高嬋 王鳴 費(fèi)曉 徐群紅 趙寧

[摘要] 目的 探討同型半胱氨酸（HCY）的檢測(cè)對(duì)于腎臟疾病的臨床意義。 方法 檢測(cè)167例腎病患者的血清HCY、尿素氮、肌酐、白蛋白、甲狀旁腺素（PTH）、β2微球蛋白，對(duì)比HCY與傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)，探討其在腎臟疾病中檢測(cè)的意義。 結(jié)果 隨腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）降低，HCY水平逐漸增高，當(dāng)GFR降至90 mL/（min·1.73 m2）以下時(shí)，HCY水平較正常增高明顯（P<0.05）；HCY與肌酐、尿素氮、PTH、β2微球蛋白呈正相關(guān)，與Ccr呈負(fù)相關(guān)。 結(jié)論 HCY是反映腎臟功能的重要指標(biāo)，可用于早期腎臟疾病的診斷。

[關(guān)鍵詞] 同型半胱氨酸；腎臟疾?。?早期診斷

[中圖分類號(hào)] R692 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）03-0023-03

診斷腎功能不全有很多檢測(cè)指標(biāo)，其中血肌酐、尿素氮作為傳統(tǒng)指標(biāo)應(yīng)用廣泛，但其往往在腎功能損害后期才明顯增高，為了更好地改善腎功能不全患者的預(yù)后，需要發(fā)現(xiàn)更敏感的評(píng)估腎功能的指標(biāo)?？紤]到臨床實(shí)用性及可操作性，本試驗(yàn)選擇近年來(lái)新的檢測(cè)項(xiàng)目同型半胱氨酸（homocystine，HCY）作為檢測(cè)指標(biāo)，觀察其與腎功能的關(guān)系，同時(shí)對(duì)比該指標(biāo)與尿素氮、肌酐等傳統(tǒng)指標(biāo)之間的關(guān)系，探討聯(lián)合測(cè)定對(duì)于早期腎功能不全的診斷意義，進(jìn)一步論證其對(duì)腎臟損害的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在我院接受健康普查的人員57例，年齡18～78歲，平均（36.98±15.47）歲，其中男13例，女44例，排除明確腎臟疾病作為對(duì)照組。選取2011年6月～2012年2月收住我科的住院患者167例，病種包括：慢性腎炎、狼瘡性腎炎、高血壓腎病、糖尿病腎病、尿路感染、痛風(fēng)性腎病，患者根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）分為1～5組。1組GFR在（90～119）mL/（min·1.73 m2）之間，共50例，平均年齡（55.62±15.73）歲，其中男17例，女33例；2組GFR在（60～89）mL/（min·1.73 m2）之間，共30例，平均年齡（54.00±16.70）歲，其中男8例，女22例；3組GFR在（30～59）mL/（min·1.73 m2）之間，共29例，平均年齡（61.31±18.77）歲，其中男14例，女15例；4組GFR在（15～29）mL/（min·1.73 m2）間，共27例，平均年齡（68.00±15.08）歲，其中男16例，女11例；5組GFR<15 mL/（min·1.73 m2），共31例，平均年齡（53.45±17.49）歲，其中男11例，女20例。所有入選對(duì)象均排除肝臟疾病、妊娠、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、透析。

1.2 方法

使用西門子IMMULITE2000酶免化學(xué)發(fā)光儀及日立7600全自動(dòng)生化分析儀，分別采用酶免化學(xué)方法測(cè)定甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、β2微球蛋白；谷氨酸脫氫酶法測(cè)定尿素氮，苦味酸法測(cè)定肌酐，溴甲酚綠法測(cè)定白蛋白，酶法測(cè)定HCY。所選用試劑分別是：PTH、β2微球蛋白為西門子IMMULITE2000原裝試劑，白蛋白為浙江伊利康試劑，HCY為北京萬(wàn)泰德瑞試劑，尿素氮為上海德賽試劑，肌酐為日本SEKISUI試劑。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

所有受檢者均于清晨空腹采血2 mL，分離血清，測(cè)定受檢標(biāo)本的PTH、β2微球蛋白、尿素氮、肌酐、白蛋白、HCY，留24 h小便，測(cè)量尿肌酐及尿量，根據(jù)公式（1）計(jì)算肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）。根據(jù)簡(jiǎn)化的MDRD公式（2）計(jì)算GFR。

公式（1）Ccr=24小時(shí)尿量（mL）×尿肌酐（μmol/L）/[血肌酐（μmol/L）×1440]

公式（2）GFR（mL/min/1.73 m2）=186×[血肌酐（μmol/L）/88.41]-1.154×年齡（歲）-0.203×（0.742女性）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料均以（x±s）表示，采用方差分析（ANOVA）進(jìn)行多組間總體分析，各組之間的互相比較采用LSD法，相關(guān)性分析采用Pearson法。

