朱端權(quán)，袁方超，龔建平△

（1.重慶市萬州區(qū)第一人民醫(yī)院急診科 404100；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科 400010）

肝癌傳統(tǒng)治療手段包括手術(shù)切除、肝移植、或局部消融，而經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞（transcatheter arterial chemoembolisation，TACE）治療也被用作姑息治療手段［1-2］。但由于這些治療手段適用范圍并不廣泛，只在肝癌早期才能取得較好的療效，很多肝癌晚期患者得不到有效的治療?；煴挥米魍砥诟伟┮惨延?0余年歷史，包括阿霉素在內(nèi)的傳統(tǒng)化療藥物并未給患者帶來生存優(yōu)勢(shì)［3］。直至索拉菲尼等靶向治療藥物的問世，給肝癌晚期患者的治療提供了新的選擇。索拉菲尼具有潛在抗血管生成和促進(jìn)凋亡的活性，因此具有顯著的抗腫瘤的效應(yīng)［4］。作者匯總了相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，并對(duì)靶向藥物療效和安全性及單獨(dú)或聯(lián)合運(yùn)用的療效作了總結(jié)，報(bào)道如下。

1 目前傳統(tǒng)治療手段的局限性

1.1 手術(shù)切除治療的局限性 肝細(xì)胞癌（HCC）目前的首選治療手段仍然是手術(shù)治療。手術(shù)切除治療主要適用于0期的HCC患者或者肝功能Child-Pugh A 級(jí)并不伴有門脈高壓的HCC患者。膽紅素正常，沒有明顯的門脈高壓癥狀的HCC 患者術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)很低，5年生存率高達(dá)70%［5］。手術(shù)切除治療是不伴有肝硬化單發(fā)小結(jié)節(jié)HCC 患者最理想的治療手段，但這只適用于臨床上少于5%的患者［6］。實(shí)際上大部分的HCC患者都伴有潛在的肝硬化，為預(yù)防手術(shù)切除后肝功能失代償?shù)陌l(fā)生，術(shù)前需要對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)的評(píng)估。膽紅素高于1mg／dL或伴有門脈高壓癥狀患者術(shù)后5年生存率僅達(dá)30%。HCC患者手術(shù)切除后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率超過了70%［7］。對(duì)患者一般情況的要求，嚴(yán)重地限制了手術(shù)切除的應(yīng)用范圍。

1.2 肝移植術(shù)的局限性 肝移植是另一種能達(dá)到HCC 治愈目的的治療手段。對(duì)伴有失代償肝硬化（Child-Pugh B、C 級(jí)），殘存肝功能低下的患者來說，肝移植是最可行的治療手段［8］。滿足米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者，大多通過肝移植能取得很好的療效。總的來說，肝移植因?yàn)槠漭^低的HCC 復(fù)發(fā)率，以及同時(shí)對(duì)HCC與肝硬化都有良好的治療效果，被認(rèn)為是優(yōu)于手術(shù)切除的治療方式。但是，優(yōu)于肝源的缺乏，以及高昂的費(fèi)用和術(shù)后嚴(yán)重的排斥反應(yīng)嚴(yán)重限制了肝移植在治療HCC患者中的應(yīng)用［2］。

外科手術(shù)治療肝癌的歷史已經(jīng)超過百年，肝移植手術(shù)運(yùn)用也已經(jīng)超過40余年。但是單獨(dú)的外科治療并未達(dá)到對(duì)HCC治療的預(yù)期。所以研究者們也在積極地尋找其他的治療方案。例如肝癌的靶向治療。

