曹思曼，周毅

(暨南大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科，廣東 廣州 510630)

0 引言

數(shù)十年來，糖皮質激素一直用于治療多種疾病，并且可以說是全世界最廣泛應用的藥物。2017年，中國首個全國性、多中心、在線類風濕性關節(jié)炎登記——中國類風濕性關節(jié)炎登記（CREDIT）顯示，40.6%的類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis RA）患者不同程度地接受過糖皮質激素的治療[1]；在風濕系統(tǒng)疾病中，糖皮質激素是不可缺少的一員，它幾乎應用在所有風濕性疾病中，它是肌炎、風濕性多肌痛以及血管炎的主要治療藥物，也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎的重要輔助治療藥物[2-6]；類風濕性關節(jié)炎——它以發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)的復雜性和異質性而聞名[5]——de Jong等人的研究表明，糖皮質激素不僅可以有效的抑制類風濕病情活動，而且具有緩解病情的作用[7]；然而，在應用過程中所出現(xiàn)的不良事件讓許多學者對糖皮質激素保持著負面的看法[8]；如今，隨著對糖皮質激素的深入研究，人們對其見解逐漸趨于一致。本綜述就糖皮質激素在類風濕性關節(jié)炎治療中的變化及發(fā)展進行闡述。

1 糖皮質激素的應用變化

1949年4月19日，Hench和他的同事發(fā)表了一篇關于使用化合物E(現(xiàn)在稱為可的松)成功治療14例類風濕性關節(jié)炎(RA)患者的開創(chuàng)性文章[9]；1955年，第一批合成的糖皮質激素——潑尼松和潑尼松龍[10]，被批準用于治療類風濕性關節(jié)炎，為糖皮質激素在類風濕關節(jié)炎中的廣泛應用奠定了基礎。

然而，在使用過程中，糖皮質激素逐漸暴露出在其強大藥理作用下所隱藏著的嚴重副作用及不良反應，1950年代，Joseph等人發(fā)現(xiàn)，長期使用糖皮質激素，可能對機體產(chǎn)生不利作用，如鈉水潴留、鈣磷代謝異常、消化性潰瘍等[11]；隨著應用的增加，發(fā)現(xiàn)不良事件還包括骨質疏松、痤瘡、閉經(jīng)、感染、2型糖尿病、體重增加等，并且這些不良事件的出現(xiàn)與激素使用的療程相關[12-18]。1960年代，Livanou等人在Lancet發(fā)表的一篇文章中表示[19]，長期使用糖皮質激素可通過負反饋抑制促腎上腺皮質激素的釋放，從而導致腎上腺皮質萎縮，且隨著劑量的增加，停藥后腎上腺皮質功能恢復所需的時間越長。

這些嚴重不良事件及負面作用使研究者們開始重新審視糖皮質激素，1980年代，Margaret等人的一項調查顯示，盡管糖皮質激素有一定的疾病緩解作用，但是大部分的風濕病?？漆t(yī)生僅僅將其視為“最后手段”應用[20]；盡管如此，對糖皮質激素的研究及應用仍在繼續(xù)，隨著研究的進展逐漸發(fā)現(xiàn)小劑量潑尼松可減輕類風濕性關節(jié)炎的癥狀，并具有緩解病情及延緩放射學進展的特性,這些關于低劑量糖皮質激素對類風濕性關節(jié)炎病情緩解作用的研究，掀起了對該類藥物效益和風險的新討論，并表示低劑量糖皮質激素與改善病情抗風濕藥（DMARDs）合用其治療效果較單一DMARDs療法的治療效果更佳[21-23]。

2 糖皮質激素的發(fā)展

盡管糖皮質激素的廣泛使用，但是并沒有對其用法、用量及治療方案等進行統(tǒng)一；2002年，Buttgereit等人發(fā)表的一篇文章提出通過藥物、劑量、給藥途徑、給藥時間等方面更精確地對糖皮質激素進行描述，使糖皮質激素的科學共識和清晰度得到提高[24]。（見表1）

