對此類疾病認識較少，因此臨床亟須認識、診斷及了解如何治療此類疾病[2]。本綜述回顧了不同時期ELD的分類，總結(jié)出此類疾病的病因、診斷方法，提煉出了部分有意義的診斷線索，為臨床醫(yī)生全面而系統(tǒng)地認識此類疾病提供資料，為臨床診斷治療工作提供參考。

1ELD分類

1.1　根據(jù)病情緩急及受累范圍分類

急性范疇：包括L?ffler綜合征，藥物、寄生蟲引起的肺嗜酸性粒細胞綜合征，特發(fā)性急性嗜酸性肺炎(IAEP); 慢性范疇：包括特發(fā)性慢性嗜酸性肺炎(ICEP)，TPE, 變應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA); 全身性(肺內(nèi)外)范疇：包括變應(yīng)性肉芽腫病及血管炎(CSS), 特發(fā)性高嗜酸性粒細胞增多綜合征(IHS)。

大部分病例的病情發(fā)展符合此分類方法，但急、慢性范疇未規(guī)定明確發(fā)病時間，且部分ELD未納入相應(yīng)范疇，如支氣管中心性肉芽腫(BG)等，因此該分類法有一定的局限性。

1.2　根據(jù)感染性與非感染性原因分類

感染性原因，如L?ffler綜合征：蛔蟲病、鉤蟲病、血吸蟲?。恢苯尤肭址谓M織：肺吸蟲病、內(nèi)臟幼蟲移行綜合征；微生物感染致肺部免疫反應(yīng)：絲蟲病、包蟲病、囊蟲病、其他非寄生蟲疾病、球孢子菌病、蛙糞霉菌病、類球孢子菌病等；非感染性原因，如過敏反應(yīng)：ABPA、其他非曲霉菌性真菌致敏；曝露：藥物暴露(如呋喃妥英、非甾體類抗炎藥)、毒素暴露(如微粒金屬、吸入藥物的濫用)；特發(fā)性(不明原因性)：慢性嗜酸性肺炎(CEP)、急性嗜酸性肺炎(AEP)、CSS、IHS[4]。

此分類方法表明嗜酸性肺炎以寄生蟲感染為主要的發(fā)病原因。而L?ffler綜合征大多是由寄生蟲感染或藥物不良反應(yīng)引起，偶有特發(fā)性，因此將L?ffler綜合征納入感染性原因范疇不夠全面。

1.3　根據(jù)有無明確病因分類

此分類方法為主要的、常見的分類方法。2004年Muers[5]將ELD分為: ① 特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)：哮喘、ABPA; ② 特發(fā)性ELD：L?ffler綜合征、CEP、AEP、CSS、IHS; ③ 外源性致病因：寄生蟲感染、藥物、毒素; ④ 可能伴外周血嗜酸性粒細胞增多的肺部疾?。航Y(jié)節(jié)病、結(jié)核、肺癌、淋巴瘤、白血病、纖維化肺泡炎。2007年Jeong等[1]將ELD按病因分為不明原因性，如L?ffler綜合征、AEP、CEP、HIS; 病因確定性，如ABPA、BG、寄生蟲感染、藥物反應(yīng)以及CSS。2009年Campos[6]擴展了病因確定性ELD致病因素，如寄生蟲感染、真菌感染、結(jié)核分枝桿菌感染、輻射、藥物和毒素，同時指出肺嗜酸性粒細胞增多也可以與彌漫性肺疾病、結(jié)締組織病和腫瘤有關(guān)。Nitin等[7]于2012年更新了ELD的分類，將其分為: ① 原發(fā)性嗜酸性肺疾病，包括：L?ffler綜合征、CEP、IEP、CSS、IHS、ABPA、BG; ② 繼發(fā)性嗜酸性肺疾病，包括：藥物、寄生蟲、真菌引起的肺嗜酸性粒細胞增多; ③ 與嗜酸性粒細胞部分相關(guān)的疾病，包括：特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、結(jié)節(jié)病、過敏性肺炎、惡性腫瘤、郎格罕細胞肉芽腫、隱源性機化性肺炎。Rokhsara等[8]提出了自己的觀點，將ELD分為原發(fā)性：如AEP、CEP、CSS、IHS；病因確定性：如ABPA、寄生蟲感染、非寄生蟲(如肺結(jié)核、真菌)感染、藥物/毒素反應(yīng)、輻射反應(yīng)、BG；其他原因: ① 肺部疾病：機化性肺炎、哮喘、嗜酸性支氣管炎、特發(fā)性間質(zhì)肺炎、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(PLCH)、過敏性肺炎、惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤、肺癌; ② 系統(tǒng)性疾?。航Y(jié)節(jié)病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征。2013年Rose等[9]將ELD大致分為原發(fā)性和繼發(fā)性2類。原發(fā)性：AEP、CEP、CSS、IHS。繼發(fā)性：ABPA、哮喘、自身免疫性疾病、閉塞性細支氣管炎、機化性肺炎、結(jié)締組織疾病、藥物/毒素反應(yīng)、嗜酸性支氣管炎、過敏性肺炎、感染、腫瘤疾病。

