張良燕，李雪梅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100730

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內(nèi)臟脂肪素的促炎癥作用及其與糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展

張良燕，李雪梅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100730

摘要：內(nèi)臟脂肪素是近年新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子，又稱前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子，在細(xì)胞內(nèi)具有尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的活性。內(nèi)臟脂肪素的生物學(xué)功能復(fù)雜，可能參與糖尿病腎病(DKD)的發(fā)病過程，在多個(gè)層面影響DKD患者全身及腎臟局部慢性炎癥狀態(tài)，從而加重腎臟損傷。對(duì)內(nèi)臟脂肪素生理功能的深入研究可能為DKD的治療提供新方向，本文主要綜述內(nèi)臟脂肪素的功能及其與DKD的關(guān)系。

關(guān)鍵詞：內(nèi)臟脂肪素；前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子；尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；糖尿病腎病

ActaAcadMedSin，2015,37(2)：246-252

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確。最近的研究表明：除了高血糖引發(fā)的損傷外，代謝紊亂伴發(fā)的胰島素抵抗和全身慢性低度炎癥可加重腎臟損傷，脂肪細(xì)胞因子在這些病理過程中具有重要作用。目前，學(xué)者們普遍認(rèn)為脂肪細(xì)胞能夠分泌多種生物活性物質(zhì)，包括脂肪細(xì)胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、視黃醛結(jié)合蛋白- 4、內(nèi)臟脂肪素等和炎癥前因子，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)- 4、IL- 6等。肥胖導(dǎo)致的脂肪細(xì)胞分泌功能紊亂，通過多種途徑誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗和全身低度炎癥，并最終引發(fā)嚴(yán)重的糖尿病和心腦血管疾病。內(nèi)臟脂肪素又稱為前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子(pre-B-cell colony enhancing factor，PBEF)及尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，Nampt)。3個(gè)名稱分別代表了內(nèi)臟脂肪素3種不同的生理功能。對(duì)內(nèi)臟脂肪素生理功能的深入研究可能為DKD的治療提供新方向，本文綜述內(nèi)臟脂肪素的功能及其與DKD關(guān)系的研究進(jìn)展。

內(nèi)臟脂肪素的生理功能與結(jié)構(gòu)

1994年Samal等[1]從人類外周血淋巴細(xì)胞中分離出內(nèi)臟脂肪素，因其能與干細(xì)胞因子和IL- 7協(xié)同誘導(dǎo)前B細(xì)胞向B細(xì)胞轉(zhuǎn)化而被命名為PBEF。進(jìn)一步研究顯示，人骨髓、肝臟、肌肉組織都不同程度的表達(dá)內(nèi)臟脂肪素。但體外研究顯示PBEF基因缺乏典型的分泌信號(hào)序列，提示PBEF可能還有未被發(fā)現(xiàn)的生物功能。

2001年Martin等[2]測(cè)序發(fā)現(xiàn)細(xì)菌質(zhì)粒NadV[3]的基因序列與人類PBEF基因高度同源。在外源尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)缺乏時(shí)，NadV質(zhì)粒能維持杜克雷嗜血桿菌生存[3]，表明NadV質(zhì)粒具有Nampt的活性。NadV與PBEF基因序列的高度同源提示PBEF可能具有與NadV相同的Nampt活性。隨后Rongvaux等[4]將小鼠PBEF基因轉(zhuǎn)入缺乏Nampt和外源性NAD的細(xì)菌體內(nèi)，細(xì)菌可以正常生長(zhǎng)，證實(shí)哺乳動(dòng)物的PBEF基因產(chǎn)物具有Nampt活性。以上研究結(jié)果表明內(nèi)臟脂肪素或PBEF在生物體內(nèi)具有Nampt活性。

2005年Fukuhara等[5]采用配對(duì)樣本的差異顯示分析研究了兩名健康女性的皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪組織，在內(nèi)臟脂肪組織中發(fā)現(xiàn)了一種高表達(dá)的mRNA?；蛐蛄蟹治鲎C實(shí)該基因序列與PBEF 5’端非編碼區(qū)的基因序列一致。在人及小鼠體內(nèi)PBEF與內(nèi)臟脂肪組織蓄積量呈正相關(guān)，在脂肪細(xì)胞分化過程中PBEF基因表達(dá)增加，由此他們認(rèn)為PBEF是主要由內(nèi)臟脂肪組織生成的分泌性因子，并將其命名為visfatin。

