崔　贏，欒　蘭，黃　瑞

靜脈輸注人免疫球蛋白不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)

崔贏，欒蘭，黃瑞

[摘要]目的總結(jié)靜脈輸注人免疫球蛋白(Human immunoglobulin for intravenous injections，IGIV)不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn),為臨床合理應(yīng)用IGIV提供參考。方法回顧性分析2015年6月我科發(fā)生的1例IGIV不良反應(yīng)患者，并對(duì)已有文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行綜述，總結(jié)IGIV不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)。結(jié)果根據(jù)文獻(xiàn)綜述，結(jié)合本病例分析發(fā)現(xiàn)，有20%～50%的IGIV患者5%～15%例次，在輸液過(guò)程出現(xiàn)不良反應(yīng)。IGIV不良反應(yīng)包括局部不良反應(yīng)和全身不良反應(yīng)。局部不良反應(yīng)表現(xiàn)為：持續(xù)性疼痛、青紫、腫脹、紅斑等，很少見(jiàn)；全身不良反應(yīng)表現(xiàn)為：全身酸痛、畏寒、發(fā)熱等，較常見(jiàn)，且病情較輕。全身不良反應(yīng)還包括一些罕見(jiàn)且嚴(yán)重的反應(yīng)，包括肺部疾病、腸炎、皮膚科疾病、傳染病和動(dòng)靜脈血栓形成。結(jié)論IGIV不良反應(yīng)較常見(jiàn)，表現(xiàn)形式多種多樣，及時(shí)識(shí)別是治療關(guān)鍵。

[關(guān)鍵詞]不良反應(yīng)；靜脈輸注人免疫球蛋白

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical features of adverse effects of human immunoglobulin for intravenous injections (IGIV) and provide references for clinical reasonable application.MethodsThe clinical data of a patient in our hospital was analyzed retrospectively,and the existing literatures were reviewed to investigate the adverse effects of IGIV.ResultsThe adverse effects occurred in 20%~50% of patients (5%~15% of case)with IGIV infusions.Adverse effects of IGIV can be local type or systemic type.Local adverse reactions of IGIV (included pain,bleeding,or bruising at the needle site)were rare.The most common systemic reactions included chills,fever,headache and muscular pain;Less common but more serious adverse effects included lung disease,enteritis,dermatologic disorders,infectious diseases and thrombosis.ConclusionAdverse effects of IGIV are more common with various types,timely recognition is the key to treatment.

收稿日期：2015-06-26

基金項(xiàng)目：遼寧省博士科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目(20141183)

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512027

Clinical features of adverse effects of human immunoglobulin for intravenous injectionsCUI Ying,LUAN Lan,HUANG Rui (Department of Neurology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China)

Key words：Adverse effects；Human immunoglobulin for intravenous injections

0引言

靜脈輸注人免疫球蛋白(Human immunoglobulin for intravenous injections，IGIV)是一種被動(dòng)免疫療法。它是把免疫球蛋白(IG)內(nèi)含有的大量抗體輸給受者，使之從低或無(wú)免疫狀態(tài)很快達(dá)到暫時(shí)免疫保護(hù)狀態(tài)。由于抗體與抗原相互作用發(fā)揮直接中和毒素與殺死細(xì)菌和病毒的作用，IG制品對(duì)預(yù)防細(xì)菌、病毒性感染有一定的作用，因此被廣泛應(yīng)用于呼吸科、感染科、兒科、神經(jīng)科等。神經(jīng)內(nèi)科患者，如格林-巴利綜合征、多發(fā)性硬化、急性脊髓炎等患者，需要靜脈輸注IG治療。治療后，部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，多數(shù)較輕，亦有嚴(yán)重不良反應(yīng)患者。輕癥不良反應(yīng)較常見(jiàn)，臨床醫(yī)生能較好地處理；而一些少見(jiàn)不良反應(yīng)，如：腸炎、動(dòng)靜脈血栓形成等，目前臨床上尚未引起足夠重視。目前，國(guó)外關(guān)于IGIV的少見(jiàn)不良反應(yīng)及治療類(lèi)文章較多，國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道，可能和認(rèn)識(shí)不夠充分有關(guān)。本研究結(jié)合我院神經(jīng)內(nèi)科1例不良反應(yīng)，總結(jié)IGIV不良反應(yīng)及其處理方法。