以上不同時期、不同文獻以大致相同的方法對ELD按有無明確病因進行分類，其共同點有：① 特發(fā)性(即原因不明)均包含以下疾?。篊EP、AEP、IHS; ② 繼發(fā)性(即明確病因)包括：藥物、寄生蟲、真菌引起的肺嗜酸性粒細胞增多; ③ 其他原因所致的與嗜酸性粒細胞相關(guān)疾?。禾匕l(fā)性肺間質(zhì)纖維化、過敏性肺炎、惡性腫瘤、郎格罕細胞肉芽腫、隱源性機化性肺炎、結(jié)核、結(jié)節(jié)病、機化性肺炎等。不同點: ① Muers、Jeong、Campos、Nitin、James將L?ffler綜合征納入病因不明范疇；而Rokhsara、Rose等則未將L?ffler綜合征列入ELD分類范疇。因L?ffler綜合征有時為特發(fā)性，應(yīng)納入特發(fā)性分類范疇; ② 除Jeong外，其余學(xué)者均將CSS納入特發(fā)性范疇。國內(nèi)外大多學(xué)者認為CSS為病因不明的一種血管性疾病[10-11], 因此可將其納入原發(fā)性ELD范疇; ③ Nitin、James將ABPA納入特發(fā)性范疇，其余納入繼發(fā)性(病因明確)范疇。ABPA致病因素主要是吸入煙曲菌孢子，而多數(shù)研究認為其他曲菌、真菌也可引起ABPA[12-13]，因此大多數(shù)學(xué)者認可將其納入繼發(fā)性ELD范疇; ④ Rose、Rokhsara、Muers等將哮喘納入ELD范疇，Nitin、James、Jeong等卻相反。從廣義上看，哮喘與ELD有共同之處，都存在嗜酸粒細胞向氣道浸潤。但哮喘發(fā)病機制更復(fù)雜，哮喘中嗜酸性粒細胞炎癥反應(yīng)機制已被闡明，然而，嗜酸性粒細胞與炎癥反應(yīng)癥狀以及功能肺功能好轉(zhuǎn)的程度不完全相關(guān)[14]。最近，基于臨床及分子表型的研究更好地揭示了哮喘發(fā)病機制，研究表明不同哮喘類型患者可同時存在嗜酸性和非嗜酸性粒細胞氣道浸潤[7,15]?？傊欠駥⑾{入ELD范疇仍然存在爭議，但不可否認，二者之間存在一定的相關(guān)性。

2診斷方法

對疑似ELD，多學(xué)科方法(例如放射學(xué)、病理學(xué))檢查結(jié)合其他臨床表現(xiàn)(如風(fēng)濕病、傳染性疾病等)及抗中性粒細胞胞漿抗體、支氣管肺泡灌洗液、全血細胞計數(shù)、心電圖、肝功能、髓過氧化物酶、蛋白酶以及病理組織檢查等手段均有助于該疾病的診斷[16]。

診斷嗜酸性粒細胞增多的肺部疾病，病史和體格檢查是最重要的手段，其次應(yīng)謹慎考慮常見繼發(fā)性ELD，例如寄生蟲感染、哮喘、ABPA或藥物等引起的肺浸潤[16]。有哮喘發(fā)作史，可考慮CSS、ABPA、BG；有旅游史表明有寄生蟲感染的可能，如TPE、血吸蟲、肺吸蟲等；有狗、貓接觸史，可能存在鉤蟲和犬弓首蛔蟲感染。有文獻報道嗜酸粒細胞肺炎可與達托霉素使用有關(guān)[17]；抗中性粒細胞胞漿抗體和抗髓過氧化物酶(MPO)抗體檢查陽性，則支持CSS診斷。

