劉曉璐，陸　軍，李雪嬌，趙淑媛

肥胖患者體內(nèi)藥代動力學(xué)變化及給藥方案制定

劉曉璐，陸軍，李雪嬌，趙淑媛*

[摘要]筆者查找近年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對肥胖群體體內(nèi)藥物動力學(xué)變化進(jìn)行綜述，并對常用藥物的給藥方案進(jìn)行評價。結(jié)果表明，肥胖患者體內(nèi)藥物分布和代謝均發(fā)生改變，從而導(dǎo)致給藥劑量的變化，應(yīng)根據(jù)肥胖患者的特點合理應(yīng)用藥物，提高治愈率，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，實現(xiàn)個體化給藥。

[關(guān)鍵詞]肥胖；藥代動力學(xué)；給藥方案

[Abstract]The domestic and international relative articles of recent years were searched,and the changes in pharmacokinetic in obese individuals were summarized,the dosage regimen of the common-used drug was evaluated.There were changes in drug distribution and metabolism in obesity patients,which resulted in the alterations of dosage of drug.The drugs should be used rationally according to the features of the obese patients,to improve the curative rate,decrease the adverse effects and obtain the individual use of drugs.

收稿日期：2015-05-09

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512032

Formulation of dosage regimen based on pharmacokinetics in obese patientsLIU Xiao-lu,LU Jun,LI Xue-jiao,ZHAO Shu-yuan*(Liaoning Electric Power Central Hospital,Shenyang 110006,China)

Key words：Obesity;Pharmacokinetics;Dosage regimen

0引言

隨著人類飲食習(xí)慣和生活方式的改變，全球肥胖發(fā)生率日益增加。2005年WHO工作報告中估計全球大約有16億成人(15歲以上)超重，肥胖的成人至少有4億，同時預(yù)計到2015年，全球成年人口中將有23億人超重，7億人口肥胖[1]。肥胖不僅發(fā)生在高收入國家，在低收入到中等收入國家(尤其是在城市)超重和肥胖人口的增加也引起關(guān)注。超重和肥胖可引起許多慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病、肌肉骨骼疾病，以及某些癌癥，如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、結(jié)腸癌的發(fā)病都與肥胖有關(guān)。雖然肥胖患者對藥物體內(nèi)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)有較大影響，但肥胖個體在藥物臨床研究中仍常被剔除，藥品說明書中的給藥劑量仍常以總體重計算用量。本文從肥胖患者體內(nèi)藥動學(xué)變化、給藥方案制定兩個方面綜述肥胖患者的用藥，為肥胖患者用藥個體化提供參考。

1肥胖定義

肥胖是指體內(nèi)脂肪量過多的表現(xiàn)，目前關(guān)于肥胖癥有兩種定義。一種是基于性別差異及考慮理想體重(Ideal body weight，IBW)的定義，若患者實際體重(Total body weight，TBW)介于理想體重的80%~125%定義為標(biāo)準(zhǔn)體重，若體重介于理想體重的125%~190%則定義為肥胖癥，若體重>理想體重的190%時，定義為病態(tài)性肥胖癥[2]。第二種定義是目前較公認(rèn)的方法，是以身體質(zhì)量指數(shù)(Body mass index，BMI)來評估。該方法以身高、體重為評價指標(biāo)，指標(biāo)易于獲得，方便評價。其計算公式為BMI=體重(kg)/身高(m)2。BMI 18.5~24.99 kg/m2為正常體重；BMI 25~29.99 kg/m2定義為超重；BMI≥30 kg/m2為肥胖[3]。

2肥胖患者的藥代動力學(xué)變化

2.1肥胖對藥物吸收的影響口服藥物的吸收是一個復(fù)雜的過程，影響吸收的因素有很多，肥胖對吸收的影響尚未被闡明，目前僅有的數(shù)據(jù)認(rèn)為，肥胖對吸收過程沒有影響[4]。

2.2肥胖對藥物分布的影響

2.2.1藥物理化性質(zhì)與肥胖肥胖患者的脂肪和瘦體重患者同時增加，但瘦體重患者增加的量占總肥胖患者的20%~40%，即肥胖患者脂肪含量增加多于瘦體重者。Hanley等[5]研究認(rèn)為，藥物的理化性質(zhì)對肥胖患者的分布影響最大。脂溶性高的藥物在脂肪組織及其他組織有高度親和力，藥物在組織的濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度。肥胖患者體內(nèi)脂肪的含量明顯高于正?；颊?，因此認(rèn)為對于親脂性藥物，分布明顯發(fā)生改變。與此相反，水溶性藥物多分布于細(xì)胞外液，肥胖患者與正常體重的患者相比影響不大[6]。但環(huán)孢素作為高脂溶性藥物，在正常體重和肥胖患者的分布容積相似[7]。

