靳繼偉，王迎寒，張曉峰

（河北省中藥研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，河北承德　067000）

綜述講座

5-HT信號(hào)通路在腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

靳繼偉，王迎寒，張曉峰△

（河北省中藥研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，河北承德067000）

腸易激綜合征；5-羥色胺；腸嗜鉻細(xì)胞；5-HT3受體

腸易激綜合征（IBS）是臨床上常見(jiàn)的消化道疾病之一。近年來(lái)，大量有關(guān)5-HT信號(hào)通路在IBS中的研究報(bào)道不斷涌現(xiàn)，主要包括5-HT、EC、TPH1、SERT等，從這些相關(guān)研究中可以得出5-HT信號(hào)系統(tǒng)與IBS的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。IBS是以腹痛、腹部不適為主要癥狀，并伴有排便習(xí)慣改變及大便性狀異常的功能性胃腸道疾病。相關(guān)研究認(rèn)為，腸易激綜合征的病理生理學(xué)基礎(chǔ)主要涉及內(nèi)臟感覺(jué)和胃腸動(dòng)力學(xué)異常［1］。迄今為止，其具體病因及發(fā)病機(jī)制還不太清楚，無(wú)法用單一的病理生理機(jī)制解釋復(fù)雜的IBS癥狀。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其發(fā)病原因可能與基因、飲食、感染、腸黏膜屏障功能紊亂等多種因素有關(guān)。隨著精神胃腸疾病學(xué)的發(fā)展，更多的研究試圖從腦-腸軸功能紊亂的角度研究其發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為腦-腸軸功能紊亂是導(dǎo)致腸易激綜合征的主要病機(jī)之一［2］。腦-腸軸的神經(jīng)傳遞是受多種神經(jīng)調(diào)節(jié)肽控制的，如胃動(dòng)素（CCK）、5-羥色胺（5-HT）、P物質(zhì)（SP）、血管活性肽（VIP）、一氧化氮（NO）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）等。本文就腦-腸軸中5-HT信號(hào)系統(tǒng)的相關(guān)研究做一綜述。

1　5-HT信號(hào)通路

體內(nèi)約有95%的5-HT是在胃腸道內(nèi)合成的，只有不到5%的5-HT存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，胃腸道中約90%以上的5-HT由腸黏膜基底部的腸嗜鉻細(xì)胞（EC）產(chǎn)生和儲(chǔ)存。合成5-HT底物是色氨酸，EC攝取色氨酸后在胞漿中通過(guò)一系列的酶促反應(yīng)生成5-HT。首先，色氨酸在色氨酸羥化酶（TPH）的催化作用下氧化生成5-羥色氨酸，然后通過(guò)5-羥色氨酸脫羧酶作用生成5-HT，并儲(chǔ)存于囊泡內(nèi)。當(dāng)胃腸道受到刺激后，EC細(xì)胞釋放的5-HT或直接參與腦-腸軸中化學(xué)信號(hào)的異常，亦或與腸黏膜上皮、黏膜下層或腸肌間神經(jīng)叢的5-HT受體相結(jié)合，進(jìn)一步影響胃腸動(dòng)力和內(nèi)臟敏感性。5-HT與相應(yīng)受體結(jié)合后又迅速解離，解離后的5-HT可被跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）重?cái)z取進(jìn)入胞內(nèi)，使其終止對(duì)胃腸道的作用而失去生理活性。由此推斷，5-HT的合成、釋放、與受體結(jié)合及重?cái)z取等的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中，任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常均有可能導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力、分泌功能改變和內(nèi)臟高敏感的產(chǎn)生。