visfatin/PBEF/Nampt是同一物質(zhì)的不同名稱，體現(xiàn)了它具有的多重功能。

編碼內(nèi)臟脂肪素的基因位于人類染色體7q，長(zhǎng)34.7 kb，包含11個(gè)外顯子與10個(gè)內(nèi)含子[1，6]。此基因的近端和遠(yuǎn)端兩個(gè)啟動(dòng)子區(qū)有與多種因子的結(jié)合位點(diǎn)，參與調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。近端、遠(yuǎn)端啟動(dòng)子區(qū)同時(shí)存在的結(jié)合位點(diǎn)有糖皮質(zhì)激素受體、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和核因子(nuclear factor，NF)結(jié)合位點(diǎn)；僅存在于近端啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合位點(diǎn)有激活蛋白因子- 2、淋巴增強(qiáng)子結(jié)合因子- 1、cAMP反應(yīng)元件；遠(yuǎn)端啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合位點(diǎn)有NF1，NF-κB，NF-IL- 6、激活蛋白因子- 1。近端與遠(yuǎn)端啟動(dòng)子的結(jié)合因子不完全相同，提示存在多種機(jī)制調(diào)控內(nèi)臟脂肪素基因表達(dá)，在不同組織中此基因可能有不同的轉(zhuǎn)錄方式。

內(nèi)臟脂肪素基因經(jīng)過不同的外顯子剪接方式或不同多聚腺苷酸化位點(diǎn)可轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生3種mRNA產(chǎn)物，即長(zhǎng)度為2.0、2.4和4.0 kb的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。2.4 kb的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物最多，其編碼區(qū)含單一的開放閱讀框，翻譯產(chǎn)生相對(duì)分子質(zhì)量為52 000的含有473個(gè)氨基酸的多肽，即內(nèi)臟脂肪素蛋白。Wang等[7]研究鼠類內(nèi)臟脂肪素的晶體結(jié)構(gòu)，認(rèn)為其結(jié)構(gòu)基本符合Ⅱ型磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的特點(diǎn)。具有活性的內(nèi)臟脂肪素蛋白是由兩個(gè)相同亞基構(gòu)成的同源二聚體，在結(jié)合面上兩個(gè)亞基各有一個(gè)位點(diǎn)，催化尼克酰胺(nicotinamide，NAM)與磷酸核糖焦磷酸生成尼克酰胺單核苷酸(nicotinamide mononucleotide，NMN)。

內(nèi)臟脂肪素基因具有高度的生物保守性，人體的大部分細(xì)胞表達(dá)此基因，脂肪細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等均分泌內(nèi)臟脂肪素。分泌型內(nèi)臟脂肪素具有脂肪因子和促進(jìn)炎癥的作用，細(xì)胞內(nèi)的蛋白具有Nampt活性和NAD的作用[4- 5]。分泌性與細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)臟脂肪素由相同的基因序列編碼，目前尚不能確定兩種蛋白的不同定位機(jī)制，基因轉(zhuǎn)錄或蛋白質(zhì)修飾過程可能存在調(diào)控兩種蛋白定位的機(jī)制。內(nèi)臟脂肪素的結(jié)構(gòu)和功能還有很多未解之謎，還需要深入的研究。

內(nèi)臟脂肪素與脂質(zhì)代謝及胰島素通路的關(guān)系

內(nèi)臟脂肪素與肥胖的關(guān)系一直是研究的熱點(diǎn)。研究顯示：肥胖者血漿內(nèi)臟脂肪素水平升高[8- 10]，其水平不僅與體重、體重指數(shù)(body mass index，BMI)及腰圍等人體測(cè)量指數(shù)呈正相關(guān)，與血脂也存在聯(lián)系[11- 13]。飲食控制和規(guī)律運(yùn)動(dòng)能減低肥胖患者血漿內(nèi)臟脂肪素水平[14- 15]。內(nèi)臟脂肪素與內(nèi)臟脂肪的關(guān)系尚沒有定論。有研究顯示內(nèi)臟脂肪素在內(nèi)臟脂肪組織中特異性高表達(dá)[5，16]，而Berndt等[17]的研究結(jié)果卻不支持內(nèi)臟脂肪素與內(nèi)臟脂肪的特異性關(guān)系。為了確定內(nèi)臟脂肪素與內(nèi)臟脂肪的關(guān)系，今后需要擴(kuò)大樣本量及統(tǒng)一檢測(cè)方法進(jìn)一步研究。

