馬　玲

四川省德陽(yáng)市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科　618000

?

糖皮質(zhì)激素在調(diào)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者多項(xiàng)血清因子中的效果觀察

馬玲

四川省德陽(yáng)市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科618000

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一種甾體激素，臨床常用于治療各種慢性炎癥疾病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種以殘毀性關(guān)節(jié)炎為主要特點(diǎn)的系統(tǒng)性自身免疫病，其特征為關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥[1]。糖皮質(zhì)激素用于治療RA已有長(zhǎng)達(dá)60年的歷史，具有良好的抗炎作用，能有效減輕RA患者的臨床癥狀，但也有不少不良反應(yīng)發(fā)生，因此臨床上對(duì)糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用價(jià)值仍然存爭(zhēng)議[2]。近年來(lái)越來(lái)越多的臨床研究證實(shí)糖皮質(zhì)激素能有效改善RA患者的病情，長(zhǎng)期使用可延緩或阻止早期RA關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞的發(fā)生。本次研究主要觀察糖皮質(zhì)激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效，并重點(diǎn)關(guān)注了糖皮質(zhì)激素對(duì)RA患者血清炎癥因子及基質(zhì)金屬蛋白酶含量的影響，以分析其治療RA的療效及作用機(jī)制。

1資料與方法

1.1臨床資料收集2013年1月-2014年2月來(lái)我院就診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病例。共計(jì)納入180例，隨機(jī)分成兩組，各90例。其中對(duì)照組，男47例，女43例；年齡(39.87±9.26)歲；平均病程(8.69±3.17)年。觀察組，男49例，女41例；年齡(41.35±9.78)歲；平均病程(8.16±3.28)年。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩組患者間性別、年齡及病程等基線資料無(wú)顯著差異。

1.2RA診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下4條及以上者可判斷為RA：晨僵持續(xù)6周以上且每次時(shí)間大于1h；3個(gè)以上的關(guān)節(jié)腫痛持續(xù)6周以上；腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫持續(xù)6周以上；對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎持續(xù)6周以上；皮下結(jié)節(jié)；類風(fēng)濕因子陽(yáng)性；手X線平片改變。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)符合RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，血沉>30mm/h，病程>3個(gè)月的關(guān)節(jié)痛；經(jīng)血清學(xué)、影像學(xué)檢查證實(shí)處于活動(dòng)期；未接受正規(guī)治療且3個(gè)月內(nèi)未服用慢作用藥物者；RA活動(dòng)度評(píng)分表(DAS-28)評(píng)分>3.2；年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎存在系統(tǒng)受累者；惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者；關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形的晚期患者；合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；糖皮質(zhì)激素過(guò)敏者；入選前存在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及皮膚等機(jī)體其他組織器官感染者，或者感染治愈后不足1個(gè)月者；有凝血功能障礙。

1.4方法

1.4.1治療方法。所有患者均口服甲氨蝶呤片(2.5mg/片，上海信誼藥廠有限公司)，7.5～15mg/次，1次/周；來(lái)氟米特(10mg/片，蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司)10～20mg/d，連續(xù)治療12周。觀察組患者在此基礎(chǔ)上，加潑尼松(醋酸潑尼松片，5mg/片，安徽仁和藥業(yè)有限公司)治療，劑量為7.5mg/d，亦連續(xù)治療12周，隨后根據(jù)患者臨床癥狀及化驗(yàn)指標(biāo)的改善情況逐漸減少潑尼松的用量，6個(gè)月后停止使用。

1.4.2檢測(cè)方法。分別于治療前及治療后第3、6個(gè)月，清晨空腹取血5ml，3 000rpm離心5min分離血清，置于-70℃冰箱保存。待收集完所有標(biāo)本后，采用ELISA試劑盒檢測(cè)血清中炎癥因子TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、IL-8(白介素-8)、IP-10(干擾素誘生蛋白10)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2、MMP-3、MMP-9)水平，比較組間差異。