2 結(jié)果

2.1 ANOVA法比較各組觀察指標(biāo)

由表1可見(jiàn)，采用方差分析（ANOVA）進(jìn)行多組間總體分析，各指標(biāo)組間比較，差異顯著（P<0.01）。各組之間的互相比較采用LSD法，其結(jié)果如下：隨GFR降低，尿素氮、肌酐、HCY、PTH、β2微球蛋白水平逐漸增高， 白蛋白隨GFR變化趨勢(shì)不明顯。與對(duì)照組相比，尿素氮、HCY水平在2～5組中明顯增高（P<0.05），肌酐、β2微球蛋白水平在3～5組中明顯增高（P<0.05）；PTH在5組中明顯增高（P<0.05）；1、2組白蛋白較對(duì)照組明顯升高（P<0.05）；多組間比較可見(jiàn)2～5組之間尿素氮、HCY水平隨GFR降低而逐漸增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），3～5組間肌酐、β2微球蛋白水平隨GFR降低而逐漸增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由此可見(jiàn)，當(dāng)GFR降至90 mL/（min·1.73 m2）以下時(shí)，尿素氮、HCY水平呈逐漸增高趨勢(shì)；當(dāng)GFR降至60 mL/（min·1.73 m2）以下時(shí)，肌酐、β2微球蛋白水平呈逐漸增高趨勢(shì)。

2.2 Pearson法得到的HCY與傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)間的關(guān)系

由表2可見(jiàn)，使用Pearson法進(jìn)行HCY與各傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，得出HCY與肌酐、尿素氮、PTH、β2微球蛋白呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；與白蛋白相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與Ccr呈負(fù)相關(guān)，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），故推斷HCY與傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)有同樣變化趨勢(shì)，HCY可作為監(jiān)測(cè)腎功能的指標(biāo)。

表2 HCY與各指標(biāo)相關(guān)性關(guān)系

2.3 與傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)的敏感性相比較

根據(jù)我院檢測(cè)參考值，血尿素氮正常范圍為（1.7～8.3）mmol/L，血肌酐正常范圍為（1～106）μmol/L，血HCY正常范圍為（4～15）μmol/L。當(dāng)GFR下降至（60～89）mL/（min·1.73 m2）時(shí)，HCY平均值大于正常范圍，但此時(shí)肌酐、尿素氮仍處于正常范圍，故推測(cè)HCY較肌酐、尿素氮更為敏感。

3 討論

HCY是一種人體內(nèi)的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中的重要中間產(chǎn)物。血HCY增高與多種疾病相關(guān)，如動(dòng)脈硬化相關(guān)疾病（冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、卒中、糖尿病等）、靜脈栓塞、腎臟疾病、骨質(zhì)疏松、老年性癡呆、腫瘤、妊娠并發(fā)癥，習(xí)慣性流產(chǎn)及新生兒缺陷。

近年來(lái)越來(lái)越多的學(xué)者注意到HCY與腎臟疾病的關(guān)系。HCY與年齡呈正相關(guān)，而腎功能與年齡呈負(fù)相關(guān)。慢性腎衰竭患者普遍存在高HCY血癥，而在該疾病的早期階段即可出現(xiàn)血漿總HCY顯著增高，有研究表明尿毒癥患者出現(xiàn)高HCY血癥的概率是健康人的33倍[1]，而血液透析患者高HCY血癥發(fā)生率可高達(dá)86%。這與本文的研究結(jié)果一致，在腎功能下降人群中，血HCY水平明顯高于對(duì)照組，可見(jiàn)HCY濃度可早期反映腎臟功能。王祖彬[2]等學(xué)者通過(guò)對(duì)1133例患者進(jìn)行HCY檢測(cè)，并分析其與疾病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)其升高與腎功能不全相關(guān)性最高。有研究表明，冠心病患者中血清同型半胱氨酸濃度高于正常對(duì)照組[3]。藥代動(dòng)力學(xué)模型顯示：尿毒癥患者對(duì)HCY的清除半衰期從對(duì)照組的3.5 h延長(zhǎng)至11.0 h。血漿HCY水平越高，患者遠(yuǎn)期生存率就越低。血漿HCY每增加1 μmmol/L，血管通路栓塞的危險(xiǎn)增加4.0%，心血管事件的危險(xiǎn)性就增加6%。

目前大多學(xué)者認(rèn)為[4]同型半胱氨酸與腎功能兩者相互影響，高HCY血癥可引起腎功能損害，腎功能損害也可引起HCY升高。降低HCY可延緩腎功能下降；改善腎功能可促進(jìn)HCY排泄，減少心、腦、腎、血管疾病的發(fā)生。國(guó)內(nèi)亦有類似研究[5]證明，血清HCY水平在慢性腎病的疾病進(jìn)程中呈現(xiàn)一定變化趨勢(shì)，隨著腎功能損害的加重，血清HCY水平逐漸升高。其早期敏感性甚至大于傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)。這與本研究結(jié)果相符合，隨GFR下降，血清HCY濃度逐漸升高，因而推測(cè)在慢性腎臟疾病中，血HCY可用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腎功能情況，評(píng)估腎功能分級(jí)，甚至可能用于評(píng)價(jià)療效及預(yù)后，所以，血清HCY在慢性腎臟疾病的早期診斷中有著重要的意義，應(yīng)該重視慢性腎病合并高HCY患者的早期治療。