人體血漿內(nèi)臟脂肪素水平受血糖水平的影響。輸注高糖(8.3和11.1 mmol/L)后，正常人血漿內(nèi)臟脂肪素水平呈時(shí)間依賴性升高，高糖環(huán)境能夠誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的人脂肪細(xì)胞表達(dá)內(nèi)臟脂肪素基因[18]。臨床研究進(jìn)一步證實(shí)2型糖尿病患者的血漿內(nèi)臟脂肪素水平增高[19- 21]。

內(nèi)臟脂肪素可能具有類似胰島素的降糖作用，它與胰島素受體結(jié)合并激活胰島素通路，但兩者與胰島素的結(jié)合方式不完全相同[5]，據(jù)此推測(cè)，高糖狀態(tài)下的血漿內(nèi)臟脂肪素升高可能是機(jī)體對(duì)于血糖升高的一種適應(yīng)性反應(yīng)。已知的胰島素通路主要有磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol kinase 3，PI3K)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，分別負(fù)責(zé)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和蛋白合成。Fukuhara等[5]發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)的內(nèi)臟脂肪素能夠與胰島素受體結(jié)合并發(fā)揮降糖作用。靜脈注射內(nèi)臟脂肪素后，小鼠體內(nèi)的胰島素受體、胰島素受體底物- 1(insulin receptor substrate 1，IRS- 1)、IRS- 2被磷酸化，PI3K/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)通路和MAPK通路被活化[5]。體外研究顯示內(nèi)臟脂肪素能激活脂肪細(xì)胞、L6肌細(xì)胞及肝細(xì)胞內(nèi)的胰島素信號(hào)通路[5]。然而并非所有類型的重組內(nèi)臟脂肪素都可以與胰島素受體結(jié)合，F(xiàn)ukuhara等[5]的研究結(jié)果沒有可重復(fù)性，因此論文被撤稿。盡管如此，研究者仍認(rèn)為內(nèi)臟脂肪素可能在胰島素通路中發(fā)揮作用。Kang等[22]發(fā)現(xiàn)外源性內(nèi)臟脂肪素可以使離體大鼠腎臟足細(xì)胞和近端小管上皮細(xì)胞內(nèi)胰島素受體的酪氨酸磷酸化，并激活胰島素信號(hào)通路下游的Akt和p38 MAPK。內(nèi)臟脂肪素能否調(diào)節(jié)人體內(nèi)胰島素通路，應(yīng)該是科學(xué)家今后的研究方向。

目前的研究證據(jù)尚不能明確血漿內(nèi)臟脂肪素水平與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的關(guān)系。Yilmaz等[19]研究顯示人體血漿內(nèi)臟脂肪素水平與胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)呈正相關(guān)。Berndt等[17]并未發(fā)現(xiàn)血漿內(nèi)臟脂肪素水平與血糖、血漿胰島素水平及IR的相關(guān)性。如果內(nèi)臟脂肪素與IR確實(shí)存在相關(guān)性，就能為內(nèi)臟脂肪素參與代謝綜合征及DKD發(fā)病機(jī)制提供更多證據(jù)。

內(nèi)臟脂肪素的促炎癥作用

除了代謝綜合征以外，在多種急性感染/炎癥[23]、慢性炎性疾病(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、慢性阻塞性肺疾病[24- 25])、免疫紊亂疾病[26]及惡性腫瘤患者體內(nèi)都可觀察到內(nèi)臟脂肪素水平升高。

內(nèi)臟脂肪素可對(duì)炎癥因子的急性刺激做出快速反應(yīng)，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在急性炎癥刺激下分泌內(nèi)臟脂肪素增多，這可能是導(dǎo)致急性肺損傷、膿毒癥及呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷患者血漿及肺泡灌洗液中內(nèi)臟脂肪素水平升高的原因。TNF-α、IL-1β和IL- 6等[27- 28]炎癥因子都可誘導(dǎo)離體細(xì)胞表達(dá)內(nèi)臟脂肪素基因。反之，內(nèi)臟脂肪素也可誘導(dǎo)激活I(lǐng)L- 6、IL- 8等炎癥因子[27]。

