徐中山

高血壓與交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)源性機(jī)制研究進(jìn)展

徐中山

摘要：高血壓與交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)源性機(jī)制研究是解釋高血壓發(fā)生機(jī)制的重要假說。本研究主要對(duì)高血壓與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述； 介紹增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的方法； 綜述基因、體液以及代謝等因素對(duì)高血壓患者交感神經(jīng)活性產(chǎn)生的影響；闡述與交感神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的新療法，探討交感神經(jīng)系統(tǒng)活性在高血壓發(fā)生、發(fā)展以及治療過程中所發(fā)揮的作用。

關(guān)鍵詞：高血壓； 交感神經(jīng)系統(tǒng)； 神經(jīng)源性機(jī)制；療法；進(jìn)展

現(xiàn)代人們的生活水平不斷提高，隨之而來的是工作壓力也更大，使得心腦血管疾病的發(fā)病率與病死率逐年攀升。高血壓是誘發(fā)心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。目前關(guān)于高血壓的發(fā)病機(jī)制存在眾多假說，其中“高血壓的神經(jīng)源性機(jī)制”在解釋高血壓發(fā)生機(jī)制方面更為大部分學(xué)者所接受。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS) 在高血壓的發(fā)生及發(fā)展過程中至關(guān)重要。目前，大部分學(xué)者致力于探索交感神經(jīng)系統(tǒng)與高血壓、高血壓患者交感神經(jīng)系統(tǒng)與基因及體液因素等的相關(guān)性研究，關(guān)于交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的高血壓新療法也正在探索之中。

1高血壓與交感神經(jīng)系統(tǒng)

對(duì)高血壓人群及實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的高血壓動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)系統(tǒng)不但與高血壓的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，而且與血壓升高的幅度直接呈明顯正相關(guān)； 特別是對(duì)中青年高血壓患者，當(dāng)血壓出現(xiàn)小范圍上升時(shí)，血漿中去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)含量已增加，提示交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)； 對(duì)因高血壓誘發(fā)的靶器官損害及并發(fā)癥中，也存在特征性的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)：交感神經(jīng)可經(jīng)過α與β腎上腺素能受體使高血壓患者出現(xiàn)心肌纖維化及心肌肥厚，嚴(yán)重?fù)p傷心肌細(xì)胞，隨著炎癥反應(yīng)的加重間接損傷心肌細(xì)胞[1]； 去甲腎上腺素放射性標(biāo)記實(shí)驗(yàn)顯示，臨界或輕度的高血壓患者其交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，尤其在心臟與腎臟處的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)更為顯著[2]。在高血壓伴心室肥厚患者中，左心室或右心室肥厚程度與交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)程度之間為正相關(guān)關(guān)系； 在高血壓伴心力衰竭患者中，包括輕度或中度心力衰竭在內(nèi)，交感神經(jīng)活動(dòng)均出現(xiàn)增強(qiáng)，而且伴隨心力衰竭程度的加重而增強(qiáng)； 交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)可明顯影響心律失常，包括期前收縮、心房顫動(dòng)及室性心律失常等[3]。腎交感神經(jīng)活動(dòng)在血壓的長(zhǎng)期調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮十分重要的作用，而且腎交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活被認(rèn)為是產(chǎn)生高血壓的重要因素，腎交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)可影響腎素釋放、腎小球?yàn)V過率以及腎小管的重吸收，導(dǎo)致血壓上升； 有時(shí)腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)未能使血管收縮時(shí)，但卻能夠提高腎素分泌以及腎臟鈉潴留，造成血壓上升[4]。動(dòng)脈血管壓力反射是調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)的主要機(jī)制，可反映出心臟交感神經(jīng)活動(dòng)狀況，在高血壓伴心腦血管疾病患者中，動(dòng)脈壓力敏感性異常，通過對(duì)動(dòng)脈壓力敏感性進(jìn)行調(diào)節(jié)，防治高血壓及其并發(fā)癥已成為治療高血壓的新目標(biāo)。

2評(píng)價(jià)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的方法

以往研究人員曾通過血漿去甲腎上腺素含量來評(píng)價(jià)交感神經(jīng)活動(dòng)狀況，然而血漿中的去甲腎上腺素含量既受到交感神經(jīng)去甲腎上腺素釋放量所影響，又與神經(jīng)遞質(zhì)的清除效率及神經(jīng)末梢再攝取等因素有關(guān)，導(dǎo)致此評(píng)價(jià)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)敏感性及特異性方法的準(zhǔn)確性不高[5]。此外，心率也是反映交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的重要指標(biāo)之一，不同個(gè)體之間的心率差異較大，心率增加既與交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)對(duì)心臟的興奮作用有關(guān)，又與竇房結(jié)副交感神經(jīng)抑制能力降低有關(guān)，故而心率增加并不能反映出交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的真實(shí)狀態(tài)。心率變異性的高頻與低頻成分變化以及高頻與低頻數(shù)值之比，能夠體現(xiàn)出自主神經(jīng)功能是否處于平衡狀態(tài)[6]。借助微神經(jīng)成像術(shù)來觀察骨骼肌交感神經(jīng)活動(dòng)是直接評(píng)價(jià)交感神經(jīng)活動(dòng)的理想方法，研究顯示50%的高血壓患者的骨骼肌交感神經(jīng)活動(dòng)增加[7]。去甲腎上腺素放射性標(biāo)記方法是另外一種評(píng)價(jià)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的直接方法，能夠測(cè)定某器官的去甲腎上腺素釋放量，高血壓患者心臟及腎臟去甲腎上腺素釋放量明顯增高[8]。