2　5-HT與IBS

5-HT具有的多種生物學(xué)功能，參與了胃腸道的運(yùn)動(dòng)、攝食、情緒、睡眠等多種生理功能的調(diào)控。眾多研究表明［3］，D-IBS患者的5-HT釋放量增多，通過(guò)對(duì)D-IBS患者血液中5-HT濃度的測(cè)定發(fā)現(xiàn)其明顯高于對(duì)照組，推測(cè)5-HT釋放量增加，一方面可能導(dǎo)致內(nèi)臟傳入神經(jīng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)敏感性增強(qiáng)，進(jìn)而激活多種相關(guān)神經(jīng)活性物質(zhì)，激活的神經(jīng)活性物質(zhì)進(jìn)一步參與腦-腸調(diào)節(jié)的化學(xué)信號(hào)異常；另一方面，5-HT與腸黏膜上皮、黏膜下或肌間神經(jīng)叢的5-HT受體相結(jié)合，在胃腸道運(yùn)動(dòng)、內(nèi)臟高敏感等方面發(fā)揮著重要作用。也有研究顯示［4］，造模為IBS的大鼠較正常組腦內(nèi)5-HT含量降低，可能由于5-HT不能通過(guò)血腦屏障，外周和中樞的5-HT能神經(jīng)各成獨(dú)立的系統(tǒng)，而分布于不同器官的神經(jīng)元應(yīng)激的可塑性反應(yīng)可能有所不同，亦或與機(jī)體的反饋抑制有關(guān)，也可能與其它因子的調(diào)節(jié)參與有關(guān)，其具體的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步加以證實(shí)。

目前，5-HT調(diào)節(jié)劑在臨床上已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，選擇性5-HT再攝取抑制劑如帕羅西汀和阿米替林等。Masand等［5］研究結(jié)果顯示，帕羅西汀通過(guò)抑制神經(jīng)末梢對(duì)5-HT的重?cái)z取而發(fā)揮作用，其治療IBS患者臨床總體癥狀改善顯著高于安慰劑組。胃腸黏膜存在的5-HT受體可能有助于帕羅西汀通過(guò)非精神的調(diào)節(jié)發(fā)揮和改善胃腸道的運(yùn)動(dòng)和分泌功能；亦或通過(guò)腦腸互動(dòng)功能而發(fā)揮中樞止痛及降低內(nèi)臟敏感性等作用。阿米替林對(duì)于控制IBS癥狀較安慰劑組有顯著的療效［6］，表現(xiàn)為腹痛減輕，腹瀉的次數(shù)減少。阿米替林可能通過(guò)抑制神經(jīng)末梢對(duì)5-HT的再攝取而增加突出間隙中可利用的神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)一步調(diào)整和改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。

綜上所述，5-HT在胃腸道中異常增加可導(dǎo)致內(nèi)臟敏感度增高，而在中樞中又與精神情志的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。因此，在對(duì)IBS在腦-腸軸理論研究中，5-HT是一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。

3　EC與IBS

EC細(xì)胞主要分布在幽門、胃竇、小腸和大腸黏膜中，胞內(nèi)富含分泌顆粒，主要合成和分泌5-HT，也合成胃動(dòng)素、P物質(zhì)等，其細(xì)胞表面有多種神經(jīng)遞質(zhì)的受體。絕大部分的5-HT是由胃腸腺腔底部的腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生、儲(chǔ)存和再攝取的［7］。處于生理狀態(tài)中的EC能自發(fā)的向固有層及腸腔內(nèi)釋放一定的5-HT，然而各種胃腸道刺激都可以通過(guò)刺激EC而釋放大量的5-HT。有學(xué)者提出［8］，EC分泌5-HT與神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道感覺(jué)運(yùn)動(dòng)都存在不同程度相關(guān)性。EC功能活躍與IBS密切相關(guān)的原因可能是：腸道EC釋放5-HT量增加，一方面可能增強(qiáng)胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)間的神經(jīng)投射靈敏性，進(jìn)而使內(nèi)臟敏感性增加；另一方面，亦可能是腸道EC表面存在著多種神經(jīng)遞質(zhì)受體，EC細(xì)胞功能活躍引起大量神經(jīng)遞質(zhì)釋放，作用于相應(yīng)受體，進(jìn)一步引發(fā)一系列相關(guān)癥狀。