有研究表明體內(nèi)慢性低度炎癥狀態(tài)是DKD的重要發(fā)病機(jī)制[29]，內(nèi)臟脂肪素的促炎癥作用可能是其促進(jìn)DKD發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一。內(nèi)臟脂肪素的作用貫穿于整個(gè)炎癥瀑布通路中，與眾多炎癥因子相互反饋、級(jí)聯(lián)放大，抑制內(nèi)臟脂肪素或許能延緩炎性疾病的進(jìn)展。鑒于內(nèi)臟脂肪素在炎癥中的作用，目前研究者已嘗試將內(nèi)臟脂肪素作為治療靶點(diǎn)或監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)。FK866是內(nèi)臟脂肪素的特異性抑制劑[30]，可以與內(nèi)臟脂肪素晶體結(jié)構(gòu)上的NMN催化位點(diǎn)特異性結(jié)合，從而抑制內(nèi)臟脂肪素的功能[31]。腸缺血再灌注誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠的TNF-α、IL- 6分泌增加，F(xiàn)K866能減輕內(nèi)臟脂肪素誘導(dǎo)的TNF-α、IL- 6分泌增加，減少肺泡上皮凋亡[32]。FK866同樣可減輕呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷模型小鼠[33]肺部炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的臟脂肪素水平與病情活動(dòng)有關(guān)，病情緩解后內(nèi)臟脂肪素水平可下降[26]。因此，抑制體內(nèi)內(nèi)臟脂肪素表達(dá)和分泌有望成為治療炎癥相關(guān)疾病的新方法。

內(nèi)臟脂肪素在DKD發(fā)病機(jī)制中的作用

DKD是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)病的具體分子機(jī)制尚未完全明確。IR和炎癥是DKD的重要致病原因。代謝紊亂導(dǎo)致的IR是腎臟損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，IR及高胰島素血癥破壞了胰島素通路中PI3K/Akt與MAPK通路的平衡[34- 35]，導(dǎo)致血管舒張性降低，新生血管生成增多，并可能造成足細(xì)胞損傷。同時(shí)高血糖、肥胖可激活腎間質(zhì)中巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，活化的炎癥細(xì)胞經(jīng)NF-κB途徑迅速激活多種細(xì)胞因子，如內(nèi)皮素、IL- 6、TNF-α等[29，36]，使腎臟處于慢性低度炎癥狀態(tài)，促進(jìn)腎臟纖維化。

內(nèi)臟脂肪素參與了IR、炎癥和內(nèi)皮功能障礙等病理過程，因此內(nèi)臟脂肪素可能參與DKD的發(fā)病機(jī)制，但目前尚未明確內(nèi)臟脂肪素在DKD發(fā)病過程中的具體作用。研究顯示DKD患者血漿內(nèi)臟脂肪素水平升高，腎臟功能下降，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外細(xì)胞學(xué)研究證實(shí)內(nèi)臟脂肪素與IR及炎癥的關(guān)系，但目前尚無DKD患者腎臟內(nèi)臟脂肪素水平與病變關(guān)系的報(bào)道。

2006年Chen等[37]報(bào)道2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者血漿內(nèi)臟脂肪素水平顯著高于非糖尿病者；在去除肥胖、血脂、血壓等影響因素后，血漿內(nèi)臟脂肪素水平與T2DM仍相關(guān)。之后的研究同樣在T2DM患者群體中觀察到血漿內(nèi)臟脂肪素水平增高[19- 21]。Yilmaz等[19]研究顯示，與輕度蛋白尿T2DM患者(尿蛋白<500 mg/24 h)相比，嚴(yán)重蛋白尿(尿蛋白>500 mg/24 h)者的血漿內(nèi)臟脂肪素水平更高；單變量分析顯示血漿內(nèi)臟脂肪素水平與尿蛋白程度呈正相關(guān)，與估算的腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)，這提示內(nèi)臟脂肪素可能與糖尿病腎損害有關(guān)。逐步回歸分析證實(shí)，T2DM患者血漿內(nèi)臟脂肪素水平與尿蛋白排泄率呈正相關(guān)，與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)[38]。

內(nèi)臟脂肪素在生物體內(nèi)多數(shù)器官和細(xì)胞中都有表達(dá)，如肝臟、肌肉、脂肪細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，目前尚無人腎臟表達(dá)內(nèi)臟脂肪素的報(bào)道，動(dòng)物腎臟可以分泌和表達(dá)內(nèi)臟脂肪素。免疫組織化學(xué)染色顯示，正常大鼠腎小球和腎小管間質(zhì)都可表達(dá)內(nèi)臟脂肪素，T2DM模型大鼠腎臟中內(nèi)臟脂肪素的表達(dá)量明顯高于正常對(duì)照組[22，39]。體外培養(yǎng)的大鼠腎臟系膜細(xì)胞、足細(xì)胞和近端小管上皮細(xì)胞可以分泌內(nèi)臟脂肪素，高糖刺激可使上述細(xì)胞內(nèi)臟脂肪素分泌進(jìn)一步增加[22，40]。