表1 糖皮質激素的劑量分類

早在1990年代，美國風濕病學會(ACR)就發(fā)表了關于類風濕性關節(jié)炎管理和藥物治療監(jiān)測指南，自那以后，類風濕性關節(jié)炎的治療取得了重大進展[25]；1996年，ACR提出對類風濕關節(jié)炎的治療建議，但最初尚未明確類風濕性關節(jié)炎患者的最佳初始DMARD劑量，而對于糖皮質激素，則有兩種治療方式建議，其一，關節(jié)局部注射糖皮質激素以改善滑膜炎、恢復關節(jié)活動，但應避免對同一關節(jié)反復注射（兩次注射間隔至少＞3個月）；其二，使用低劑量糖皮質激素（≤10 mg/d潑尼松或等效藥物）用于等待DMARDs起效的同時盡量減少疾病活動度或用于治療難治性類風濕性關節(jié)炎[26]。2002年ACR對使用糖皮質激素治療類風濕性關節(jié)炎的建議與1996年ACR的更新大致一致，且贊成低劑量糖皮質激素具有一定的改善病情的作用（≤10 mg/d潑尼松或等效藥物），并提出為了長期控制疾病活動，糖皮質激素的劑量應保持在最低限度，同時評估糖皮質激素不良事件的相關風險并采取相應措施[27]。2008年ACR提出的對類風濕關節(jié)炎的治療建議并沒有闡明糖皮質激素在類風濕關節(jié)炎中的作用[28]。2015年，ACR更新納入了關于糖皮質激素使用的建議，指出糖皮質激素應以盡可能低的劑量在盡可能短的時間內(nèi)使用，為患者提供最佳的獲益風險比，特別推薦在中度或高度疾病活動的類風濕性關節(jié)炎患者或對傳統(tǒng)合成改善病情抗風濕藥(csDMARDs)或生物DMARDs(bDMARDs)治療無反應的患者，開始DMARDs治療時在治療方案中添加低劑量糖皮質激素(≤10 mg/d的潑尼松或等效糖皮質激素)作為橋治療；此外，短期使用糖皮質激素(定義為＜3個月的治療)也被推薦用于疾病活動期的治療[29]。

我們早已了解到，糖皮質激素不僅具有強大的抗炎特性，而且還具有一定的緩解病情的作用[22,30]；2010年，歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）建議將低至中高劑量的糖皮質激素與csDMARDs單一療法(或csDMARDs聯(lián)合療法)聯(lián)合使用作為初始短期治療，并且在臨床可行的情況下盡快減少糖皮質激素用量(在3-6個月內(nèi))，最終停藥[31]；2016年[32]和2019[33]年的EULAR更新并沒有對糖皮質激素的使用進行大幅度的更改，均認為糖皮質激素應作為DMARDs起始治療、改變藥物劑量或給藥方式時的橋治療，并且應盡快逐漸減少藥量；該建議與2015年ACR的更新類似，這也恰反映了這樣一種觀點，即糖皮質激素在治療類風濕性關節(jié)炎時會導致不良事件發(fā)生，并且隨激素使用時間的延長發(fā)生率增加。此外，2016年的更新對“低劑量糖皮質激素”進行了批判性的討論，由于其僅針對≤7.5 mg/d潑尼松而未涵蓋當前的幾種糖皮質激素治療方案，如口服30 mg/d潑尼松作為起始劑量、120 mg甲基強的松龍的單次肌肉注射及單次甲基強的松龍250 mg沖擊治療，因而建議將“低劑量糖皮質激素”替換為“短期糖皮質激素”；值得注意的是，文章中并未明確定義“短期”一詞。