分別在治療開(kāi)始時(shí)及治療后第3個(gè)月，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，觀察指標(biāo)有關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、患者的疾病整體狀況評(píng)估、醫(yī)生疾病整體狀況評(píng)估、血沉等。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)制定的ACR20、ACR50、ACR70進(jìn)行評(píng)價(jià)。ACR20定義：RA患者壓痛及腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)有20%得到改善，且以下5項(xiàng)中至少有3項(xiàng)有20%的改善：(1)疼痛VAS評(píng)分；(2)疾病總體狀態(tài)醫(yī)生評(píng)價(jià)VAS評(píng)分；(3)疾病總體狀態(tài)患者評(píng)價(jià)VAS評(píng)分；(4)健康平均問(wèn)卷(HAQ)評(píng)分；(5)血沉或C反應(yīng)蛋白。ACR50、ACR70采用同樣的標(biāo)準(zhǔn)，將改善標(biāo)準(zhǔn)分別定義為50%和70%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0軟件對(duì)本次研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組患者間年齡、血清炎癥因子及基質(zhì)金屬蛋白酶水平等數(shù)據(jù)均為計(jì)量資料，進(jìn)行t檢驗(yàn)，其他數(shù)據(jù)均為計(jì)數(shù)資料，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，P<0.05為組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療前、后兩組患者間血清炎癥因子水平比較研究結(jié)果顯示治療前兩組患者間各項(xiàng)炎癥因子水平無(wú)顯著差異，治療后第3、6個(gè)月觀察組血清TNF-α、IL-8和IP-10水平顯著低于對(duì)照組，P<0.05。見(jiàn)表1。

2.2治療前、后兩組患者間血清基質(zhì)金屬蛋白酶水平比較研究結(jié)果顯示治療前兩組患者間各項(xiàng)炎癥因子水平無(wú)顯著差異，治療后第3、6個(gè)月觀察組血清MMP-2、MMP-3、MMP-9水平顯著低于對(duì)照組，P<0.05。見(jiàn)表2。

表1　治療前、后兩組患者間血清炎癥因子

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

表2　治療前、后兩組患者間血清基質(zhì)金屬

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.3治療6個(gè)月后兩組間臨床效果評(píng)估治療6個(gè)月后，觀察組患者達(dá)到ACR20、ACR50、ACR70的比例分別為100.00%(90例)、100.00%(90例)、91.11%(82例)，對(duì)照組達(dá)到ACR20、ACR50、ACR70的比例分別為94.44%(85例)、81.11%(73例)、61.11%(55例)。觀察組患者療效為ACR50、ACR70比例顯著高于對(duì)照組，P<0.05。

3討論

RA 在我國(guó)的發(fā)病率約為0.34%，患病總?cè)藬?shù)達(dá)500萬(wàn)，我國(guó)每年直接用于RA治療的藥物費(fèi)用和因勞動(dòng)力喪失帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)損失巨大，給患者和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。RA領(lǐng)域最大的進(jìn)展就是強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期聯(lián)合治療，這對(duì)降低骨的破壞，減少病情反復(fù)至關(guān)重要。盡管過(guò)去風(fēng)濕病學(xué)家對(duì)糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用價(jià)值一直存在不同爭(zhēng)議，但近年來(lái)許多臨床研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素具有改善病情、抑制骨關(guān)節(jié)破壞的作用[3~6]。本文重點(diǎn)關(guān)注了糖皮質(zhì)激素對(duì)RA患者疾病相關(guān)細(xì)胞因子水平的影響。

炎癥是RA發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要作用機(jī)制，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織中滑膜細(xì)胞大量增生，T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。IL-8和IP-10是T淋巴細(xì)胞遷移至炎性部位的標(biāo)記物CXCR3的配體，其中IP-10能誘導(dǎo)CXCR3陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞向關(guān)節(jié)炎癥部位遷移，而IL-8是一種促炎癥因子，其分子結(jié)構(gòu)中含有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸基序，具有促炎和促血管生成的作用。TNF-α也是一種促炎癥因子，能刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成基質(zhì)金屬酶和前列腺素合成，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生、導(dǎo)致骨吸收，最終導(dǎo)致骨破壞[7]?；A(chǔ)驗(yàn)證結(jié)果發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清炎癥因子TNF-α、IL-8和IP-10水平顯著高于正常健康人群[8，9]。筆者發(fā)現(xiàn)加載糖皮質(zhì)激素治療患者血清TNF-α、IL-8和IP-10水平顯著低于對(duì)照組。究其原因，可能是糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后，能促使熱休克蛋白與糖皮質(zhì)激素受體解離，從而抑制靶基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，發(fā)揮抗炎作用。

金屬基質(zhì)蛋白酶具有防止細(xì)胞外基質(zhì)降解，保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用，當(dāng)金屬基質(zhì)蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制因子失衡時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)處于不斷的降解狀態(tài)，導(dǎo)致軟骨組織受損，成骨細(xì)胞則發(fā)生退行性病變現(xiàn)象[10]。金屬基質(zhì)蛋白酶水平升高在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中較為常見(jiàn)，本文研究結(jié)果顯示治療后第3、6個(gè)月觀察組血清MMP-2、MMP-3、MMP-9水平顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明糖皮質(zhì)激素對(duì)金屬基質(zhì)蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制因子失衡具有改善作用，其機(jī)制則可能與抑制炎癥相關(guān)。

綜上所述，筆者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療RA的機(jī)制可能與其抑制炎癥反應(yīng)和阻止關(guān)節(jié)退行性病變的作用機(jī)制相關(guān)。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南(草案)〔J〕.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2003，7(4)：250-254.