局部?jī)?nèi)臟脂肪素水平升高可能加速腎臟代謝改變和纖維化進(jìn)程。重組內(nèi)臟脂肪素刺激體外培養(yǎng)的大鼠系膜細(xì)胞、足細(xì)胞和近端小管上皮細(xì)胞后，細(xì)胞膜表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucose transporter- 1，GLUT- 1)向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖增加，促使與腎臟纖維化相關(guān)的因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、纖溶酶原激活物抑制因子- 1(plasminogen activator inhibitor- 1，Pal- 1)及細(xì)胞外基質(zhì)Ⅰ型膠原分泌增多[22，40]；抑制GLUT- 1的活性可減少上述促纖維化分子分泌[22]，表明由腎臟細(xì)胞分泌的內(nèi)源性內(nèi)臟脂肪素可以增加腎臟局部葡萄糖攝取和纖維化進(jìn)程。

另有研究顯示，經(jīng)內(nèi)臟脂肪素孵育后的人近端腎小管上皮細(xì)胞HK- 2分泌TGF-β1顯著增加，腎小管上皮連接蛋白26和連接蛋白43表達(dá)減少，相鄰小管上皮細(xì)胞間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及電傳導(dǎo)均較對(duì)照組明顯下降；TGF-β1特異性抗體可阻斷這一過程[41]。提示內(nèi)臟脂肪素可通過TGF-β1依賴的途徑降低連接蛋白表達(dá)。直接影響腎小管功能或許是內(nèi)臟脂肪素造成DKD患者腎功能下降的另一原因。

2014年Benito-Martin等[39]研究顯示，在離體HK- 2細(xì)胞中，外源性內(nèi)臟脂肪素可增強(qiáng)TNF-α誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化因子- 1(monocyte chemoattractant protein- 1，MCP- 1)形成，從而促進(jìn)腎小管細(xì)胞炎癥及壞死。然而抑制內(nèi)臟脂肪素基因轉(zhuǎn)錄和給予內(nèi)源性內(nèi)臟脂肪素抑制劑FK866并不能降低HK- 2細(xì)胞中MCP- 1的水平，這可能與細(xì)胞內(nèi)內(nèi)臟脂肪素只有Nampt活性，沒有促進(jìn)炎癥的作用有關(guān)。進(jìn)一步證實(shí)了細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外內(nèi)臟脂肪素的功能不同，細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)臟脂肪素具有Nampt活性，細(xì)胞內(nèi)內(nèi)臟脂肪素的功能障礙甚至可以使腎小管細(xì)胞凋亡。

根據(jù)已有研究可以推測(cè)DKD的發(fā)病機(jī)制，肥胖與高血糖刺激腎臟細(xì)胞合成和分泌內(nèi)臟脂肪素增多，誘導(dǎo)多種炎癥因子表達(dá)，造成腎小球系膜細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)合成，腎小管上皮細(xì)胞間連結(jié)被破壞，腎損害進(jìn)一步加重機(jī)體代謝紊亂，形成惡性循環(huán)。內(nèi)臟脂肪素在腎臟細(xì)胞病理改變中作用只是它參與DKD發(fā)生發(fā)展的部分機(jī)制。能否將內(nèi)臟脂肪素作為靶點(diǎn)，阻斷DKD的炎癥反應(yīng)或監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，尚需要更深入的研究。

總結(jié)與展望

作為一種生物活性物質(zhì)，內(nèi)臟脂肪素在人體內(nèi)分布廣泛，生物功能多樣。分泌到細(xì)胞外的內(nèi)臟脂肪素具有脂肪細(xì)胞因子和促炎癥作用，參與一大類代謝相關(guān)疾病和急慢性炎性疾病的發(fā)病過程。細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)臟脂肪素具有Nampt活性，是哺乳動(dòng)物NAD合成過程中的限速酶，通過沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶類調(diào)節(jié)人體衰老和晝夜節(jié)律[42]，并對(duì)神經(jīng)細(xì)胞[43]、淋巴細(xì)胞[44]、巨噬細(xì)胞[45]、血管平滑肌細(xì)胞、胰島β細(xì)胞[46]的存活發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用。

