陳 晨綜述，孔德潤(rùn)審校

（1.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院高壓氧科，安徽蕪湖241001；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽合肥230032）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一類病因尚未完全明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，該病反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前已有的治療措施并不能很好地控制病情及疾病進(jìn)展，探索新的治療方法已成為當(dāng)務(wù)之急。近年來(lái)臨床上對(duì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、柳氮磺胺吡啶、甲硝唑、6-巰基嘌呤等常規(guī)藥物及飲食治療無(wú)效的重度潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn′s disease，CD）患者使用高壓氧治療（hyperbaric oxygen treatment，HBOT），取得了一定效果，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［1-2］。

IBD 的發(fā)病機(jī)制涉及遺傳易感性、免疫異常、環(huán)境因素和腸道菌群改變等多方面，已報(bào)道高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）在IBD 治療中發(fā)揮重要作用：它可增加腸黏膜局部的氧分壓及氧含量，提高組織氧儲(chǔ)備，改善機(jī)體抗氧化能力，使機(jī)體恢復(fù)正常的有氧代謝與生理功能，促進(jìn)細(xì)胞增生及膠原纖維形成，幫助腸道潰瘍修復(fù)，同時(shí)抑制需氧菌與厭氧菌的生長(zhǎng)繁殖；收縮組織血管，降低毛細(xì)血管通透性，減輕腸壁水腫；促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，改善腸壁血供，促進(jìn)潰瘍愈合；促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素分泌，抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)；壓縮腸腔內(nèi)的氣體，減少中毒性巨結(jié)腸等嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生［3-4］。其中免疫因素在IBD 的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，關(guān)于該方面的研究日益深入。本文將以HBOT 對(duì)IBD 的免疫調(diào)節(jié)作用為重點(diǎn)，綜述近年關(guān)于HBOT 對(duì)IBD 治療機(jī)制研究中的新進(jìn)展。

1 HBO 的抗炎作用

在基礎(chǔ)和臨床研究中，HBO 都表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗炎作用，Atug等［5］經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，HBO 的抗炎作用可與地塞米松相媲美。

IBD 患者的腸道黏膜屏障功能被破壞、黏膜通透性增加，腸道組織直接暴露于抗原中，致使免疫系統(tǒng)過(guò)度反應(yīng)，巨噬細(xì)胞與淋巴細(xì)胞被激活，釋放炎癥介質(zhì)，形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致組織損傷并出現(xiàn)相應(yīng)病理改變及臨床表現(xiàn)［6］。多個(gè)臨床試驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，HBO 能夠降低IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、新蝶呤水平［7-8］，升高IL-10水平［9］，發(fā)揮抗炎作用。IL-1β、IL-6和IL-8都是重要的促炎因子［10］。TNF-α是重要的促炎因子與免疫調(diào)節(jié)因子，能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集、使IL-1β、IL-8等細(xì)胞因子表達(dá)增加、促使核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）進(jìn)一步活化，并誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞凋亡［11-12］，其水平與IBD 患者炎癥活動(dòng)度正相關(guān)［13］。目前，英夫利昔單抗、阿達(dá)木等抗TNF-α單克隆抗體制劑已用于IBD 的臨床治療，可顯著改善患者的臨床癥狀并促進(jìn)病變腸道黏膜愈合［14-15］。新蝶呤屬蝶呤類化合物，可能在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞因子表達(dá)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面起一定作用［16］。IL-10為抗炎細(xì)胞因子，可作用于腸黏膜相關(guān)淋巴組織來(lái)源調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞，使其分泌高水平IL-10、TGF-β以糾正Th11／Th2之間的偏離，在一定程度上達(dá)到治療IBD 的 目的［17］。

