楊 柯 綜述，潘耀柱審校

（蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院血液科血液病研究所 730050）

1 細(xì)胞自噬

普遍存在于真核生物細(xì)胞的降解途徑主要有兩條：泛素／蛋白酶體途徑和自噬／溶酶體途徑。自噬／溶酶體途徑（autophagy）是大分子物質(zhì)及細(xì)胞器的降解途徑，尤其存在缺氧、營養(yǎng)匱乏、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、病原菌感染等細(xì)胞適應(yīng)性應(yīng)激時(shí)，通過雙層膜包裹待降解物形成自噬體，后運(yùn)送至溶酶體隔離并被吞噬降解，用來維持細(xì)胞本身結(jié)構(gòu)、代謝、功能的平衡和細(xì)胞器的更新，以及細(xì)胞內(nèi)能量和物質(zhì)的轉(zhuǎn)移以適應(yīng)不斷變化的環(huán)境條件［1］，這一過程作為保持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的必要過程不依賴caspase凋亡途徑，而以出現(xiàn)自噬體為特征，與細(xì)胞生長、增殖、分化、凋亡、癌變等密切相關(guān)。

1.1 自噬的生理功能 營養(yǎng)缺乏時(shí)，細(xì)胞通過自噬作用加速分解受損、衰老和較不重要的細(xì)胞器，產(chǎn)生核苷酸、氨基酸、游離脂肪酸等能量物質(zhì)，進(jìn)行蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的再循環(huán)；當(dāng)氧化應(yīng)激和病毒感染時(shí)，細(xì)胞還可通過自噬選擇性降解受損或多余的過氧化物酶體、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和DNA，減少異常蛋白聚合體、細(xì)胞器和大分子物質(zhì)的累積，保證細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，有利細(xì)胞存活［2］。此外，自噬在細(xì)胞內(nèi)還能調(diào)節(jié)程序性細(xì)胞死亡，在組織結(jié)構(gòu)重建、生長發(fā)育、感染免疫、腫瘤耐藥等中起重要調(diào)控作用。

1.2 自噬雙重作用 自噬對(duì)細(xì)胞的作用具有雙重性，自噬作為一種自我保護(hù)適應(yīng)性機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞存活的同時(shí)，還與細(xì)胞死亡緊密相關(guān)。一方面，受損細(xì)胞器、錯(cuò)誤合成的蛋白通過自噬被降解，促進(jìn)細(xì)胞存活；另一方面，自噬通過引起DNA 損傷、氧化應(yīng)激、抑制核因子-κB（NF-κB）活性等機(jī)制促進(jìn)了細(xì)胞死亡［3］，過度自噬還可導(dǎo)致細(xì)胞自身過度消耗，誘發(fā)自噬性死亡即Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡。

2 自噬的調(diào)節(jié)信號(hào)及分子機(jī)制

2.1 PI3K-Akt-mTOR 信號(hào)途徑 自噬是一個(gè)復(fù)雜的受多種信號(hào)途徑調(diào)節(jié)的多步驟過程，主要與營養(yǎng)狀況，生長因子等外界環(huán)境調(diào)控有關(guān)。一般情況，自噬呈低水平狀態(tài)，這對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)蛋白和細(xì)胞器的穩(wěn)定極其重要，過度激活PI3K-AktmTOR 途徑可以提高細(xì)胞生存率，現(xiàn)已證明該信號(hào)途徑的異?？蓪?dǎo)致多種腫瘤及多藥耐藥的發(fā)生。mTOR 激酶作為Akt的下游靶點(diǎn)，可感受細(xì)胞內(nèi)氨基酸、激素和AMP／ATP 水平，是自噬負(fù)調(diào)節(jié)因子，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、存活和自噬等上游通路。營養(yǎng)豐富時(shí)，mTOR 激酶被激活，磷酸化自噬相關(guān)基因Atg13，使與Atg1結(jié)合能力下降或被阻斷，從而抑制自噬并促進(jìn)細(xì)胞增殖［4］；但在營養(yǎng)缺乏、低氧、基因突變等應(yīng)激條件時(shí)，mTOR 激酶使核糖體蛋白6 激酶和轉(zhuǎn)錄起始因子結(jié)合蛋白發(fā)生磷酸化，啟動(dòng)自噬相關(guān)基因和蛋白并參與形成自噬體膜，從而誘導(dǎo)自噬并抑制細(xì)胞生長。另外研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制基因PTEN 和ARHI作為自噬正調(diào)節(jié)分子，使PIP3去磷酸化成PIP2，解除ClassⅠPI3K 對(duì)自噬的阻滯，還能磷酸化激活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)的真核轉(zhuǎn)錄起始因子eIF2α，促進(jìn)Atg12的表達(dá)和誘導(dǎo)LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)化，從而發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用［5-6］。