1病例回顧

患者，男，72歲，以“全身酸痛15 d，四肢無(wú)力5 d”為主訴入院；既往史：發(fā)現(xiàn)高血壓20年，血壓最高140/110 mmHg，平時(shí)用纈沙坦1片/d，血壓控制尚可。1995年曾患腦梗，未遺留癥狀。否認(rèn)糖尿病、冠心病等病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等病史；12歲時(shí)闌尾炎手術(shù)史；否認(rèn)外傷輸血史。曾有飲酒史20年，否認(rèn)吸煙史。否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。妹妹有高血壓病史。入院查體：T 36.4 ℃,BP 130/100 mmHg，P 76次/min，R 18次/min。扶入病房。全身皮膚及鞏膜無(wú)黃染及出血點(diǎn)，瞼結(jié)膜無(wú)蒼白，口唇無(wú)發(fā)紺，淺表淋巴結(jié)未觸及，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，心音純，律齊，HR 76次/min，未聞及收縮期雜音。腹軟，無(wú)壓痛，無(wú)肌緊張反跳痛，肝脾未及，雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清語(yǔ)明，查體合作，雙瞳等大正圓，D=3.0 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼球各向運(yùn)動(dòng)充分，無(wú)眼震，無(wú)復(fù)視，額紋對(duì)稱(chēng)，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，伸舌居中，咽反射存在，轉(zhuǎn)頸有力，雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢肌力4級(jí)，四肢肌張力正常，深淺感覺(jué)正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)差，指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)。肱二頭肌反射： L+R+，膝反射L-R-，Babinski征L-R-,掌頦反射L-R-，頸軟。入院復(fù)查檢查：血常規(guī)，尿便常規(guī)，肝腎功、心肌酶譜、離子，乙肝丙肝、HIV、梅毒螺旋體抗體均未見(jiàn)明顯異常，血脂系列：低密度脂蛋白3.54 mmol/L，空腹血糖8.2 mmol/L，尿常規(guī)糖弱陽(yáng)性。

診斷:格林-巴利可能性大；診療計(jì)劃：丙種球蛋白20 g 1次/d靜點(diǎn)，VB1、VB12肌肉注射。

應(yīng)用丙種球蛋白第4天，患者訴雙下肢疼痛，活動(dòng)后加劇，行雙下肢動(dòng)脈彩超示：雙下肢股淺動(dòng)脈狹窄、閉塞；進(jìn)一步行雙下肢CTA檢查，如圖1，提示雙下肢股淺動(dòng)脈狹窄、閉塞，凝血五項(xiàng)：DD 3 675 μg/L。

圖1　雙下肢CTA：雙側(cè)股淺動(dòng)脈狹窄、閉塞

緊急聯(lián)系介入科，給予留置BARD(6 mm×120 mm、6 mm×100 mm)支架2枚，患者病情好轉(zhuǎn)。監(jiān)測(cè)患者DD，1周后恢復(fù)正常，隨訪3個(gè)月未再次出現(xiàn)動(dòng)脈血栓形成。

2討論

本例患者既往無(wú)吸煙史，既往無(wú)間歇跛行等下肢動(dòng)脈硬化癥狀，雖已四肢無(wú)力入院，但整個(gè)過(guò)程中雙下肢肌力保持在4級(jí)左右，能獨(dú)立活動(dòng)。醫(yī)生根據(jù)治療指南，囑其多活動(dòng)，避免血栓形成。既往本科室也曾有臥床患者發(fā)生血栓形成案例，多為靜脈血栓形成，單肢多見(jiàn)；而本例患者起病較急，且為雙側(cè)下肢動(dòng)脈，綜合考慮為丙種球蛋白所致。

1941-1945年(二戰(zhàn)期間)，Cohn和Oncley等用酒精分餾人血漿后，得到白蛋白(用于失血戰(zhàn)爭(zhēng)傷亡)和γ-球蛋白(用于預(yù)防感染)[1]，后者即為人免疫球蛋白(IG)。早期的IG為肌肉注射型和皮下注射型。直到1982年，靜脈注射型IG才被研制出來(lái)用于治療免疫缺陷患者。靜脈途徑能避免肌內(nèi)注射的痛苦，允許更大的劑量，且能快速達(dá)到治療血清IgG水平。