2020年，Lancet發(fā)表了一篇來自6個國家、39個中心的雙盲、隨機對照實驗，研究類風濕性關節(jié)炎患者逐漸減少口服糖皮質激素劑量與持續(xù)低劑量口服糖皮質激素的治療方案對疾病活動度的影響[34]，其旨在告知臨床醫(yī)生糖皮質激素在治療類風濕關節(jié)炎中的益處和風險；在這項研究中，符合納入條件（年齡＞18歲，體重小于150 kg；診斷類風濕性關節(jié)炎≥6個月，處于低疾病活動狀態(tài)（DAS28-ESR≤3.2）；接受托珠單抗及5-15 mg/d潑尼松或等效糖皮質激素聯(lián)合或不聯(lián)合常規(guī)csDMARDs治療治療至少24周，且在納入試驗前激素減至5 mg/d治療≥4周）的259名患者被隨機分配(1:1)分為兩組，一組接受逐漸減少口服潑尼松用量的治療方案（為期24周，從5 mg/d開始，每隔4周用1 mg安慰劑代替1 mg潑尼松，在第16周將潑尼松減少至0 mg/d），另一組接受每天低劑量（5 mg/d）的潑尼松持續(xù)治療24周，所有患者每周皮下注射162 mg或每4周靜脈注射8 mg/kg托珠單抗，主要療效結果是監(jiān)測實驗過程中患者DAS28-ESR的變化，關鍵的次要療效結果是治療成功（定義為在第24周時，患者為低疾病活動度（DAS28-ESR≤3.2）、24周內(nèi)沒有類風濕性關節(jié)炎發(fā)作以及沒有確診的腎上腺功能不全需要替代治療）；結果表明，在24周內(nèi)，托珠單抗的治療基礎下，5 mg/d的口服潑尼松方案比潑尼松逐漸減量的方案更能控制疾病活動，且糖皮質激素逐漸減量組觀察到更多的不良事件；這可能會影響未來對類風濕性關節(jié)炎患者最佳糖皮質激素治療方案的建議。但是，這項實驗為期較短，只能證明在24周的時間范圍內(nèi)，持續(xù)使用低劑量糖皮質激素可產(chǎn)生更好的獲益風險比，是否更長期持續(xù)地口服低劑量糖皮質激素會使不良事件的發(fā)生幾率增加，則需要進一步研究來證明。

近幾年，人們致力于尋找更加優(yōu)化的糖皮質激素治療方案及其替代藥物；Frank Buttgereit等人進行的一項為期12周的雙盲、多中心、Ⅱ期隨機對照實驗，旨在對糖皮質激素受體解離激動劑fosdagrocorat (PF-04171327)與潑尼松及安慰劑的療效和安全性進行對比；其結果表明，在甲氨蝶呤的治療背景下，10 mg和15 mg的fosdagrocorat顯示出類似于10 mg潑尼松的療效和類似于5 mg潑尼松的安全性；10 mg/d或25 mg/d的fosdagrocorat可提供臨床相同療效而不會產(chǎn)生同等劑量潑尼松對骨生物標記物（OC、P1NP）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的影響，即與潑尼松相比，fosdagrocorat減少了使用糖皮質激素產(chǎn)生的相關不良事件[35]。盡管這項實驗尚有不足之處，但是給我們一個希望，即有望找到一種兼具糖皮質激素的有利效應而沒有相關不良作用的藥物。

3 結論與展望

糖皮質激素應用在類風濕性關節(jié)炎的七十多年來，人們的態(tài)度經(jīng)歷了早期的熱情到拒絕排斥的轉變，再次轉變?yōu)槿缃翊蟛糠盅芯空哒J可糖皮質激素是不可缺少的治療藥物。雖然糖皮質激素的治療作用不可替代，但是在應用糖皮質激素時，必須保持謹慎并認真評估，盡可能減少其潛在不良事件發(fā)生的幾率。在臨床實踐中，尋求減少糖皮質激素使用劑量而不降低藥效的方法將是未來研究的重點；在可預見的未來，糖皮質激素很可能仍是類風濕性關節(jié)炎治療中的一部分；隨著對糖皮質激素受體配體研究的不斷深入，我們終將會迎來糖皮質激素應用在類風濕性關節(jié)炎治療中的更進一步突破。