2.2 Beclin-1和bcl-2信號(hào)途徑 Beclin1是自噬通路所必需的腫瘤抑制因子和自噬正調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)缺失可以降低自噬活性，致使腫瘤細(xì)胞異常生長，主要機(jī)制是與Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶（ClassⅢPI3K）作用形成Beclin1／Vps34 復(fù)合體，參與募集細(xì)胞質(zhì)中含3-磷酸磷脂酰肌醇（PtdIns3P）結(jié)合域的Atg蛋白復(fù)合體，用于自噬體雙層膜形成并引導(dǎo)其他自噬蛋白定位于此膜上，此環(huán)節(jié)可通過PI3K 抑制劑3-MA、Wortmannin干擾或阻斷來影響自噬體形成。Beclin1還可與其他自噬相關(guān)蛋 白（UVRAG、p150、Bif-1、Atg14L、Rubicon、Ambra1、HMGB1、nPIST、VMP1、SLAM、IP3R、PINK 和survivin等）相互結(jié)合后作用Vps-34，形成Beclin-1-Vps34-Vps15 核心復(fù)合物，誘導(dǎo)自噬發(fā)生［7-9］。bcl-2作為一種凋亡抑制蛋白，通過自身磷酸化、去磷酸化及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)修飾來參與細(xì)胞凋亡，并與Beclin-1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)自噬作用。正常情況下，bcl-2處于非磷酸化，與Beclin-1具有的BH3結(jié)構(gòu)域緊緊結(jié)合后，阻止其他自噬相關(guān)蛋白結(jié)合到自噬體膜上，從而抑制自噬，并且參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。相反，當(dāng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，bcl-2被磷酸化，與Beclin-1相互作用減弱，誘導(dǎo)自噬發(fā)生。但有趣的是，當(dāng)bcl-2僅定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)時(shí)才對(duì)Beclin1／Vps34蛋白復(fù)合體產(chǎn)生抑制自噬的作用，而bcl-2定位于線粒體時(shí)則與細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.3 p53信號(hào)途徑 p53是人體重要的抑癌基因，調(diào)控很多靶基因表達(dá)，引導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)，包括促進(jìn)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、維持基因組穩(wěn)定和抑制腫瘤形成等。一方面，在營養(yǎng)缺乏或者其他應(yīng)激時(shí)，核內(nèi)的p53作為轉(zhuǎn)錄因子可以轉(zhuǎn)錄腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、PTEN、TSC1／TSC2 和sestrin1／sestrin2 等抑制因子，負(fù)調(diào)節(jié)mTOR 活性而誘導(dǎo)自噬以適應(yīng)低能量狀態(tài)和誘導(dǎo)凋亡發(fā)生；另一方面，細(xì)胞質(zhì)中p53 通過Bax、BAD 及BNIP3等基因的激活，抑制Beclin-1 與bcl-2 活性，最終抑制自噬［10］。

2.4 其他 在營養(yǎng)缺乏和氧供不足時(shí)，多余或折疊錯(cuò)誤的蛋白能夠促發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，目前由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的自噬在腫瘤細(xì)胞中雖還未見報(bào)道，但在心肌細(xì)胞中已有研究表明［11］：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以通過蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶和肌醇需求激酶誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。自噬還可能與凋亡通路中的線粒體途徑有關(guān)，且不能通過干擾Beclin siRNA 表達(dá)后被抑制［12］。此外，NF-κB、AMPK、SPK 和JNK2等信號(hào)途徑都被發(fā)現(xiàn)可能與自噬相關(guān)。而激素也可以調(diào)節(jié)自噬，如胰島素可抑制自噬，胰高血糖素則促進(jìn)自噬。