4　TPH與IBS

觸發(fā)5-HT生成的色氨酸羥化酶（TPH）的有TPH-1和TPH-2兩種亞型，TPH-1主要在EC細(xì)胞表達(dá)，而TPH-2在一些特定的神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)。其中TPH-1是嗜鉻細(xì)胞合成5-HT的限速酶，有研究顯示［9］，5-HT信號(hào)改變與IBS患者排便異常有一定的關(guān)聯(lián)性，而在此過(guò)程中，TPH-1的表達(dá)量與調(diào)節(jié)腸道信號(hào)通路中的5-HT含量改變相一致。正在開(kāi)發(fā)的治療D-IBS的口服小分子TPH抑制劑IL1031，臨床研究顯示［10］，其可以減少胃腸道黏膜內(nèi)5-HT的生成。

綜上分析，過(guò)多的TPH可能促進(jìn)體內(nèi)5-HT的大量合成，生成的5-HT進(jìn)一步參與體內(nèi)多種生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)，從而產(chǎn)生一系列胃腸道功能的變化， 因此，IBS癥狀的嚴(yán)重性可能與TPH的含量密切有關(guān)。

5　5-HT受體與IBS

5-HT受體比較復(fù)雜，目前已知5-HT受體分為7個(gè)家族，即5-HT1-7R，共14個(gè)亞型［11］，主要分為兩大類分別是配體門控離子通道受體和G蛋白偶聯(lián)受體，其中5-HT3R和5-HT4R與胃腸道感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)最為密切。腸黏膜受到刺激后使得5-HT釋放量增加，5-HT再進(jìn)一步通過(guò)與5-HT受體結(jié)合，調(diào)節(jié)分泌、吸收及胃腸運(yùn)動(dòng)等復(fù)雜功能，形成一系列排便異常等IBS典型癥狀。

5-HT3R是唯一的一種非G蛋白偶聯(lián)受體，在黏膜下神經(jīng)叢和腸肌間神經(jīng)叢中均發(fā)現(xiàn)有表達(dá)。5-HT3R激活后可以產(chǎn)生一系列的效應(yīng)：細(xì)胞膜去極化及增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，調(diào)節(jié)中樞和外周神經(jīng)元興奮性，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)一步使副交感神經(jīng)末梢釋放Ach增多，從而導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性和腹部不適等胃腸道功能異常。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明［12］，5-HT3R在D-IBS模型中的表達(dá)明顯高于空白對(duì)照組，此過(guò)程可被5-HT3R拮抗劑所抑制，此機(jī)制可能通過(guò)增加腸道順應(yīng)性，提高其痛閾水平，并增加小腸對(duì)水、電解質(zhì)的吸收而達(dá)到有效緩解腹脹、腹痛、便急等癥狀。5-HT3R受體調(diào)節(jié)劑主要是5-HT3R拮抗劑，多應(yīng)用于D-IBS，代表性藥物包括昂丹司瓊、阿洛司瓊等。