在普通人群中，血漿HCY的升高主要與HCY代謝有關(guān)酶（如蛋氨酸合成酶、胱硫醚-β-合成酶）的異常以及參與HCY代謝的維生素（如維生素B12、維生素B6）的缺乏相關(guān)[6]。而在腎臟疾病患者中，血HCY升高的原因主要考慮腎功能受損影響HCY代謝導(dǎo)致。人體每日產(chǎn)生HCY（15～20）μmol/L，其大部分在細(xì)胞內(nèi)分解代謝，僅1.5 μmol/L或更少釋放到血漿中，經(jīng)腎臟的攝取和代謝可清除血漿中2/3的同型半胱氨酸，更有研究[7]表明作為代謝及清除HCY的主要器官，腎功能的下降對(duì)同型半胱氨酸正常代謝有影響作用。正常腎臟主要通過(guò)血漿流量和腎小管周圍基底外側(cè)表面攝取清除HCY，而不僅通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，Bostom等[8]學(xué)者測(cè)定了大鼠離體腎臟皮質(zhì)小管HCY的清除，發(fā)現(xiàn)腎小管主要通過(guò)轉(zhuǎn)硫途徑生成胱硫醚后再生成半胱氨酸（占清除率的78%），而不足2%HCY生成為蛋氨酸，由此進(jìn)一步證實(shí)腎臟是清除和進(jìn)一步代謝HCY的主要臟器。另外與HCY代謝有關(guān)的酶如胱硫醚-β-合成酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、亞甲基四氫葉酸還原酶等均存在于腎組織內(nèi)。腎功能受損時(shí)，這些酶缺乏或活性喪失均可導(dǎo)致代謝通道受阻，致血中HCY累積，故腎臟代謝清除障礙可能導(dǎo)致血漿HCY水平顯著升高，是高同型半胱氨酸血癥原因之一。

而HCY增高也可反向加重腎臟功能不全。多項(xiàng)研究表明高HCY血癥可以誘導(dǎo)微血管平滑肌增殖，激活凝血因子，促進(jìn)血小板粘附和聚集，加速微血管硬化和血栓形成，引起微循環(huán)障礙，組織缺氧導(dǎo)致微血管病變。同時(shí)高同型半胱氨酸血癥可通過(guò)促進(jìn)活性氧產(chǎn)生導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激。Satoh等[9]利用糖尿病腎病大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞NAD（P）H氧化酶活化和內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶解偶聯(lián)促進(jìn)腎小球內(nèi)ROS的過(guò)度產(chǎn)生，造成腎小球的過(guò)氧化損傷，影響腎臟內(nèi)皮細(xì)胞及腎小球基底膜細(xì)胞的功能，使腎小球?yàn)V過(guò)膜電荷選擇性改變和孔徑大小的改變，腎小球內(nèi)壓增高，產(chǎn)生微量白蛋白尿，導(dǎo)致腎損傷。另外根據(jù)影像學(xué)資料，慢性腎衰竭的患者都有不同程度的腎小球硬化，腎小球毛細(xì)血管的病變是造成腎小球硬化的基礎(chǔ)。而高HCY引起的血管內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管的內(nèi)膜與中膜復(fù)合體增厚，又會(huì)進(jìn)一步加劇腎功能的衰竭。由此可以看出高同型半胱氨酸血癥與腎功能不全相互影響，造成惡性循環(huán)，因此對(duì)于高同型半胱氨酸血癥患者，早期治療，早期評(píng)估腎功能，能夠更早的發(fā)現(xiàn)腎臟疾病，有助于改善患者預(yù)后。

綜上所述，對(duì)于HCY的檢測(cè)有助于反映早期腎臟功能，隨GFR降低，HCY水平逐漸增高。當(dāng)GFR降至90 mL/（min·1.73 m2）以下時(shí)，HCY水平與對(duì)照組差異顯著。且隨GFR進(jìn)一步下降而升高，故HCY可用于早期評(píng)估腎臟功能，其敏感性甚至較肌酐、尿素氮等常用指標(biāo)要高，同時(shí)血清HCY水平隨腎功能惡化而升高，考慮該指標(biāo)可作為監(jiān)測(cè)慢性腎功能不全發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)動(dòng)態(tài)重要指標(biāo)，或可用于評(píng)估治療效果及預(yù)后。

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（收稿日期：2014-03-21）