3 自噬與腫瘤

自噬在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及治療中均具有重要作用。在腦部惡性腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等化療過程中，化療藥物不僅誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡［13］，而且還通過抑制PI3K-Akt-mTOR 信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬［14］。這種自噬既能作為一種保護(hù)腫瘤存活的適應(yīng)性機(jī)制，還能與凋亡共同作用促使細(xì)胞死亡，甚至當(dāng)?shù)蛲龌蛉笔Щ蛲蛔儠r(shí)，成為細(xì)胞主要的死亡方式［15］。一方面，自噬可以抑制腫瘤。降低自噬活性，損傷的DNA 得不到有效修復(fù)，可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。例如在卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌中均發(fā)現(xiàn)自噬調(diào)節(jié)基因Beclin1或Atg5缺失，敲除或沉默小鼠Beclin1基因，腫瘤發(fā)生率增高［16］。但研究發(fā)現(xiàn)自噬功能具有組織特異性，不同組織中，自噬的作用不同，比如Ahn等［17］研究發(fā)現(xiàn)：Beclin1在胃癌中表達(dá)率達(dá)到83%，在結(jié)腸癌高達(dá)95%，而正常胃及結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的Beclin1表達(dá)反而降低。另一方面，自噬還可作為腫瘤細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，自噬不僅能清除受損DNA、線粒體、組織內(nèi)活性氧類物質(zhì)（ROS）和蛋白聚合物來減緩炎癥及壞死、降低基因突變的速率，同時(shí)為腫瘤細(xì)胞的生存及轉(zhuǎn)移提供重要能量，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活［18-19］。雖然自噬具有細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，但自噬在腫瘤形成的不同階段具有不同的效應(yīng)，比如在腫瘤發(fā)生早期，自噬通過清除多余代謝產(chǎn)物、抑制慢性炎癥擴(kuò)散、調(diào)控誘導(dǎo)抑癌基因等方式來抑制腫瘤。而在進(jìn)展階段，尤其是實(shí)體腫瘤內(nèi)部血供不良時(shí)，腫瘤細(xì)胞大量分裂增殖，突變基因發(fā)生嚴(yán)重累積，眾多抑癌基因開始失活，腫瘤細(xì)胞反而能夠利用自噬來應(yīng)對(duì)缺氧、營養(yǎng)匱乏，并清除大量氧自由基、損傷的線粒體、DNA、蛋白聚合物等，這也是造成化療耐藥的主要因素之一［20］。

4 自噬與抗腫瘤治療

4.1 促進(jìn)自噬治療腫瘤 通過自噬抑制劑或靶向自噬相關(guān)調(diào)節(jié)因子干擾可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活，由此可見，抑制自噬促進(jìn)腫瘤發(fā)生，通過活化誘導(dǎo)細(xì)胞自噬來抑制和治療腫瘤是可行的?；熕幬?、放射療法、激素療法、細(xì)胞因子、基因治療、天然化合物及光動(dòng)力學(xué)療法均已證明在體外培養(yǎng)的許多腫瘤細(xì)胞中可誘發(fā)自噬性細(xì)胞死亡，且與不同抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可以增加自噬依賴的細(xì)胞死亡的敏感度，此外，自噬誘導(dǎo)劑也能增強(qiáng)腫瘤化療和放療的效果，可以利用上調(diào)Beclin-1和抑制mTOR活性等誘導(dǎo)自噬以治療和預(yù)防腫瘤。三氧化二砷（As2O3）是一種急性早幼粒白血病M3常用的臨床化療藥，細(xì)胞毒作用主要通過釋放細(xì)胞色素C和活化caspase凋亡途徑來實(shí)現(xiàn)，誘導(dǎo)DNA 在G2／M 期滯留和誘發(fā)自噬性細(xì)胞死亡，而自噬是引起癌 基 因AML／RARA 下 降 的 主 要 機(jī) 制［21］。Qian 等［22］發(fā) 現(xiàn)As2O3可通過增加Beclin1的表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬性死亡，Cheng等［23］發(fā)現(xiàn)，As2O3亦可誘導(dǎo)白血病K562細(xì)胞和阿霉素耐藥細(xì)胞株K562／ADM 發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡。除此之外，As2O3通過與其他化學(xué)物質(zhì)或放射治療聯(lián)用可協(xié)同抑制腫瘤。比如，卡莫司?。˙CNU）與As2O3聯(lián)合應(yīng)用于實(shí)體瘤細(xì)胞時(shí)，可降低還原型谷胱甘肽（GSH）的量并致使ROS發(fā)生積累，最終通過自噬的活化來抑制腫瘤。