內(nèi)臟脂肪素在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用：(1)有益作用，血糖升高刺激脂肪細(xì)胞表達(dá)和分泌內(nèi)臟脂肪素，發(fā)揮類胰島素作用，可能通過胰島素通路降低血糖，另外，細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)臟脂肪素具有細(xì)胞保護(hù)作用；(2)有害作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)、代謝綜合征進(jìn)展及IR；(3)靶器官損傷，促進(jìn)腎臟纖維化、血管內(nèi)皮損傷及動(dòng)脈粥樣硬化[47]。

目前有關(guān)內(nèi)臟脂肪素生理病理功能研究的結(jié)論尚不明確，需要進(jìn)一步研究明確結(jié)論。如從目前的研究結(jié)果只能推測(cè)內(nèi)臟脂肪素能促進(jìn)IR進(jìn)展，這一假設(shè)與內(nèi)臟脂肪素的類胰島素作用矛盾；細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的內(nèi)臟脂肪素究竟是同一物質(zhì)，還是同一基因的不同表達(dá)產(chǎn)物？

DKD是糖尿病的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，與IR、慢性低度炎癥、內(nèi)皮功能紊亂等關(guān)系密切。內(nèi)臟脂肪素與DKD的發(fā)病存在密切聯(lián)系，隨著對(duì)于內(nèi)臟脂肪素生理功能的深入研究，期待能夠明確內(nèi)臟脂肪素在DKD中扮演的角色。

參考文獻(xiàn)

[1]Samal B，Sun Y，Stearns G，et al. Cloning and characterization of the cDNA encoding a novel human pre-B-cell colony-enhancing factor [J].Mol Cell Biol，1994，14(2)：1431- 1437.

[2]Martin PR，Shea RJ，Mulks MH.Identification of a plasmid-encoded gene from Haemophilus ducreyi which confers NAD independence [J].J Bacteriol，2001，183(4)：1168- 1174.

[3]Windsor HM，Gromkova RC，Koornhof HJ.Growth characteristics of V factor-independent transformants of Haemophilus influenzae [J].Int J Syst Bacteriol，1993，43(4)：799- 804.

[4]Rongvaux A，Shea RJ，Mulks MH，et al. Pre-B-cell colony-enhancing factor，whose expression is up-regulated in activated lymphocytes，is a nicotinamide phosphoribosyltransferase，a cytosolic enzyme involved in NAD biosynthesis [J].Eur J Immunol，2002，32(11)：3225- 3234.

[5]Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，et al. Visfatin：a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin [J].Science，2005，307(5708)：426- 430.

[6]Ognjanovic S，Bao S，Yamamoto SY，et al. Genomic organization of the gene coding for human pre-B-cell colony enhancing factor and expression in human fetal membranes [J].J Mol Endocrinol，2001，26(2)：107- 117.

[7]Wang T，Zhang X，Bheda P，et al. Structure of Nampt/PBEF/visfatin，a mammalian NAD+biosynthetic enzyme [J].Nat Struct Mol Biol，2006，13(7)：661- 662.

[8]Zahorska-Markiewicz B，Olszanecka-Glinianowicz M，Janowska J，et al. Serum concentration of visfatin in obese women [J].Metabolism，2007，56(8)：1131- 1134.

[9]Filippatos TD，Derdemezis CS，Kiortsis DN，et al. Increased plasma levels of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in obese and overweight patients with metabolic syndrome [J].J Endocrinol Invest，2007，30(4)：323- 326.

[10]Jaleel A，Aheed B，Jaleel S，et al. Association of adipokines with obesity in children and adolescents [J].Biomark Med，2013，7(5)：731- 735.

[11]Chang YC，Chang TJ，Lee WJ，et al. The relationship of visfatin/pre-B-cell colony-enhancing factor/nicotinamide phosphoribosyltransferase in adipose tissue with inflammation，insulin resistance，and plasma lipids [J].Metabolism，2010，59(1)：93- 99.

[12]Wang P，van Greevenbroek MM，Bouwman FG，et al. The circulating PBEF/NAMPT/visfatin level is associated with a beneficial blood lipid profile [J].Pflugers Arch，2007，454(6)：971- 976.

[13]Jin H，Jiang B，Tang J，et al. Serum visfatin concentrations in obese adolescents and its correlation with age and high-density lipoprotein cholesterol [J].Diabetes Res Clin Pract，2008，79(3)：412- 418.