2.1IVIG不良反應(yīng)的發(fā)生率IVIG不良事件的報(bào)告率差別很大，后者取決于對(duì)患者的自身?xiàng)l件和免疫球蛋白的來(lái)源。Kishiyama等[2]發(fā)現(xiàn)，40%的哮喘患者應(yīng)用高劑量IGIV后不良反應(yīng)率較高。Schroeder等[3]研究表明，26%~44%的患者(100例次中約5~27例次)應(yīng)用IVIG后發(fā)生全身不良反應(yīng)。其中，神經(jīng)系統(tǒng)或血液疾病患者需要應(yīng)用高劑量的IGIV，因此，其全身不良反應(yīng)發(fā)生率最高。Donofrio等[4]報(bào)道，應(yīng)用IVIG的患者中，約18%例次出現(xiàn)不良反應(yīng)；此外，113例炎癥性多發(fā)性神經(jīng)病患者中，有55%出現(xiàn)不良反應(yīng)。Sekul等[5]報(bào)道，54例神經(jīng)疾病患者，有56%出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛(6例為無(wú)菌性腦膜炎)。Hommes等[6]研究發(fā)現(xiàn)，159例多發(fā)性硬化患者中有71%出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.2IGIV不良反應(yīng)的類(lèi)型及表現(xiàn)IGIV可導(dǎo)致局部性不良反應(yīng)(在輸注部位)和全身性不良反應(yīng)。其局部不良反應(yīng)包括進(jìn)針部位疼痛、出血或青紫；全身性不良反應(yīng)可以涉及機(jī)身整體或特定的器官(如：腎、皮膚)或系統(tǒng)(如：神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng))。全身性不良反應(yīng)按發(fā)生時(shí)間可細(xì)分為3種類(lèi)型：①立即發(fā)生型(占不良反應(yīng)的60%)，在輸液期間或輸液后6 h內(nèi)發(fā)生；②延遲型(占不良反應(yīng)的40%)，發(fā)生于IVIG輸液后6 h~1周，或(<1%)發(fā)生在輸液1周后；③晚期型，可發(fā)生在輸注后幾周或幾個(gè)月。IVIG的全身不良反應(yīng)較為常見(jiàn)且表現(xiàn)多樣，約發(fā)生于20%~40% (5%~15%例次)的患者[7]。

按不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度可分為：①輕度不良反應(yīng)(常見(jiàn)，通常為立即型)：輸注部位疼痛、腫脹、紅斑，頭痛，肌痛、背痛、關(guān)節(jié)痛，發(fā)熱、寒戰(zhàn)、面色潮紅，焦慮、倦怠乏力，惡心、嘔吐，低血壓、高血壓、心動(dòng)過(guò)速，低鈉血癥，中性粒細(xì)胞減少等；②中度不良反應(yīng)(較少見(jiàn)，通常為延遲型)：持續(xù)性頭痛、無(wú)菌性腦膜炎、溶血性貧血、血清病/關(guān)節(jié)炎、皮膚病并發(fā)癥等；③嚴(yán)重的不良反應(yīng)：過(guò)敏性/過(guò)敏樣反應(yīng)、腎臟并發(fā)癥、肺部并發(fā)癥、血栓/栓塞、結(jié)腸炎、血源性傳染病等。其中最常見(jiàn)的全身性不良反應(yīng)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛和肌肉疼痛[3]，這些癥狀通常較輕，常出現(xiàn)在開(kāi)始輸注的1 h內(nèi)，消失在6 h內(nèi)。嚴(yán)重的不良反應(yīng)較為罕見(jiàn)，但常給患者帶來(lái)嚴(yán)重影響。本例患者雙下肢股淺動(dòng)脈血栓形成，屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)。Woodruff等[8]在1986年首次報(bào)道了IVIG治療自身免疫性疾病過(guò)程中導(dǎo)致血栓形成的病例。之后出現(xiàn)相關(guān)病例10例，但血栓形成的發(fā)病率尚不確定。其中，約80%的血栓形成病例為動(dòng)脈受累(常為心臟冠狀動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈，下肢動(dòng)脈亦有報(bào)道)[9-11]，動(dòng)脈血栓形成多發(fā)生在IV輸注的數(shù)小時(shí)到數(shù)天，本例患者發(fā)生在應(yīng)用IV的第4天；其余20%的病例報(bào)道累及靜脈，且多為深靜脈，容易導(dǎo)致肺栓塞，亦有導(dǎo)致顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的病例[12]。