2 肝癌的靶向治療的常用藥物

2.1 索拉菲尼 索拉菲尼是一種口服的多激酶抑制劑，對(duì)Raf-1、B-Raf、VEGFR2、PDGFR 及c-Kit等多種受體有拮抗作用［9］。除此之外，索拉菲尼還有抗血管生成和促凋亡的作用。這些特性使得索拉菲尼有顯著的抗腫瘤效果。索拉菲尼是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)對(duì)提升晚期肝癌患者生存率有益的藥物，現(xiàn)在也被用于HCC的常規(guī)治療。在西方國(guó)家進(jìn)行的SHARP 實(shí)驗(yàn)，是1個(gè)多中心，雙盲，安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究。之前沒有接受過系統(tǒng)治療的602位患者被隨機(jī)分配到口服索拉菲尼400mg 2次／d的實(shí)驗(yàn)組或安慰劑組。索拉菲尼組中位總生存時(shí)間是10.7個(gè)月，而安慰劑組中位總生存時(shí)間是7.9個(gè)月［10］。第2次設(shè)計(jì)類似的試驗(yàn)是在乙型肝炎病毒（HBV）作為更為常見的病原學(xué)因素的亞太地區(qū)進(jìn)行的。索拉菲尼的功效與SHARP試驗(yàn)中很相似，索拉菲尼組的中位總生存時(shí)間達(dá)到6.5個(gè)月，而安慰劑組的中位總生存時(shí)間為4.2個(gè)月［11］。在SHARP和亞太地區(qū)的試驗(yàn)中，患者對(duì)索拉菲尼都能很好地耐受，但和其他同級(jí)別藥物一樣，索拉菲尼也會(huì)引起一系列的不良事件。在SHARP試驗(yàn)中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率治療組為52%，安慰劑組54%。3級(jí)藥物相關(guān)不良事件在索拉菲尼組中更為常見。包括腹瀉（8%），手足皮膚反應(yīng)（8%），高血壓（2%）和腹痛（2%）。在亞太地區(qū)的試驗(yàn)中，最常見的3、4級(jí)藥物相關(guān)不良事件分別是手足皮膚反應(yīng)（10.7%），腹瀉（6.0%）和乏力（3.4%）。最常見的導(dǎo)致患者要求減低劑量的不良事件是手足皮膚反應(yīng)（11.4%）和腹瀉（7.4%）。但這些不良事件是可控的，很少導(dǎo)致索拉菲尼治療的中斷。這些臨床試驗(yàn)證實(shí)了索拉菲尼在治療HCC中的有效性和可耐受的不良反應(yīng)。目前更深入的研究仍在進(jìn)行中。例如如何優(yōu)化索拉菲尼在伴有肝功能Child-Pugh B級(jí)的肝硬化的HCC患者治療中的運(yùn)用，調(diào)整劑量使用規(guī)則的可能性，尋找有效的關(guān)于療效的實(shí)驗(yàn)室或基因的生物學(xué)標(biāo)記［12］。

2.2 舒尼替尼 舒尼替尼也是一種口服的多激酶抑制劑。與舒尼替尼主要針對(duì)包括VEGFR1、VEGFR2、PDGFR-alpha／beta、c-KIT、FLT3和RET 激酶等在內(nèi)的酪氨酸激酶受體［13］。在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，34 名患者每日口服舒尼替尼37.5mg 1次／d，6周為一個(gè)療程，其中4周用藥，2周停藥。34患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為3.9個(gè)月，總生存時(shí)間9.8 個(gè)月［11］。另一個(gè)在歐亞地區(qū)進(jìn)行的試驗(yàn)中，患者每6周中至少4周內(nèi)每天服用50mg舒尼替尼。37名患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為3.7個(gè)月，中位總生存時(shí)間8.0個(gè)月［14］。舒尼替尼的不良反應(yīng)主要包括出血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少等血液毒性反應(yīng)，乏力和轉(zhuǎn)氨酶升高。當(dāng)劑量提升到50 mg／d，舒尼替尼會(huì)導(dǎo)致3～4種毒性反應(yīng)，并會(huì)提高患者病死率。嚴(yán)重的血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥會(huì)導(dǎo)致治療的中斷。這些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，以及在1 073個(gè)患者的大樣本試驗(yàn)中均提示舒尼替尼并沒有表現(xiàn)出較索拉菲尼的優(yōu)越性，因此限制了舒尼替尼在臨床上治療HCC的運(yùn)用［15］。