伊馬替尼作為Bcr-abl酪氨酸激酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，臨床上常用來靶向治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），被證明通過劑量依賴方式過表達(dá)Beclin1或Atg5而誘導(dǎo)自噬性死亡［24］，而且自噬抑制劑氯喹與伊馬替尼聯(lián)用后可以增加白血病細(xì)胞的化療敏感度，顯著提高伊馬替尼的細(xì)胞毒效應(yīng)［25］。

組蛋白脫乙酰基酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor，HDAC）不僅可激活凋亡和活化腫瘤抑制基因，還可通過下調(diào)Akt／mTOR 信號(hào)通路引起自噬活化，用3-MA、氯喹抑制自噬或基因沉默Atg5則可減少其毒性作用。同樣，在他莫昔芬耐受的MCF-7（TAMR／MCF-7）細(xì)胞中，HDAC 通過誘導(dǎo)G2／M 阻滯以及上調(diào)LC3Ⅱ、Beclin1來激活細(xì)胞凋亡，同時(shí)誘導(dǎo)發(fā)生自噬，而細(xì)胞自噬是其死亡的主要途徑［26］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼可通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞自噬來對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的抗藥性［27］。雷帕霉素作為mTOR抑制劑，同樣通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬來抑制腫瘤，且與替莫唑胺聯(lián)用后對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)出較強(qiáng)的殺傷作用。以上研究說明，在腫瘤治療中，通過誘導(dǎo)自噬抑制腫瘤并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性，是今后研究的新方向。近期毒副作用更低、成本更小的天然藥物如白藜蘆醇、姜黃素、厚樸酚、苦參堿也是活化自噬抑制腫瘤研究的重點(diǎn)。

4.2 抑制自噬治療腫瘤 在體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞中，清除Beclin1或敲除Atg5后會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞正常生長，說明通過抑制自噬用于腫瘤治療也是有效的，并且一些具有可激活細(xì)胞保護(hù)性自噬反應(yīng)的藥物與自噬抑制劑聯(lián)用，表現(xiàn)出協(xié)同作用和更好的抗腫瘤效果，而且還能使耐藥細(xì)胞提高或重新獲得對(duì)治療藥物的敏感性，可能與降低腫瘤細(xì)胞高耗能、高代謝及氧化磷酸化等相關(guān)。此外，在動(dòng)物腫瘤實(shí)驗(yàn)中同樣也被證實(shí)自噬抑制劑與其他抗癌藥物聯(lián)用可增強(qiáng)化療效果。

羥化氯喹（HCQ）、氯喹（CQ）通過酸化溶酶體、干涉自噬體和溶酶體酸融合抑制自噬；LY294002、3-MA 和渥曼青霉素（wortmannin）通過抑制Ⅰ和Ⅲ型PI3K 活性來抑制自噬體膜形成阻斷自噬；巴弗洛霉素A1（bafilomycin A1）作為空泡-ATP酶的直接抑制劑通過提高溶酶體pH 值來阻滯自噬小體與溶酶體的融合。與組蛋白脫乙酰基酶抑制劑通過誘導(dǎo)自噬致使細(xì)胞死亡，bafilomycir A1還可有效治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病［28］。另外，5-氟尿嘧啶（5-FU）在治療腫瘤中可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生具有保護(hù)機(jī)制的細(xì)胞自噬。

5 展 望

隨著對(duì)自噬的研究逐漸深入，自噬作為一種細(xì)胞死亡和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的必要存在機(jī)制，不同腫瘤的發(fā)展階段和不同類型的腫瘤細(xì)胞，自噬發(fā)揮的作用也不盡相同。在抗腫瘤治療中可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬性死亡，但在耐藥腫瘤細(xì)胞中，自噬又表現(xiàn)為一種保護(hù)性機(jī)制，而抑制自噬卻又能提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥的敏感性。正確認(rèn)識(shí)自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，需要更加深入研究自噬在促進(jìn)生存和誘導(dǎo)死亡具體作用和機(jī)制，充分利用自噬的有利因素并消除其不利因素，為發(fā)掘新的化療藥物，以及腫瘤的靶向自噬治療提供一個(gè)新的突破點(diǎn)。

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