低血糖相關(guān)性睡眠障礙診療探討

諶劍飛

關(guān)鍵詞：糖尿?。坏脱?；睡眠障礙；治療；探討

低血糖對(duì)機(jī)體的損害臨床表現(xiàn)主要為神經(jīng)性癥狀及腦功能紊亂性癥狀兩類，癥狀發(fā)生的最早神經(jīng)感應(yīng)部位起始于大腦皮層，并逐漸向皮層下中樞、下丘腦及自主神經(jīng)中樞、延腦區(qū)域蔓延。低血糖癥狀與及時(shí)補(bǔ)充葡萄糖密切相關(guān)，通常血糖正常，其癥狀很快消失，但腦功能障礙癥狀或在數(shù)小時(shí)，較重者有的可能需要數(shù)天才能恢復(fù)，特別嚴(yán)重的低血糖癥甚至導(dǎo)致永久性中樞神經(jīng)損害、傷殘和死亡。

近幾年來(lái)，有關(guān)對(duì)2型糖尿病(T2DM)患者應(yīng)用強(qiáng)化治療方法的利弊，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了激烈的爭(zhēng)論，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，強(qiáng)化療法不適于廣泛的臨床使用，尤其是對(duì)于老年人，或原有心腦血管病的病人，因?yàn)閺?qiáng)化療法所造成的低血糖危害遠(yuǎn)高于高血糖。美國(guó)和歐洲的大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的循證醫(yī)學(xué)研究表明，強(qiáng)化療法導(dǎo)致的低血糖危害，可增加10%的心腦血管事件，因此必須引起臨床的高度重視[1，2]。低血糖與睡眠的關(guān)系，目前尚未明了，現(xiàn)正在研究探索之中。根據(jù)Himwich法[1-3]對(duì)低血糖癥腦損害程度分期癥狀推論，與睡眠障礙關(guān)系密切，表現(xiàn)為：①大腦皮層所出現(xiàn)的意識(shí)朦朧、定向力及認(rèn)知力減退、嗜睡、多汗、肌張力低下、肌肉震顫、精神失常等；②皮層下中樞所出現(xiàn)的躁動(dòng)不安、痛覺(jué)過(guò)敏、陣攣性或舞蹈性動(dòng)作、強(qiáng)直性驚厥等；③中腦所表現(xiàn)的陣發(fā)性及張力性痙攣、扭轉(zhuǎn)性痙攣、陣發(fā)性驚厥等；④下丘腦所表現(xiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、食欲素增多強(qiáng)烈饑餓和攝食行為等。以上癥狀和體征均可誘發(fā)或造成患者，若夜間低血糖發(fā)作時(shí)的睡眠紊亂。尤應(yīng)引起警惕的是，兒童和老年人的低血糖表現(xiàn)可能極不典型，易被誤診或漏診。例如嬰兒低血糖發(fā)作時(shí)常表現(xiàn)為多睡、多汗、極其虛弱，甚至呼吸功能異常；年長(zhǎng)者發(fā)生低血糖時(shí)，可出現(xiàn)神經(jīng)精神性格變態(tài)，如焦慮、躁狂、激惹或傷人，失眠、多夢(mèng)、白天思睡為常見(jiàn)癥狀；或夢(mèng)魘、睡驚等。

據(jù)報(bào)道在T1DM病人中，每年有25%使用胰島素患者至少發(fā)生一次以上的嚴(yán)重低血糖。夜間監(jiān)測(cè)(1～12)h結(jié)果表明，有27%～56%發(fā)生了輕、中度低血糖反應(yīng)。如果睡前血糖低于6 mmol/L，其夜間發(fā)生率更達(dá)80%。應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)1 147例T2DN血糖變化，結(jié)果顯示低血糖發(fā)生率達(dá)37.2%，其中夜間低血糖占49.2%，時(shí)間多在22：00～2：00，與晚餐后3 h血糖密切相關(guān)，當(dāng)其在4.7 mmol/L時(shí)發(fā)生夜間低血糖幾率達(dá)50%[3，4]。雖然低血糖癥狀并不很明顯，但引起睡眠障礙的表現(xiàn)如完全覺(jué)醒、不全覺(jué)醒、噩夢(mèng)或睡驚等癥狀亦可出現(xiàn)[5-7]。在T2DM患者中，另一種低血糖導(dǎo)致心腦血管病事件，而引起睡眠障礙反過(guò)來(lái)加重病情的后果，至今尚未予以重視。實(shí)際上，睡眠障礙無(wú)論是對(duì)糖尿病，還是心腦血管等病都有較大的影響。就前者來(lái)說(shuō)，失眠肯定會(huì)加重糖尿病病情，促使升糖激素的升高和胰島素抵抗，反過(guò)來(lái)需要增加胰島素或其他降糖藥的劑量，如無(wú)嚴(yán)密血糖自我檢測(cè)，又可誘發(fā)低血糖的發(fā)作，若此惡性循環(huán)，越發(fā)造成機(jī)體的嚴(yán)重?fù)p害。對(duì)后者而言，睡眠障礙對(duì)心腦血管等病的影響更是波及廣泛。長(zhǎng)期失眠可導(dǎo)致大腦興奮與抑制功能障礙甚或衰退，產(chǎn)生緊張焦慮及機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡，是加重心肌梗死、腦卒中、高血壓、冠心病的重要原因之一。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)約有1/3的高血壓與1/5的心臟病病人可由不良睡眠引發(fā)。睡眠質(zhì)量持續(xù)不佳者，衰老的速度是正常人的(2.5～3)倍，壽命也將縮短。30歲左右的人一天睡眠如果低于5 h死亡率要比睡眠正常的人高10%，每晚睡眠低于4 h者，死亡危險(xiǎn)率比睡眠(6～7)h時(shí)者顯著上升。