2 HBO 對(duì)IBD 氧化應(yīng)激的作用

多種炎癥介質(zhì)參與了IBD 的致病過(guò)程，活動(dòng)期IBD 患者腸道黏膜中的一氧化氮（nitric oxide，NO）表達(dá)驟增，可抑制超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性、促使脂質(zhì)自由基形成，導(dǎo)致腸黏膜通透性增加、黏膜屏障功能受損［18］。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)HBO 處理的大鼠NO 和NO 合成酶水平降低，SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化酶、過(guò)氧化氫酶的生成增加［19］，說(shuō)明HBO 能限制或降低缺血組織氧化應(yīng)激的程度，減輕組織損傷。盡管HBO 能引起活性氧（reactive oxygen species，ROS）的增加，但當(dāng)抗氧化酶活性的增加超過(guò)ROS的增加程度時(shí)即可減輕氧化應(yīng)激，在HBO 過(guò)程中逐漸增加暴露時(shí)間，有利于機(jī)體抗氧化功能逐漸提高，建立新平衡以提高對(duì)HBO 暴露的適應(yīng)性。

3 HBO 可改善腸黏膜缺氧

慢性炎癥可導(dǎo)致腸黏膜水腫及從血液中獲氧能力下降，而缺氧通過(guò)誘導(dǎo)炎性因子的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)促進(jìn)炎性反應(yīng)，行成炎癥與缺氧之間的惡性循環(huán)。既往研究在IBD 實(shí)驗(yàn)小鼠模型和IBD 患者腸黏膜中均發(fā)現(xiàn)了不同程度的缺氧，是IBD 發(fā)病過(guò)程中的一項(xiàng)不可忽視的影響因子［4］。缺氧可促進(jìn)氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，抑制線粒體功能［20］；引起腸黏膜血管炎癥，與腸道黏膜屏障損傷密切相關(guān)；誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）生成，啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［21］，激活NF-κB，進(jìn)而刺激TNF-α等炎性因子的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，參與炎性反應(yīng)。多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，HBOT 可減輕病變黏膜組織水腫［5，8，22］、改善血供，通過(guò)改善缺氧和抑制HIF-1的生成來(lái)減輕IBD患者的炎性反應(yīng)［23］。

4 HBO 對(duì)線粒體功能的影響

線粒體是細(xì)胞的“發(fā)電廠”，通過(guò)內(nèi)膜代謝磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），為細(xì)胞代謝提供能量。Beltran等［24］于2010年首次描述了IBD 患者的外周血免疫細(xì)胞中觀察到線粒體功能紊亂，Iborra等［25］的研究也證實(shí)了該發(fā)現(xiàn)。缺氧可導(dǎo)致線粒體能量代謝障礙，產(chǎn)生大量ROS組，引起細(xì)胞膜和線粒體膜通透性及離子流向改變，導(dǎo)致線粒體膜的蛋白質(zhì)通道及電壓門控通道開(kāi)放，進(jìn)一步致使細(xì)胞色素-C 釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，部分藥物如瑞巴派特可減輕非甾體類抗炎藥腸病模型中線粒體腫脹度，維持正常線粒體膜電位，增強(qiáng)能量代謝［26］。HBOT 對(duì)缺氧的改善作用毫無(wú)疑問(wèn)，能否由此改善線粒體功能、抑制細(xì)胞凋亡、糾正能量代謝紊亂，進(jìn)一步改善IBD 患者預(yù)后，仍有待進(jìn)一步研究。

5 HBO 對(duì)IBD 患者干細(xì)胞治療的輔助作用

干細(xì)胞（stem cells，SC）是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下可分化成多種功能細(xì)胞，修復(fù)組織損傷，為IBD 的治療開(kāi)辟了一條嶄新的道路，將間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）移植用于IBD 治療成為近期研究熱點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)，MSC 治療能夠抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)腸道上皮再生［27］。Lazebnik 等［28］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用MSC治療的大部分IBD患者（約80%）在免疫抑制劑停用、激素減量甚至停用的情況下仍可維持臨床緩解，腸鏡下可見(jiàn)病變范圍縮小，與僅接受藥物治療者相比，臨床癥狀改善更為明顯。