5-HT4R是一種G蛋白偶聯(lián)受體，腸細(xì)胞膜上的5-HT4R是一類突觸前受體，黏膜下神經(jīng)叢、腸肌間神經(jīng)叢中都有5-HT4R的表達(dá)，5-HT4R的激活可通過(guò)開(kāi)放電壓敏感性鈣通道，促進(jìn)其它在胃腸道感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)方面起重要作用的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如SP、CGRP等，影響胃腸道動(dòng)力及其內(nèi)臟高敏感。目前，有關(guān)5-HT4R水平在IBS發(fā)病過(guò)程中的波動(dòng)尚存在爭(zhēng)議。有研究［13］發(fā)現(xiàn)，IBS模型大鼠結(jié)腸黏膜5-HT4R水平明顯低于正常組，分析其可能的原因是由于模型大鼠的5-HT分泌增多，進(jìn)而導(dǎo)致5-HT4R發(fā)生類似于脫敏或超敏反應(yīng)。5-HT4R激動(dòng)劑代表性藥物如替加色羅、倫扎比利等，主要用于治療C-IBS。研究顯示［14］，與安慰劑相比，替加色羅可使便秘型腸易激綜合征（C-IBS）患者總體癥狀得到顯著改善倫扎比利兼有5-HT3R拮抗劑和5-HT4R激動(dòng)劑作用，研究發(fā)現(xiàn)［15］，倫扎比利對(duì)腹痛和腹部不適的緩解率、排便頻率、糞便性狀的改善狀況明顯優(yōu)于安慰劑組。

6　SERT與IBS

SERT是一種與5-HT具有高度親和力的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，廣泛分布在大腦邊緣系統(tǒng)、胃腸道EC細(xì)胞膜和5-HT神經(jīng)突觸前膜。5-HT與相應(yīng)受體結(jié)合后又迅速解離，解離后的5-HT可以被跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）重新攝入胞內(nèi)，使其終止對(duì)胃腸道的作用而失去生理活性。如前所述，IBS與5-HT關(guān)系密切，而5-HT對(duì)胃腸道的作用能否及時(shí)終止又依賴于5-輕色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT）的存在，所以，5-HT對(duì)胃腸功能的調(diào)節(jié)不僅需要正常表達(dá)和分泌的5-HT及其受體，還依賴于SERT的正常表達(dá)和功能［16］。越來(lái)越多涉及SERT的相關(guān)研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了SERT在IBS發(fā)病中的重要意義，研究顯示［17］，SERT的降低可能是導(dǎo)致IBS患者腹瀉和便秘的影響因素之一。由于SERT含量降低，不能確保其準(zhǔn)確、及時(shí)地將5-HT跨過(guò)磷脂雙分子層而導(dǎo)致大量5-HT堆積，使得腸道對(duì)5-HT受體信號(hào)刺激的反應(yīng)異常增強(qiáng)，如作用于5-HT3R，進(jìn)而引發(fā)腹瀉的相關(guān)癥狀；而大量的5-HT又有可能導(dǎo)致5-HT4R發(fā)生類似于脫敏或超敏反應(yīng)，從而導(dǎo)致便秘相關(guān)癥狀的發(fā)生。

7　小結(jié)

綜上所述，5-HT信號(hào)系統(tǒng)在參與和調(diào)節(jié)胃腸道功能中發(fā)揮著極其重要的生理功能，5-HT作為重要的信號(hào)分子，通過(guò)自身調(diào)節(jié)或與多種受體作用，參與了IBS胃腸動(dòng)力異常和內(nèi)臟高敏感性。5-HT的合成、釋放、與相應(yīng)受體結(jié)合及重?cái)z取等的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，均有可能導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力異常和內(nèi)臟高敏感的產(chǎn)生，可見(jiàn)5-HT信號(hào)系統(tǒng)在IBS的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。雖然近年來(lái)5-HT在相關(guān)領(lǐng)域的報(bào)道屢見(jiàn)不鮮，但到目前為止，5-HT信號(hào)系統(tǒng)在IBS中發(fā)揮作用的具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚需進(jìn)一步補(bǔ)充和完善。在今后的IBS相關(guān)研究中，更需要系統(tǒng)性地從這一環(huán)節(jié)入手，更全面而透徹地了解5-HT信號(hào)系統(tǒng)在IBS中的發(fā)病機(jī)制，從而為臨床預(yù)防、治療及新藥物的研發(fā)提供理論依據(jù)。同時(shí)，以調(diào)控5-HT信號(hào)為目的的藥物開(kāi)發(fā)也為IBS的研究和治療提供了新的前景。

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