2.2.2藥物對組織親和性與肥胖肥胖患者藥物與血漿蛋白的結(jié)合受到影響，血漿結(jié)合蛋白濃度改變或藥物親和力改變均可影響藥物的分布，主要的血漿蛋白有與酸性藥物結(jié)合的白蛋白、與堿性藥物結(jié)合的α1-酸性糖蛋白(AAG)和脂蛋白。有研究認(rèn)為，藥物與白蛋白的結(jié)合在肥胖者與正常體重者間無顯著差異，如苯妥英鈉在肥胖患者體內(nèi)蛋白結(jié)合率沒有顯著變化。但藥物與AAG的結(jié)合在肥胖患者與正常體重患者尚不確定。有研究顯示，AAG在肥胖患者中發(fā)生了改變，AAG濃度增加1倍，并伴隨蛋白結(jié)合率的顯著增加[8]，但另一個關(guān)于相同藥物的研究得到不一致的研究結(jié)果。也有研究認(rèn)為，肥胖個體AAG的濃度較正常體重的個體有小幅的升高。

2.3肥胖對藥物代謝的影響大多數(shù)藥物在肝臟進(jìn)行代謝，但是個體與肝臟大小和肝臟清除率的關(guān)系并不是很確定。對于大部分或全部通過肝臟代謝的藥物，肥胖會增加其清除率，而且對于肝臟的代謝LBW比TBW具有更好的相關(guān)性[9]，這是由于LBW相比TBW在肝臟的體積和心輸出量有更好的關(guān)聯(lián)。中度肥胖個體的肝臟脂肪浸潤是很常見的；病態(tài)肥胖個體可能出現(xiàn)的肝損害包括非酒精性脂肪肝炎(NASH)伴晚期纖維化。但是目前關(guān)于中度到重度肥胖誘導(dǎo)的肝損傷對肝清除率的影響尚不確定。Emery等[10]報道，肥胖受試者無論是否有非酒精性脂肪肝，其對氯唑沙宗(經(jīng)P450 2E1酶代謝)的清除率均高于正常體重患者。表明NASH并不會影響藥物在肝臟的代謝。但是在這個領(lǐng)域的研究仍然較少，對于此類患者需要調(diào)整劑量時仍需要慎重。

Emery等[10]還發(fā)現(xiàn)，病態(tài)肥胖患者減重后P450(CYP2E1)的活性下降，但僅從此例并不足以證明肥胖增加肝臟Ⅰ相代謝。肥胖患者與正常體重患者相比清除率增加，研究發(fā)現(xiàn)，奧沙西泮、勞拉西泮、對乙酰氨基酚在Ⅱ相結(jié)合途徑，肥胖患者的清除與總體重成正比增加。

2.4肥胖對藥物消除的影響Young等[11]根據(jù)尸檢數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)TBW在250 kg的個體相比50 kg的個體，腎臟增大1.65~1.79倍，肝臟增大2.2~2.78倍。這表明肥胖患者的肝臟、腎臟清除率增加，但清除能力不與TBW呈線性關(guān)系。當(dāng)總體重增加時，LBW和脂肪組織同時增加，但肥胖患者主要增加的是脂肪組織，LBW的增加和TBW沒有線性關(guān)系。因此推測肥胖患者肝、腎組織的重量與LBW成線性關(guān)系，Nawaratne等[12]也得到類似的結(jié)果。Pai等[13]研究認(rèn)為，肥胖患者相比非肥胖患者腎小球濾過率增加，雖然這個實驗僅針對女性，但其結(jié)果表明，計算肥胖患者的給藥劑量時[14-15]，LBW應(yīng)被作為清除的標(biāo)量。另外，器官大小不能完全反應(yīng)器官的功能，尤其是肥胖患者同時伴有疾病狀態(tài)時，可能導(dǎo)致器官功能改變，從而導(dǎo)致體內(nèi)藥代動力學(xué)產(chǎn)生變化。

腎臟是影響藥物清除率的主要器官，藥物消除的過程包括腎小球濾過率、腎小管分泌和腎小管重吸收。Han等[14]提出了關(guān)于肥胖對藥物清除率的3條觀點：①肥胖患者與非肥胖患者相比有更高的絕對藥物清除率；②藥物清除率不與TBW的增加呈線性關(guān)系；③藥物的清除率與LBW呈線性關(guān)聯(lián)。Green等[8]在報道中也描述，有35%的研究認(rèn)為LBW是最好地表述肥胖患者清除率變化的指標(biāo)。因此在未來的研究中LBW作為研究肥胖患者藥物在體內(nèi)暴露量的地位是不可忽視的。