研究表明，HBOT能夠促進(jìn)SC生長(zhǎng)分化［29］，IBD患者聯(lián)合SC及HBOT 治療，療效優(yōu)于單用SC 治療［30］，說(shuō)明HBOT可能與SC治療IBD 起協(xié)同作用，其中的具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究，HBO 治療壓力仍需要探索，過(guò)低可能達(dá)不到進(jìn)行SC增殖的效用，過(guò)高反而會(huì)抑制其增殖［31］。

IBD的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，目前的研究?jī)H局限于幾個(gè)信號(hào)通路，具體而全面的機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。本文以HBO 對(duì)IBD 的免疫調(diào)節(jié)作用為重點(diǎn)，綜述了近年在該領(lǐng)域的新進(jìn)展，HBO 可調(diào)節(jié)炎癥因子、限制氧化應(yīng)激、改善腸黏膜缺氧，經(jīng)多途徑在IBD 治療中發(fā)揮重要作用。臨床上對(duì)常規(guī)藥物治療無(wú)效的重度IBD 患者輔以HBOT，可改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。HBO 可能改善由缺氧誘發(fā)的線粒體功能紊亂、抑制細(xì)胞凋亡，其聯(lián)合干細(xì)胞移植治療應(yīng)用于IBD 具有廣闊的前景，值得研究者們進(jìn)一步關(guān)注。

［1］ Green MS，Purohi M，Sadacharam K，et al.Efficacy of hyperbaric Oxygen in patients with Crohn′s disease：two case reports［J］.Undersea Hyperb Med，2013，40（2）：201-204.

［2］ Bedioui H，Makni A，Magherbi H，et al.Hyperbaric Oxygen in the treatment of perineal Crohn′s disease era of infliximab：a renewal interest？［J］.Tunis Med，2012，90（6）：427-430.

［3］ Dulai PS，Gleeson MW，Taylor D，et al.Systematic review：the safety and efficacy of hyperbaric Oxygen therapy for inflammatory bowel disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2014，39（11）：1266-1275.

［4］ Baumgart DC，Carding SR.Inflammatory bowel disease：cause and immunobiology［J］.Lancet，2007，369（9573）：1627-1640.

［5］ Atug O，Hamzaoglu H，Tahan V，et al.Hyperbaric Oxygen therapy is as effective as dexamethasone in the treatment of TNBS-E-induced experimental colitis［J］.Dig Dis Sci，2008，53（2）：481-485.

［6］ 田亮，傅穎珺，謝勇.青藤堿對(duì)炎癥性腸病中腸道免疫炎癥影響的研究進(jìn)展［J］.世界華人消化雜志，2011，19（14）：1494-1499.

［7］ Nandi J，Saud B，Zinkievich JM，et al.TNF-alpha modulates iNOS expression in an experimental rat model of indomethacin-induced jejunoileitis［J］.Mol Cell Biochem，2010，336（1／2）：17-24.

［8］ Altinel O，Demirbas S，Cakir E，et al.Comparison of hyperbaric Oxygen and medical ozone therapies in a rat model of experimental distal colitis［J］.Scand J Clin Lab Invest，2011，71（3）：185-192.

［9］ Buras JA，Holt D，Orlow D，et al.Hyperbaric Oxygen protects from sepsis mortality via an interleukin-10-dependent mechanism［J］.Crit Care Med，2006，34（10）：2624-2629.

［10］ Taghipour N，Aghdaei HA，Haghighi A，et al.Potential treatment of inflammatory bowel disease：a review of helminthes therapy［J］.Gastroenterol Hepatol Bed Bench，2014，7（1）：9-16.

［11］ Ostanin DV，Pavlick KP，Bharwani S，et al.T cell-induced inflammation of the small and large intestine in immunodeficient mice［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2006，290（1）：G109-119.

［12］ Billiet T，Rutgeerts P，F(xiàn)errante M，et al.Targeting TNFalpha for the treatment of inflammatory bowel disease［J］.Expert Opin Biol Ther，2014，14（1）：75-101.