[14]Fioravanti A，Adamczyk P，Pascarelli NA，et al. Clinical and biochemical effects of a 3-week program of diet combined with spa therapy in obese and diabetic patients：a pilot open study [J].Int J Biometeorol，2014.[Epub ahead of print]

[15]Petelin A，Bizjak M，Cernelic-Bizjak M，et al. Low-grade inflammation in overweight and obese adults is affected by weight loss program [J].J Endocrinol Invest，2014，37(8)：745- 755.

[16]Olszanecka-Glinianowicz M，Owczarek A，Bozentowicz-Wikarek M，et al. Relationship between circulating visfatin/NAMPT，nutritional status and insulin resistance in an elderly population-results from the PolSenior substudy [J].Metabolism，2014，63(11)：1409- 1418.

[17]Berndt J，Kloting N，Kralisch S，et al. Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific mRNA expression in humans [J].Diabetes，2005，54(10)：2911- 2916.

[18]Haider DG，Schaller G，Kapiotis S，et al. The release of the adipocytokine visfatin is regulated by glucose and insulin [J].Diabetologia，2006，49(8)：1909- 1914.

[19]Yilmaz MI，Saglam M，Qureshi AR，et al. Endothelial dysfunction in type- 2 diabetics with early diabetic nephropathy is associated with low circulating adiponectin [J].Nephrol Dial Transplant，2008，23(5)：1621- 1627.

[20]Zhu J，Schott M，Liu R，et al. Intensive glycemic control lowers plasma visfatin levels in patients with type 2 diabetes [J].Horm Metab Res，2008，40(11)：801- 805.

[21]Shaker O，El-Shehaby A，Zakaria A，et al. Plasma visfatin and retinol binding protein- 4 levels in patients with type 2 diabetes mellitus and their relationship to adiposity and fatty liver [J].Clin Biochem，2011，44(17- 18)：1457- 1463.

[22]Kang YS，Song HK，Lee MH，et al. Visfatin is upregulated in type- 2 diabetic rats and targets renal cells [J].Kidney Int，2010，78(2)：170- 181.

[23]Ye SQ，Simon BA，Maloney JP，et al. Pre-B-cell colony-enhancing factor as a potential novel biomarker in acute lung injury [J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171(4)：361- 370.

[24]Waluga M，Hartleb M，Boryczka G，et al. Serum adipokines in inflammatory bowel disease [J].World J Gastroenterol，2014，20(22)：6912- 6917.

[25]Leivo-Korpela S，Lehtimaki L，Hamalainen M，et al. Adipokines NUCB2/nesfatin-1 and visfatin as novel inflammatory factors in chronic obstructive pulmonary disease [J].Mediators Inflamm，2014，2014：232167.

[26]Alkady EA，Ahmed HM，Tag L，et al. Serum and synovial adiponectin，resistin，and visfatin levels in rheumatoid arthritis patients.Relation to disease activity [J].Z Rheumatol，2011，70(7)：602- 608.

[27]Ognjanovic S，Bryant-Greenwood GD.Pre-B-cell colony-enhancing factor，a novel cytokine of human fetal membranes [J].Am J Obstet Gynecol，2002，187(4)：1051- 1058.

[28]Hector J，Schwarzloh B，Goehring J，et al. TNF-alpha alters visfatin and adiponectin levels in human fat [J].Horm Metab Res，2007，39(4)：250- 255.

[29]Navarro-Gonzalez JF，Mora-Fernandez C，Muros de Fuentes M，et al. Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy [J].Nat Rev Nephrol，2011，7(6)：327- 340.

[30]Hasmann M，Schemainda I.FK866，a highly specific noncompetitive inhibitor of nicotinamide phosphoribosyltransferase，represents a novel mechanism for induction of tumor cell apoptosis [J].Cancer Res，2003，63(21)：7436- 7442.

[31]Kim MK，Lee JH，Kim H，et al. Crystal structure of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor 1/nicotinamide phosphoribosyltransferase，free and in complex with the anti-cancer agent FK-866 [J].J Mol Biol，2006，362(1)：66- 77.

[32]Matsuda A，Yang WL，Jacob A，et al. FK866，a visfatin inhibitor，protects against acute lung injury after intestinal ischemia-reperfusion in mice via NF-kappaB pathway [J].Ann Surg，2014，259(5)：1007- 1017.