3肥胖對不同類別藥物體內(nèi)藥動學(xué)的影響

3.1抗菌藥物

3.1.1氨基糖苷類Leader等[16]比較100例肥胖患者和100例非肥胖患者使用慶大霉素后體內(nèi)藥代動力學(xué)變化，建議使用ABW計算肥胖患者慶大霉素的初始給藥劑量。與此相同，Pai等[17]收集了1982-2003年2 073例使用氨基糖苷類治療的成年患者，其中包括497例使用妥布霉素和1 576例使用慶大霉素的病例，低體重、正常體重、超重和肥胖的比例分別為8.8%、45.5%、26.5%和19.2%，其研究也認(rèn)為，使用LBW來評估患者的給藥劑量最合適。

3.1.2萬古霉素根據(jù)2009年美國感染病協(xié)會MRSA指南推薦[18]，萬古霉素對于腎功正常的患者給藥劑量為每次15~20 mg/kg(依據(jù)實際體重計算)，每8~12 h給藥1次，單次劑量不超過2 g，日劑量一般不超過4 g；對于重癥感染(如血流感染、腦膜炎、重癥肺炎及感染性心內(nèi)膜炎等)患者，給予首劑負(fù)荷劑量25~30 mg/kg(依據(jù)實際體重計算)，有助于萬古霉素迅速達(dá)到理想的血藥谷濃度。但在奧蘭多醫(yī)學(xué)中心開展的一項研究顯示，對于肥胖患者給予20~25 mg/kg的負(fù)荷劑量，然后給予10 mg/kg iv.q12 h或15 mg/kg q24 h的維持劑量，相比于給予15 mg/kg iv.q8 h~q12 h的給藥劑量，獲得目標(biāo)谷濃度的人數(shù)構(gòu)成比更大，而且用藥劑量減少，腎毒性風(fēng)險降低[19]。

3.1.3青霉素類關(guān)于肥胖患者青霉素給藥劑量的資料很少。有研究者認(rèn)為，青霉素嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，推薦對于肥胖患者的給藥劑量為FDA批準(zhǔn)的青霉素的最大劑量(2 g q4 h iv.)[20]。Newman等[21]報道，1例167 kg病態(tài)肥胖的男性患者給予哌拉西林舒巴坦3.375 g q4 h，發(fā)現(xiàn)患者Cmax大大低于正常體重患者，可能會使藥物的療效降低，甚至導(dǎo)致治療失敗。另一項研究也有相同的結(jié)果，對于復(fù)雜的腹腔感染，給藥劑量均為3.375 g q6 h，BMI為30 kg/m2或者更高的患者治愈率明顯低于正常體重的患者[22]。最近的研究認(rèn)為，兩種方案可以作為哌拉西林他唑巴坦對于肥胖患者的經(jīng)驗治療方案，一是哌拉西林他唑巴坦4.5 g q8 h iv.延長輸注時間>4 h[23]；二是傳統(tǒng)的給藥方法，3.375 g q4 h iv.或者4.5 g q6 h iv.輸注時間>30 min[24-25]，但這與個案結(jié)果不完全相符。

3.1.4碳青霉素類一項關(guān)于厄他培南的研究[26]發(fā)現(xiàn)，對于肥胖和病態(tài)肥胖組志愿者，藥物的體內(nèi)暴露量明顯低于正常體重組，這就表明肥胖個體可能需要更大的厄他培南的劑量。相反，Zakrison等[28]發(fā)現(xiàn)，在復(fù)雜的腹腔感染時，厄他培南1 g/d對于BMI<30 kg/m2與BMI>30 kg/m2組的治愈率基本上是相同的。

兩個關(guān)于美羅培南的案例[27-28]報道，1例為嚴(yán)重蜂窩組織炎腎衰竭的病態(tài)肥胖的危重患者，給予500 mg q4 h的持續(xù)靜脈輸注；1例是多重耐藥銅綠假單胞菌感染性休克的患者，給予美羅培南3 g q6 h。通過3 h的緩慢注射，2例患者都取得了治療的成功，給肥胖患者的治療提供了新的思路。

3.1.5氨曲南一項關(guān)于10例支氣管插管下呼吸道感染患者使用氨曲南的藥代動力學(xué)研究顯示，靜脈注射氨曲南2 g后，發(fā)現(xiàn)只有1例BMI>30 kg/m2的肥胖患者的AUC比其他患者低，分布和清除較其他患者高，這個肥胖患者也是唯一一個沒有達(dá)到足夠血藥濃度水平的患者[29]。說明對于肥胖患者應(yīng)增加氨曲南的劑量。