2.3 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是重組的人化的針對(duì)VEGF的單克隆抗體，是最早運(yùn)用于HCC 臨床試驗(yàn)的靶向藥物之一。貝伐珠單抗抗腫瘤的作用主要是通過它抑制腫瘤新生血管的生成的功能來實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)樗茏R(shí)別結(jié)合VEGF 的所有亞型，并能抑制VEGF與受體結(jié)合。在臨床試驗(yàn)中，患者每2周一次靜脈注射貝伐珠單抗5mg／kg 和10mg／kg。最終，46位患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間是6.9個(gè)月，中位總生存時(shí)間是12.4個(gè)月。貝伐珠單抗的3、4 級(jí)不良事件主要是高血壓（15%）和血栓（6%）。11%患者發(fā)生3級(jí)及以上出血［16］。因此仍需要進(jìn)行大量大樣本的臨床試驗(yàn)來確保貝伐珠單抗的安全性及臨床效益，在此之前，貝伐珠單抗治療晚期HCC 的推廣仍將面臨不小的阻力。

2.4 布立尼布 布立尼布能雙重抑制VEGFR 和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路。因此能抑制腫瘤的生長(zhǎng)［17］?？茖W(xué)家們進(jìn)行了一個(gè)二期試驗(yàn)來評(píng)估布立尼布的有效性和安全性。101位患者的布立尼布作為一線治療手段，每日用量為800 mg，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為2.7個(gè)月，中位總生存時(shí)間為10.0個(gè)月，初步證明了布立尼布的抗腫瘤作用。布立尼布用作二線治療藥物時(shí)，中位總生存時(shí)間9.78個(gè)月，腫瘤進(jìn)展時(shí)間2.7個(gè)月［18］。布立尼布最常見的不良反應(yīng)事件包括乏力，高血壓，惡心和腹瀉。對(duì)索拉菲尼無效的患者，用布立尼布替代治療后，總生存時(shí)間并沒有顯著地延長(zhǎng)。與索拉菲尼比較，布立尼布對(duì)HCC的治療效果并沒有顯著的提升，但其不良反應(yīng)的發(fā)生率更高。研究者們對(duì)布立尼布在晚期HCC 患者治療中的應(yīng)用前景并不樂觀。

3 肝癌靶向治療的最新進(jìn)展

3.1 分子靶向藥物與TACE 的聯(lián)合運(yùn)用 TACE 是不能切除的HCC的一種重要局部治療手段［19］?；熢斐傻哪[瘤缺血缺氧狀態(tài)會(huì)促進(jìn)如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的促血管生成因子的釋放。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的血管生成作用會(huì)抵消TACE 預(yù)期的療效。新生血管生成對(duì)HCC 的病理發(fā)展至關(guān)重要，所以也對(duì)TACE與如索拉菲尼等血管再生抑制劑的聯(lián)合運(yùn)用提供了理論基礎(chǔ)［20］。很多聯(lián)合治療的方法還在研究當(dāng)中，韓國(guó)和日本的科學(xué)家將458例伴有不能手術(shù)切除的HCC，Child-Pugh A級(jí)肝硬化，TACE1術(shù)后1～3月內(nèi)瘤體有大于25%的壞死或減小的患者隨機(jī)分為兩組。予以試驗(yàn)組患者400mg索拉菲尼2次／d，對(duì)照組患者安慰劑。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是肝癌術(shù)后進(jìn)展／復(fù)發(fā)的時(shí)間。試驗(yàn)結(jié)果顯示大于50%的患者從TACE 術(shù)后第9周開始服用索拉菲尼和安慰劑。實(shí)驗(yàn)組肝癌進(jìn)展或復(fù)發(fā)的中位時(shí)間是5.4個(gè)月，對(duì)照組肝癌進(jìn)展或復(fù)發(fā)的中位時(shí)間是3.7個(gè)月，對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比為0.87，95%CI：0.70～1.09，P＝0.252［21］。研究顯示，TACE與索拉菲尼的聯(lián)合運(yùn)用能夠改善TACE術(shù)后患者預(yù)后，但術(shù)后索拉菲尼干預(yù)的最佳時(shí)序并未確定，使得索拉菲尼的對(duì)TACE治療效果提升有限。