[33]Moreno-Vinasco L，Quijada H，Sammani S，et al. Nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitor is a novel therapeutic candidate in murine models of inflammatory lung injury [J].Am J Respir Cell Mol Biol，2014，51(2)：223- 228.

[34]Prudente S，Morini E，Trischitta V.Insulin signaling regulating genes：effect on T2DM and cardiovascular risk [J].Nat Rev Endocrinol，2009，5(12)：682- 693.

[35]Cusi K，Maezono K，Osman A，et al. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase-and MAP kinase-mediated signaling in human muscle [J].J Clin Invest，2000，105(3)：311- 320.

[36]Ha H，Yu MR，Choi YJ，et al. Role of high glucose-induced nuclear factor-kappaB activation in monocyte chemoattractant protein- 1 expression by mesangial cells [J].J Am Soc Nephrol，2002，13(4)：894- 902.

[37]Chen MP，Chung FM，Chang DM，et al. Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus [J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91(1)：295- 299.

[38]Takebayashi K，Suetsugu M，Wakabayashi S，et al. Association between plasma visfatin and vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus [J].Metabolism，2007，56(4)：451- 458.

[39]Benito-Martin A，Ucero AC，Izquierdo MC，et al. Endogenous NAMPT dampens chemokine expression and apoptotic responses in stressed tubular cells [J].Biochim Biophys Acta，2014，1842(2)：293- 303.

[40]Song HK，Lee MH，Kim BK，et al. Visfatin：a new player in mesangial cell physiology and diabetic nephropathy [J].Am J Physiol Renal Physiol，2008，295(5)：F1485- F1494.

[41]Hills CE，Kerr MI，Wall MJ，et al. Visfatin reduces gap junction mediated cell-to-cell communication in proximal tubule-derived epithelial cells [J].Cell Physiol Biochem，2013，32(5)：1200- 1212.

[42]Imai SI，Guarente L.NAD and sirtuins in aging and disease [J].Trends Cell Biol，2014，24(8)：464- 471.

[43]Stein LR，Imai S.Specific ablation of Nampt in adult neural stem cells recapitulates their functional defects during aging [J].EMBO J，2014，33(12)：1321- 1340.

[44]Pittelli M，Cavone L，Lapucci A，et al. Nicotinamide phosphoribosyltransferase(NAMPT)activity is essential for survival of resting lymphocytes [J].Immunol Cell Biol，2014，92(2)：191- 199.

[45]Venter G，Oerlemans FT，Willemse M，et al. NAMPT-mediated salvage synthesis of NAD+controls morphofunctional changes of macrophages [J].PLoS One，2014，9(5)：e97378.

[46]Spinnler R，Gorski T，Stolz K，et al. The adipocytokine Nampt and its product NMN have no effect on beta-cell survival but potentiate glucose stimulated insulin secretion [J].PLoS One，2013，8(1)：e54106.

[47]Kadoglou NP，F(xiàn)otiadis G，Lambadiari V，et al. Serum levels of novel adipokines in patients with acute ischemic stroke：potential contribution to diagnosis and prognosis [J].Peptides，2014，57(2014)：12- 16.

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2015.02.019

Advances in the Proinflammatory Effects of Visfatin and Its Relationship with Diabetic Kidney Disease

ZHANG Liang-yan，LI Xue-mei

Department of Nephrology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：LI Xue-meiTel：010- 69154056，E-mail：lixmpumch@126.com

ABSTRACT：Visfatin，also known as the pre-B-cell colony enhancing factor，is a new member of the adipocytokines.It serves as a nicotinamide phosphoribosyltransferase in cells.Visfatin has complex biological functions and may be involved in the pathogenesis of diabetic kidney disease；it may contribute to the chronic inflammatory status at systemic and renal levels and thus aggravate renal injury.Further research on visfatin will provide new insights in the treatment of diabetic kidney disease.This article reviews the recent advances in the proinflammatory effects of visfatin and its relationship with diabetic kidney disease.

Key words：visfatin；pre-B-cell colony enhancing factor；nicotinamide phosphoribosyltransferase；diabetic kidney disease

(收稿日期：2014- 11- 05)

中圖分類號(hào):R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào)：1000- 503X(2015)02- 0246- 07

通信作者：李雪梅電話：010- 69154056，電子郵件：lixmpumch@126.com

基金項(xiàng)目：北京市自然科學(xué)基金(7122143)Supported by the Beijing Natural Sciences Foundation(7122143)

·綜述·