[2]李丹丹，陸進(jìn)明.糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用進(jìn)展〔J〕.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，17(1)：116-120.

[3]劉燕鷹，常麗麗，栗占國(guó). 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血中糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)基因及其配體的表達(dá)和意義〔J〕. 北京大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，3(2)：163-166.

[4]孫偉，董海麗.來(lái)氟米特聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效及不良反應(yīng)觀察〔J〕.實(shí)用醫(yī)技雜志，2014，21(5)：535-536.

[5]江敏.小劑量激素對(duì)RA患者的軟骨寡聚基質(zhì)蛋白的影響〔J〕.醫(yī)學(xué)信息，2013，27(21)：115.

[6]包軍，徐滬濟(jì).小劑量激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用價(jià)值〔J〕.國(guó)外醫(yī)學(xué)：內(nèi)科學(xué)分冊(cè)，2006，33(2)：78-84.

[7]王月穎，張世杰，邵毅，等.BTLA信號(hào)對(duì)T細(xì)胞活化的起始和早期階段的調(diào)節(jié)作用〔J〕.中國(guó)免疫學(xué)雜志，2010，26(4)：304-308.

[8]邱群芳，羅裕旋，魏建偉.糖皮質(zhì)激素對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中B、T 淋巴細(xì)胞弱化因子表達(dá)的影響〔J〕.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，32(6)：625-627.

[9]郭心靈，尤崇革，王麗萍，等.TNF-α及其受體基因多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性和血清學(xué)指標(biāo)相關(guān)性分析〔J〕. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，33(2)：155-158.

[10]劉奕，郭常安，陳崢嶸.骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)滑液和血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-1、2、3和9的含量及意義〔J〕.上海醫(yī)學(xué)，2007，30(1)：50-51.

(編輯落落)

摘要目的：分析糖皮質(zhì)激素對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清炎癥因子及基質(zhì)金屬蛋白酶含量的影響。方法:將180例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為兩組，各90例。對(duì)照組采用基礎(chǔ)治療，觀察組則在基礎(chǔ)治療的前提下加載糖皮質(zhì)激素。比較治療前及治療后3、6個(gè)月，血清炎癥因子(TNF-α、IL-8和IP-10)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2、MMP-3、MMP-9)水平差異。結(jié)果:治療后3、6個(gè)月，觀察組患者血清 TNF-α、IL-8、IP-10和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2、MMP-3、MMP-9)水平均顯著低于對(duì)照組，P<0.05；治療6個(gè)月后，觀察組患者療效達(dá)到ACR50、ACR70比例顯著高于對(duì)照組，P<0.05。結(jié)論:糖皮質(zhì)激素能有效抑制炎癥因子和金屬基質(zhì)蛋白酶釋放，從而有利于改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的預(yù)后。

關(guān)鍵詞類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎糖皮質(zhì)激素血清因子

Observe the Effect of Glucocorticoids for the Disease-related Factors in Serum of Patients with Rheumatoid Arthritis

MA Ling.DepartmentofRheumatology,theDeyangPeople’sHospital,SichuanProvince618000

ABSTRACTObjective:To analyze the effect of glucocorticoids for the inflammatory cytokines and matrix metalloproteinases in serum of patients with rheumatoid arthritis(RA).Methods:180 patients with RA were randomly divided into control group and observation group, each group got 90 cases, those in control group were took treatment group and those in observation group were combined with glucocorticoids. Then the serum levels of inflammatory cytokines (TNF-α, IL-8 and IP-10) and matrix metalloproteinase (MMP-2, MMP-3, MMP-9) of two groups before the treatment and at third，sixth month after the treatment were detected and compared.Results:3 and 6 months after treatment, the serum levels of inflammatory cytokines (TNF-α, IL-8 and IP-10) and matrix metalloproteinase (MMP-2, MMP-3, MMP-9) of observation group were all lower than those of control group，allP<0.05.6months after treatment, the efficacy reached ACR50, ACR70 proportion of observation group were all higher than those of control group，allP<0.05.Conclusion:Glucocorticoids can inhibit the release of inflammatory cytokines and matrix metalloproteinase,thus contributing to improve the prognosis of patients with rheumatoid arthritis.

KEY WORDSRheumatoid arthritis,Glucocorticoids,Factors in serum

收稿日期2015-01-19

中圖分類號(hào)：R593.22

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)11-1423-03