3.2 分子靶向藥物與化療的聯(lián)合運(yùn)用 化療也是HCC 晚期的主要治療手段之一。美國(guó)化療新藥來拉度胺在晚期肝癌患者臨床試驗(yàn)中已被證實(shí)有抗腫瘤活性。研究者們發(fā)現(xiàn)，來拉度胺和索拉菲尼聯(lián)用能產(chǎn)生重要的協(xié)同的抗腫瘤效應(yīng)如延緩腫瘤的生長(zhǎng)，提高動(dòng)物生存率。聯(lián)合運(yùn)用的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)與分泌干擾素-γ或分泌顆粒酶，穿孔素的CD8＋T 細(xì)胞密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療能加快腫瘤細(xì)胞的凋亡和腫瘤組織內(nèi)血管分布的正常化［22］。另外一個(gè)二期臨床試驗(yàn)比較實(shí)驗(yàn)組索拉菲尼（400mg，2次／d）與阿霉素（60mg／m2，每3周1次）聯(lián)用和單獨(dú)運(yùn)用阿霉素（60mg／m2，每3周1次）的對(duì)照組的治療效果，結(jié)果顯示總生存時(shí)間實(shí)驗(yàn)組13.7個(gè)月，對(duì)照組6.5個(gè)月，P＝0.006。放射反應(yīng)率實(shí)驗(yàn)組62%，對(duì)照組29%。兩者都顯著提升，證明聯(lián)合應(yīng)用能帶來較好的治療效果。但是，伴隨這些有益的變化，聯(lián)合治療也有較嚴(yán)重的毒副作用［23］。目前，索拉菲尼和阿霉素聯(lián)合運(yùn)用的三期試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。

3.3 分子靶向藥物自身的聯(lián)合運(yùn)用 分子靶向藥物自身的聯(lián)合運(yùn)用的研究進(jìn)展主要來自新一代靶向藥物與索拉菲尼的聯(lián)用。目前，有超過20個(gè)臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。但是，目前索拉菲尼與其他靶向藥物聯(lián)用試驗(yàn)的效果并沒達(dá)到研究者的預(yù)期。如索拉菲尼與依維莫司聯(lián)用的一期試驗(yàn)，依維莫司用量只達(dá)到每日2.5mg，遠(yuǎn)未達(dá)到在人體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的有效劑量［24］。Zhu等［25］比較索拉菲尼與厄洛替尼聯(lián)用和索拉菲尼與安慰劑聯(lián)用的治療效果的三期試驗(yàn)也遇到了相似的困難。試驗(yàn)中索拉菲尼與厄洛替尼聯(lián)用并不能提升治療效果，而較短的治療持續(xù)時(shí)間和較高的退出率也表明聯(lián)合治療難以耐受。

4 結(jié) 論

雖然索拉菲尼應(yīng)用于HCC 的治療并取得了巨大的成功，但是仍然需要開發(fā)新的治療HCC 的靶向藥物。HCC 是異質(zhì)性并由很多病因?qū)W原因造成的。HCC 患者是否合并HBV 或HCV 感染對(duì)靶向藥物的應(yīng)答有很大的不同。對(duì)于HCC 致瘤機(jī)制的研究能幫助發(fā)現(xiàn)更多有效的分子靶點(diǎn)。與治療HCC比較，HCC的早期篩查顯得更為重要。對(duì)乙型肝炎或丙型肝炎患者定期的實(shí)驗(yàn)室檢查是十分必要的。針對(duì)HCC 靶向治療的研究在不斷地進(jìn)行中，一系列新藥如拉帕替尼，西地尼布、SU5416、埃羅替尼、ABT-869 等都處于不同的臨床試驗(yàn)階段。隨著研究的深入，作者期待HCC的治療能有巨大的突破。

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