3.1.6達(dá)托霉素Dvorchik等[30]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖使達(dá)托霉素的體內(nèi)藥物動力學(xué)發(fā)生改變。根據(jù)總體重靜脈1次給予4 mg/kg劑量，相比對應(yīng)的非肥胖組受試者，中度肥胖和病態(tài)肥胖組的達(dá)托霉素絕對CL和Vd增加，然而，當(dāng)用TBW校正后，肥胖組達(dá)托霉素的CL和Vd相比非肥胖組低。Pai 等[12]研究顯示，同樣以總體重4 mg/kg對7例病態(tài)肥胖的女性和7例非肥胖的女性受試者劑量單次給藥，同樣在肥胖組有更高的絕對CL和Vd，同時在病態(tài)肥胖組Cmax和AUC0-∞的增加，很可能是由于病態(tài)肥胖組接受了更高的劑量。這兩個研究中達(dá)托霉素的血漿蛋白結(jié)合率和t1/2在兩組間沒有差別。在兩項研究中，肥胖組個體達(dá)托霉素的絕對CL和Vd均高于非肥胖組，雖然CL和Vd的增加不能完全與TBW成正比，但是兩組研究人員都沒有改變按照總體重每4 mg/kg的方案給藥，認(rèn)為較高的Cmax和AUC是安全可以耐受的，同時考慮到達(dá)托霉素是濃度依賴型抗菌藥物，這樣的給藥方案可能對患者更有利。

Bookstaver等[31]選擇13家醫(yī)院共126例住院使用達(dá)托霉素的肥胖患者(BMI≥30 kg/m2)，根據(jù)患者的BMI不同將患者分為3組。三組磷酸肌酸激酶(CPK)>1 000 U/L的發(fā)生率分別為3.6%、10.3%和10.5%，而CPK>500 U/L的發(fā)生率三組間沒有顯著差異。由于藥物不良事件而中止治療共8例(發(fā)生率為6.3%)，1例患者在治療的第9天發(fā)生橫紋肌溶解。但研究者并沒有完全否定肥胖患者4 mg/kg的給藥劑量，認(rèn)為盡管肥胖患者CPK的發(fā)生率較正常體重患者高，但是因藥物不良事件而停藥的發(fā)生率并不高。Bhavnani等[32]的研究也得到類似的結(jié)論。

3.1.7大環(huán)內(nèi)酯類此類藥物在肥胖患者的相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少。Abdullahi等[33]對服用克拉霉素250 mg tid、阿莫西林1 g tid和泮托拉唑40 mg bid的給藥方案進(jìn)行了研究。在根治胃幽門螺旋桿菌的研究中，肥胖組與非肥胖組的根治率分別為55%、85% (P=0.005 9)。因此，對于肥胖組患者有必要增大抗菌藥物的劑量。

3.2抗腫瘤藥由于化療藥物的毒性大，治療窗窄，對于癌癥患者，傳統(tǒng)上藥物使用劑量都是基于估算患者的體表面積(BSA)，或是使用固定的化療藥物劑量，也有使用標(biāo)準(zhǔn)體重或調(diào)整后標(biāo)準(zhǔn)體重來確定給藥劑量。美國臨床腫瘤學(xué)會臨床指南[34]提出對于癌癥患者的給藥劑量應(yīng)基于患者的實際體重給藥，認(rèn)為患者接受按照其體重指定的藥物劑量后，沒有增加短期或者長期毒性，相反若給藥劑量低于根據(jù)體重計算的給藥劑量，則可能會影響患者的無病生存期(DFS)和總生存期(OS)。

一項9 672例乳腺癌患者的研究顯示，使用阿霉素和環(huán)磷酰胺治療，接受完全按照體重計算化療劑量治療的患者中，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率隨著BMI的增加而降低[35]。在1項治療59例患有子宮內(nèi)膜癌或者卵巢癌患者的研究中也有類似發(fā)現(xiàn)，該研究的患者BSA>2.0 m2，并完全按照實際體重接受了紫杉醇和卡波鉑的足劑量治療[36]。

這些研究都表明，在完全按照體重計算服藥劑量的肥胖患者中，并沒有證據(jù)顯示血液學(xué)或者非血液學(xué)毒性會更高。即根據(jù)體重計算的給藥劑量并不會增加毒性風(fēng)險，同時，若給藥劑量低于基于體重計算的給藥劑量則可能會造成復(fù)發(fā)率增高、存活率降低。

4小結(jié)

肥胖患者的給藥劑量是一個復(fù)雜的問題，相比正常體重的患者，肥胖患者的體內(nèi)藥動學(xué)發(fā)生了明顯的變化。目前研究多認(rèn)為肥胖患者藥物的代謝與LBW成正比例關(guān)系。但即使將這些變量都考慮在內(nèi)，藥物進(jìn)入機(jī)體后所表現(xiàn)出的暴露量仍可能不同。因此，在臨床對于肥胖患者基于何種指標(biāo)給藥仍需探索，同時對于治療窗窄的藥物，選擇初始劑量后，應(yīng)根據(jù)血藥濃度監(jiān)測的結(jié)果隨時調(diào)整給藥的方案。

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·短篇論著·

作者單位：江蘇省淮安市第三人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 淮安

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