在DCCT的研究報(bào)告中，胰島素強(qiáng)化治療組的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率，高于常規(guī)治療組的3倍，低血糖發(fā)作不僅可致病人身心損害，還可引起睡眠失調(diào)[8]。除癥狀性低血糖外，與日間低血糖相比，夜間低血糖并未受到應(yīng)有的重視，原因是所有病人不可能都進(jìn)行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，故難以及時(shí)干預(yù)，以致造成的潛在危害加重。

由于夜間低血糖反應(yīng)可干擾病人的正常睡眠，如突然覺(jué)醒(或稱激醒)、失眠或噩夢(mèng)、睡眠驚跳等，故而，反復(fù)發(fā)作的低血糖所造成的睡眠障礙又可導(dǎo)致糖尿病病情難以控制，甚至誘發(fā)嚴(yán)重的心腦血管事件的發(fā)生?，F(xiàn)已公認(rèn)糖尿病者一生，尤其是T1DM可因多種原因，尤其是降糖藥物，可造成數(shù)百次低血糖發(fā)作，精神備受打擊，易產(chǎn)生抑郁或焦慮，并因此等促使睡眠異常[8]。分析516例使用胰島素后發(fā)生低血糖與睡眠障礙的關(guān)系中，結(jié)果顯示用胰島素強(qiáng)化治療的一組33例T1DM患者，不僅夜間發(fā)生低血糖反應(yīng)的程度及例數(shù)均顯著高于甘舒霖30R、諾和靈30R、賴脯胰島素25R、諾和銳30R及甘精胰島素非強(qiáng)化治療組；而且完全覺(jué)醒、不全覺(jué)醒和噩夢(mèng)之睡眠障礙的總發(fā)生率(75.8%)也遠(yuǎn)高于上述各組的總發(fā)生率(4.9%)。低血糖與睡眠障礙的關(guān)系尚與年齡相關(guān)，有報(bào)道嬰兒低血糖發(fā)作時(shí)可表現(xiàn)為多睡、驚醒、睡驚甚或急性呼吸功能異常；老年人發(fā)生低血糖時(shí)，多以性格變態(tài)、失眠、多夢(mèng)或睡中不安為表現(xiàn)[3]。516例統(tǒng)計(jì)還發(fā)現(xiàn)，老年人的夜間低血糖發(fā)生率為53.7%，其睡眠障礙癥狀也相應(yīng)為多，尤其是在聯(lián)用磺脲類降糖藥物時(shí)，因而要引起臨床重視。

臨床表明，低血糖的癥狀存在個(gè)體化特征，如于不同時(shí)期、同一病人的表現(xiàn)可不相同，有時(shí)病人雖感覺(jué)有明顯的低血糖癥狀，然測(cè)血糖并不≤3.9 mmol/L，對(duì)其診斷標(biāo)準(zhǔn)常有較大差距。又如T1DM者當(dāng)血糖控制較差時(shí)，血漿葡萄糖≥3 mmol/L也可發(fā)生低血糖反應(yīng)；而病情控制較好時(shí)，血糖低于3 mmol/L或不出現(xiàn)低血糖癥狀。研究還證實(shí)，長(zhǎng)期的慢性低血糖者機(jī)體對(duì)低血糖反應(yīng)的血糖閾值降低，即敏感性下降，有時(shí)血糖持續(xù)在2.5 mmol/L也可無(wú)自主癥狀，或知覺(jué)性很低[9]。這也解釋了有些患者低血糖時(shí)既不出現(xiàn)癥狀(無(wú)癥狀性低血糖)，也不發(fā)生覺(jué)醒現(xiàn)象之因。T1DM患者低血糖發(fā)作時(shí)的多導(dǎo)聯(lián)睡眠記錄儀顯示：激醒次數(shù)、睡中運(yùn)動(dòng)增多，而慢波睡眠減少。腦電圖地形圖可顯示α節(jié)律、δ節(jié)律等改變，β帶的電壓下降和總帶的頻率減慢[10]。