2.3不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制IG自身具有抗原性，大分子量的IG聚集，導(dǎo)致補(bǔ)體活化或單核細(xì)胞直接釋放細(xì)胞因子，進(jìn)而產(chǎn)生不良反應(yīng)。某些產(chǎn)品可能含有低分子量激肽或激肽釋放酶，或分餾過(guò)程中未清除促凝血因子。常見(jiàn)因素包括微生物污染(病毒、細(xì)菌、內(nèi)毒素)、免疫復(fù)合物、微量IgA、低pH值、糖(葡萄糖、麥芽糖、蔗糖)、高滲透壓、高濃度鈉、促凝血?jiǎng)?、血管活性酶、激肽釋放酶、人紅細(xì)胞抗體、人白細(xì)胞抗原、中性粒細(xì)胞或血小板抗原、致病的自身免疫抗體(如：抗磷脂抗體)、凝血因子、防腐劑(硫柳汞)。

血栓形成的機(jī)制可能是高粘血癥，與下列因素有關(guān)：血小板計(jì)數(shù)增加，自身免疫性凝血抗體，還有一些在生產(chǎn)過(guò)程中未被徹底清除的能誘發(fā)凝血過(guò)程啟動(dòng)的雜質(zhì)，這些因素的存在因品牌、生產(chǎn)批次不同而存在差異。綜上，導(dǎo)致IV輸注過(guò)程出現(xiàn)血栓形成的原因可分為兩個(gè)方面，即輸注方面和患者自身狀況。輸注方面包括：既往有IV不良反應(yīng)史，首次輸注，大劑量輸注，快速輸注，有無(wú)前后沖管等；患者自身狀況：輸注時(shí)發(fā)熱，高齡，飛機(jī)旅行后即輸注，高血壓，既往有心血管疾病，糖尿病病史，高血脂/膽固醇，吸煙史，正在使用雌激素，遺傳性高凝狀態(tài)等[13]。

2.4不良反應(yīng)的預(yù)防和治療首次輸注前應(yīng)完善血常規(guī)、病毒性肝炎病(乙型肝炎、丙型肝炎)和HIV，免疫球蛋白定量檢查。對(duì)于貧血患者，應(yīng)完善Coombs′試驗(yàn)；對(duì)于多次IGIV患者，應(yīng)詳細(xì)記錄IG的生產(chǎn)商、批號(hào)，盡量不更換輸注品牌[14]。預(yù)防IG輸注過(guò)程血栓形成的措施包括：①限制每日IV劑量，一般每天≤0.5 g/kg，如果確實(shí)需要較大劑量，建議通過(guò)延長(zhǎng)使用天數(shù)來(lái)保證總劑量；②IV輸注前后必須給予沖管，盡量不和其他藥物同時(shí)輸注；③控制輸注速度，輸液1 h內(nèi)輸注量<0.05 g/kg，之后<0.1 g/(kg·h)；④避免劑量遞增式應(yīng)用IV；⑤對(duì)于高血栓形成患者，在IV輸注前預(yù)防性應(yīng)用抗凝劑；⑥對(duì)于長(zhǎng)期臥床患者要定期行彩超檢查。

部分IVIG的不良反應(yīng)癥狀可以通過(guò)用藥前口服抗組胺藥(如：苯海拉明)和非類(lèi)固醇抗炎藥(如：對(duì)乙酰氨基酚)減輕或預(yù)防。如果患者曾有過(guò)IGIV不良反應(yīng)，可在輸注前口服或靜脈注射糖皮質(zhì)激素。大多數(shù)立即發(fā)生型不良反應(yīng)的治療方法包括降低輸注速度或停止輸注，給予非甾體抗炎劑，抗組胺或皮質(zhì)類(lèi)固醇，如：異丙嗪可用于治療惡心和嘔吐，地西泮可用于治療肌肉痙攣，麻醉劑可用于治療劇烈的疼痛，曲普坦類(lèi)藥物可用于治療頭痛[15]。而嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如皮膚病并發(fā)癥、栓塞等[16]，需要其他專(zhuān)業(yè)科室治療。本例患者在介入科及時(shí)接受介入手術(shù)治療，未造成嚴(yán)重后果；目前尚缺乏IGIV不良反應(yīng)死亡率的報(bào)道。