［13］ Pedersen J，Coskun M，Soendergaard C，et al.Inflammatory pathways of importance for management of inflammatory bowel disease［J］.World J Gastroenterol，2014，20（1）：64-77.

［14］ Fausel R，Afzali A.Biologics in the management of ulcerative colitis-comparative safety and efficacy of TNF-αantagonists［J］.Ther Clin Risk Manag，2015（11）：63-73.

［15］ Danese S，Panés J.Development of drugs to target interactions between leukocytes and endothelial cells and treatment algorithms for inflammatory bowel diseases［J］.Gastroenterology，2014，147（5）：981-989.

［16］ Enzinger C，Wirleitner B，Spottl N，et al.Reduced pteri-dine derivatives induce apoptosis in PCI2cells［J］.Neuroehem Int，2002，41（1）：71-78.

［17］ 周長(zhǎng)玉，王江濱.調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞及其分化因子IL-10治療炎癥性腸病的研究進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)：消化系疾病分冊(cè)，2004，24（6）：332-334.

［18］ Ljung T，Lundberg S，Varsanyi M，et al.Rectal nitric oxide as biomarker in the treatment of inflammatory bowel disease：responders versus nonresponders［J］.World J Gastroenterol，2006，12（21）：3386-3392.

［19］ Rossignol DA.Hyperbaric Oxygen treatment for inflammatory bowel disease：a systematic review and analysis［J］.Med Gas Res，2012，2（1）：6.

［20］ Eltzschig HK，Carmeliet P.Hypoxia and inflammation［J］.N Engl J Med，2011，364（7）：656-665.

［21］ Kappler M，Taubert H，Eckert AW.Oxygen sensing，homeostasis，and disease［J］.N Engl J Med，2011，365（19）：1845-1846

［22］ Buchman AL，F(xiàn)ife C，Torres C，et al.Hyperbaric Oxygen therapy for severe ulcerative colitis［J］.J Clin Gastroenterol，2001，33（4）：337-339.

［23］ Rossignol D.Hyperbaric Oxygen therapy might improve certain pathophysiological findings in autism［J］.Med Hypotheses，2007，68（6）：1208-1227.

［24］ Beltran B，Nos P，Dasi F，et al.Mitochondrial dysfunction，persistent oxidative damage，and catalase inhibition in immune cells of naive and treated Crohn′s disease［J］.Inflamm Bowel Dis，2010，16（1）：76-86.

［25］ Iborra M，Moret I，Rausell F，et al.Role of oxidative stress and antioxidant enzymes in Crohn′s disease［J］.Biochem Soc Trans，2011，39（4）：1102-1106.

［26］ 刁磊，梅俏，許建明，等.瑞巴派特對(duì)NSAIDs腸病中肝線粒體功能的影響［J］.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，46（10）：993-996.

［27］ 左冬梅，壽折星，范恒，等.間充質(zhì)干細(xì)胞與炎癥性腸病的研究進(jìn)展［J］.胃腸病學(xué)，2013，18（3）：182-184.

［28］ Lazebnik LB，Konopliannikov AG，Kniazev OV，et al.Use of allogeneic mesenchymal stem cells in the treatment of intestinal inflammatory diseases［J］.Ter Arkh，2010，82（2）：38-43.

［29］ Milovanova TN，Bhopale VM，Sorokina EM，et al.Hyperbaric Oxygen stimulates vasculogenic stem cell growth and differentiation in vivo［J］.J Appl Physiol，2009，106（2）：711-728.

［30］ Khan M，Meduru S，Gogna R，et al.Oxygen cycling in conjunction with stem cell transplantation induces NOS3 expression leading to attenuation of fibrosis and improved cardiac function［J］.Cardiovasc Res，2012，93（1）：89-99.

［31］ 李寧，吳桂英，李啟明，等.不同氧濃度微環(huán)境對(duì)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖的影響實(shí)驗(yàn)研究［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2009，38（8）：891-893.