低血糖發(fā)作與睡眠障礙間的發(fā)病機(jī)制，仍不明了，但出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂與氧化應(yīng)激性神經(jīng)損害有密切關(guān)系，腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌激素代謝、電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和血-腦屏障功能障礙是其主要原因之一。有人認(rèn)為是急性應(yīng)激性腦損害的病理變化過(guò)程。在其所做的低血糖性應(yīng)激試驗(yàn)顯示，腦部均見(jiàn)自由基清除系統(tǒng)功能損害，谷胱甘肽及其酶類、過(guò)氧化酶、超氧化酶歧化酶等變化明顯。當(dāng)血糖下降超過(guò)閾值時(shí)，可促進(jìn)下丘腦促腎上腺皮質(zhì)釋放激素、促甲狀腺激素釋放激素等細(xì)胞興奮，致使它們及興奮性氨基酸釋放，引起糖皮質(zhì)激素和腎上腺髓質(zhì)的兒茶酚胺分泌增多，激發(fā)覺(jué)醒、失眠或焦慮不安、睡驚等睡眠障礙。此外，低血糖本身也可刺激交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞釋放兒茶酚胺。覺(jué)醒反應(yīng)在1型糖尿病病人中十分常見(jiàn)，夜間發(fā)生低血糖是其高峰，當(dāng)降糖藥物或施行胰島素強(qiáng)化治療時(shí)，較重低血糖可致病人人格異常，或出現(xiàn)失眠、嗜睡、夢(mèng)魘、睡中驚跳等睡眠障礙。近年研究認(rèn)為，低血糖性覺(jué)醒的發(fā)病機(jī)制尚與血管內(nèi)皮素、腎上腺素、ACTH反應(yīng)及糖基化血紅蛋白等關(guān)系密切[5，11-13]。

防范夜間低血糖引起睡眠障礙的對(duì)策是多方面的。宜制定適宜血糖控制個(gè)體化目標(biāo)，告知病人使用降糖藥物的低血糖事件嚴(yán)重危害性，加強(qiáng)糖尿病的防治教育；大力提倡病人進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)，據(jù)自身情況實(shí)行富有彈性的胰島素注射方法和劑量調(diào)整是控制和減少低血糖及睡眠障礙的最重要的舉措。正如AACE/ADA所指出的，控制血糖目標(biāo)應(yīng)根據(jù)病人不同情況而定，即使在ICU病房的糖尿病重癥病人，血糖仍應(yīng)控制為(7.8～10.0)mmol/L為宜[14]。

近年在國(guó)外T2DM患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖的決定因素研究中更認(rèn)為，胰島素使用每增加1年，嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)可增加33%[15]。合理選用胰島素品種治療方法胰島素樣類似物作為基礎(chǔ)用藥應(yīng)用于糖尿病病人的強(qiáng)化治療中，如lispro可使血糖下降更加平穩(wěn)，減少低血糖的發(fā)生，與應(yīng)用普通胰島素低血糖發(fā)生率，前者顯著減少[16，17]。

防范治療中其他因素引起的低血糖是不可輕視的，對(duì)睡眠障礙同樣起著干擾作用。長(zhǎng)期飲酒或嗜好過(guò)量；攝食量過(guò)少或進(jìn)餐時(shí)間太遲，運(yùn)動(dòng)量太大或時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，伴發(fā)肝腎功能不全或營(yíng)養(yǎng)不良等疾病；其他藥物與磺脲類的相互作用等都可導(dǎo)致或加重胰島素治療過(guò)程中的低血糖，因此必須積極干預(yù)防范。

阿卡波糖對(duì)強(qiáng)化治療時(shí)的干預(yù)有著積極意義，有報(bào)道用α-糖苷酶抑制劑yoglibose(晚餐前口服3.0 mg)后5 d，T1DM病人的22：00、03：00、07：00血糖水平平穩(wěn)，夜間低血糖發(fā)生率由52%降至9.1%，故被推薦使用[18]。

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(本文編輯王雅潔)

收稿日期：(2015-03-24)

中圖分類號(hào)：R587R749

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.036

文章編號(hào)：1672-1349(2015)13-1562-03

作者單位：廣東省珠海市第二人民醫(yī)院；珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(珠海 519020)，E-mail：cjfzhuhai@163.com