綜上所述，IGIV不良反應(yīng)的表現(xiàn)形式多種多樣，關(guān)鍵是及時(shí)鑒別，尤其在應(yīng)用IG時(shí)出現(xiàn)一些和原發(fā)病關(guān)系不大的疾病時(shí)，更應(yīng)該引起警惕。如能及時(shí)識(shí)別，盡早暫停IGIV，并給予對(duì)癥治療，預(yù)后一般較好；反之，則有可能給患者帶來(lái)較大傷害。

參考文獻(xiàn)：

[1]Berger M.A history of immune globulin therapy,from the Harvard crash program to monoclonal antibodies[J].Curr Allergy Asthma Rep,2002,2:368-378.

[2]Kishiyama JL,Valacer D,Cunningham-Rundles C,et al.Amulticenter,randomized,double-blind,placebo-controlledtrial of high-dose intravenous immunoglobulin for oral corticosteroid-dependent asthma[J].Clin Immunol,1999,91:126-133.

[3]Shroeder Jr HW,Dougherty CJ.Review of intravenous immunoglobulin replacement therapy trials for primary humoral immunodeficiency patients[J].Infection，2012,40:601-611.

[4]Donofrio PD,Bril V,Dalakas MC,et al.Safety and tolerability of immune globulin intravenous in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy[J].Arch Neurol,2010,67:1082-1088.

[5]Sekul EA,Cupler EJ,Dalakas MC.Aseptic meningitis associated with high-dose intravenous immunoglobulin therapy:Frequency and risk factors[J].Ann Intern Med，1994,121:259-262.

[6]Hommes OR,Sorensen PS,Fazekas F,et al.Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis:randomized placebo-controlled trial[J].Lancet,2004,364:1149-1156.

[7]Bonilla FA.Intravenous immunoglobulin:adverse reactions and management[J].J Allergy Clin Immunol,2008,122:1238-1239.

[8]Woodruff RK,Grigg AP,Firkin FC,et al.Fatal thrombotic events during treatment of autoimmune thrombocytopenia with intravenous immunoglobulin in elderly patients[J].Lancet,1986,2:217-218.

[9]Caress JB,Houston-Webb L,Passmore LV,et al.Case-control study of thromboembolic events associated with IV immunoglobulin[J].J Neurol,2009,256:339-342.

[10]Cordonnier C,Chevret S,Legrand M,et al.Should immunoglobulin therapy be used in allogeneic stem-cell transplantation? A randomized,double-blind,doseeffect,placebo-controlled,multicenter trial[J].Ann Intern Med,2003,139:8-18.

[11]Huang L,Kanellis J,Mulley W.Slow and steady:reducing thrombotic events in renal transplant recipients treated with IVIg for antibody-mediated rejection[J].Nephrology,2011,16:239-242.

[12]Wada Y,Kamei A,Fuji Y,et al.Cerebral infarction after high-dose intravenous immunoglobulin therapy for Kawasaki disease[J].J Pediatr,2006,148:399-400.

[13]Paran D,Herishanu Y,Elkayam O,et al.Venous and arterial thrombosis following administration of intravenous immunoglobulins[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2005,16:313-318.

[14]Ameratunga R,Sinclair J,Kolbe J.Increased risk of adverse events when changing intravenous immunoglobulin preparations[J].Clin Exp Immunol，2004,136:111-113.

[15]Rodríguez-Mireles KA,Galguera-Sauceda A,Gaspar-López A.Adverse effects with ambulatory intravenous immunoglobulin administration in adult patients with common variable immunodeficiency[J].Rev Alerg Mex，2014,61(3):131-140.

[16]Bonilla FA.Adverse effects of immunoglobulin G therapy:thromboembolism and haemolysis[J].Clin Exp Immunol,2014,178,1:72-74.

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作者單位：遼寧省腫瘤醫(yī)院疾病預(yù)防與感染控制辦公室，沈陽(yáng) 110042