肺部高分辨率CT已成為診斷彌漫性肺疾病的基本手段[18]。支氣管肺泡灌洗檢查可診斷ELD患者，BALF、AEP、CEP、CSS、寄生蟲感染、IHS和藥物反應(yīng)致嗜酸性粒細胞百分比超過20%。BALF組織染色常可見類圓線蟲、蛔蟲、衛(wèi)氏并殖吸蟲、隱球菌、球孢子菌、卡氏肺孢子蟲或曲霉菌。

糖皮質(zhì)激素是ELD基礎(chǔ)治療藥物[19]，但類固醇可以加劇真菌和寄生蟲感染而表現(xiàn)為ELD，因此對于所有表現(xiàn)為肺嗜酸性粒細胞增多的患者應(yīng)考慮上述感染。通常糞便檢查可確定是否有蟲卵和寄生蟲，但旋毛蟲、衛(wèi)氏并殖吸蟲等寄生蟲除外。糞便檢查發(fā)現(xiàn)腸道寄生蟲(如蛔蟲和糞類圓線蟲)卵細胞，提示患者幾周前已發(fā)生肺嗜酸性粒細胞增多，甚至腸道內(nèi)已經(jīng)有成蟲時糞便檢查仍為陰性。血清學(xué)檢查比大便檢查更敏感，對于曲霉感染高?；颊?，真菌細胞壁成分曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM試驗)和1,3-R-D葡聚糖抗原(G試驗)篩查，必要時結(jié)合支氣管肺泡灌洗液檢查或肺活檢及結(jié)合高分辨胸部CT，可進一步確定是否存在亞臨床曲霉菌感染[20]。確診CSS、惡性腫瘤、BG、間質(zhì)性肺疾病等疾病時，肺組織活檢很有必要。多數(shù)ELD的臨床特征可隨著時間的推移而表現(xiàn)，因此患者隨訪非常重要，如CSS可以在早期隨訪過程中與CEP鑒別。

3總結(jié)

ELD可表現(xiàn)為急性或慢性肺炎(即癥狀表現(xiàn)分別為≤1個月或1個月以上)，或寄生蟲感染引起的一過性L?ffler綜合征，也可表現(xiàn)為獨立性肺疾病或全身性疾病，如CSS或IHS?？筛鶕?jù)典型臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、肺泡嗜酸性粒細胞增多表現(xiàn)(BALF嗜酸性粒細胞>25%, 最好>40%)、有無顯著升高的外周血嗜酸性粒細胞浸潤(>1 000個/mm3, 最好>1 500/mm3)進行ELD診斷，通常不需要進行肺組織活檢[21]。ELD的病因?qū)W診斷非常重要，尤其是存在藥物、毒物、寄生蟲或真菌感染，識別潛在的原因?qū)颊哳A(yù)后至關(guān)重要。排除所有已知原因的嗜酸性粒細胞增多或系統(tǒng)性癥狀時，方考慮特發(fā)性嗜酸性肺炎(例如CEP和AEP)。

ELD的治療主要是口服糖皮質(zhì)激素，癥狀嚴重的CSS則必須聯(lián)用環(huán)磷酰胺。美泊利單抗是一種人源性抗白介素-5單克隆抗體，研究證明是一種安全有效的非腫瘤性(激素敏感型)HES激素替代療法，但目前尚未應(yīng)用于在臨床[22]。不久的將來，以促進嗜酸性粒細胞分化、激活，或募集到肺部(使用抗IL-5單克隆抗體)為目標的治療方法可作為現(xiàn)有療法的補充。目前在正確治療下，即使ELD癥狀未完全緩解，患者生活質(zhì)量也在很大程度上有所改善。

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通信作者:陳一強, Email: 50900370@qq.com

基金項目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項資金(11321613)

收稿日期:2014-12-21

中圖分類號:R 563

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)07-164-03DOI: 10.7619/jcmp.201507056