3高血壓患者交感神經(jīng)活動(dòng)與基因的關(guān)系

近年來，在高血壓研究領(lǐng)域中，與交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)相關(guān)的功能基因組學(xué)研究越來越多。如果有高血壓家族史的血壓正常人群存在基因突變，將以直接或間接的形式影響血壓、交感神經(jīng)活動(dòng)以及心血管系統(tǒng)對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)。在高血壓發(fā)病的候選基因中，與腎上腺素能基因家族有關(guān)的報(bào)道最多。β1、β2及β3腎上腺素能受體基因均與高血壓密切相關(guān)[9]。研究發(fā)現(xiàn)伴有代謝綜合征的高血壓患者其交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)與α1A 腎上腺素能基因多態(tài)性相關(guān)[10]；去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因Gly478Ser多態(tài)性與高血壓之間具有密切的相關(guān)性，可削弱突觸間隙的去甲腎上腺素及去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力。編碼黑皮質(zhì)素3和4型受體基因不表達(dá)者，其血壓普遍不高，而且血流動(dòng)力學(xué)與生化指標(biāo)顯示交感神經(jīng)活動(dòng)減弱[11]。但腎酶、神經(jīng)肽Y受體以及catestatin 基因突變者的血壓出現(xiàn)上升，而且交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)[12]。通過大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均顯示，光傳感因子基因與交感神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)及血壓對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)性有關(guān)[13]。

4高血壓患者交感神經(jīng)活動(dòng)與體液代謝因素的關(guān)系

近年來，在高血壓相關(guān)交感神經(jīng)活動(dòng)與體液代謝因素的相關(guān)性研究方面也有一些新進(jìn)展。內(nèi)源性的內(nèi)皮素1通過內(nèi)皮素A受體能夠提高血壓正常人群與高血壓人群的交感神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)而提高對(duì)心血管的驅(qū)動(dòng)作用[14]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一氧化氮可抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，而活性氧可激動(dòng)交感神經(jīng)活動(dòng)，并且兩者之間可相互影響，一氧化氮與活性氧生成的不平衡將提高交感神經(jīng)活動(dòng)，造成血壓上升[15]。高血壓伴糖尿病或肥胖病患者的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)。臨床試驗(yàn)研究顯示給予胰島素能夠增強(qiáng)交感神經(jīng)活動(dòng)，胰島素具有舒張血管的作用，導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)的代償性增強(qiáng)，而且胰島素還能夠通過心血管系統(tǒng)特定的部位，使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮[16]。瘦蛋白在調(diào)控中樞與外周能量平衡方面發(fā)揮重要的作用，在上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，瘦蛋白分泌增多可激活下丘腦與黑皮質(zhì)素4受體，引發(fā)血漿中去甲腎上腺素與腎上腺素聚集，最終造成交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)[17]。交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)是代謝與心血管活動(dòng)紊亂的特征性表現(xiàn)，尤其是肥胖患者，肥胖伴高血壓與充血性心力衰竭患者的交感神經(jīng)活動(dòng)明顯增強(qiáng)。體重下降與交感神經(jīng)活動(dòng)減弱之間互相影響，可作為肥胖患者高血壓治療的新突破口[18]。

5與交感神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的新療法

藥物治療一直是臨床治療高血壓的主要手段。隨著對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)在高血壓及其靶器官損害病理機(jī)制研究的不斷深入，如何抑制交感神經(jīng)活動(dòng)已成為治療高血壓的重要突破口。

5.1與交感神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)的非藥物療法非藥物療法包括低鈉、高鉀、高鈣、高鎂、戒煙、禁酒、限制體重、適度體育鍛煉、適度體力勞動(dòng)以及心理療法等。鍛煉及限制攝取熱量能夠降低體重進(jìn)而抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，適度降低體重能夠使靜息狀態(tài)下全身去甲腎上腺素釋放率及骨骼肌交感神經(jīng)活動(dòng)明顯下降[19]。高血壓患者腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，將腎臟交感神經(jīng)切除后能夠控制血壓進(jìn)一步升高。使用射頻消融技術(shù)對(duì)頑固性高血壓患者實(shí)施腎臟交感神經(jīng)切除手術(shù)，能夠部分替代降壓藥的作用，使近50%患者的收縮壓降至140 mmHg以下[20]。通過對(duì)高血壓患者開展4個(gè)月的有氧訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)其骨骼肌交感神經(jīng)活動(dòng)下降近40%，血壓從145/94 mmHg 降至130/84 mmHg[21]。切除腎臟交感神經(jīng)，能夠使全身去甲腎上腺素釋放下降 28%，使腎臟去甲腎上腺素釋放下降47%，使骨骼肌交感神經(jīng)活降低66%[22]。對(duì) 52 例患者實(shí)施消融術(shù)治療顯示，術(shù)后半年時(shí)實(shí)施消融術(shù)患者血壓與基線( 178/76 mmHg) 相比降低32/12 mmHg，而對(duì)照組則未見顯著變化(升高1/0 mmHg)，這表明實(shí)施腎交感神經(jīng)消融術(shù)的效果是肯定的。通過對(duì)實(shí)施腎交感神經(jīng)消融術(shù)的患者實(shí)施長(zhǎng)達(dá)2年隨訪發(fā)現(xiàn)，在3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月及24個(gè)月時(shí)，153例患者平均血壓分別下降24/11 mmHg、25/11 mmHg、23/11 mmHg、26/14 mmHg及32 /14 mmHg，這一結(jié)果驗(yàn)證了腎交感神經(jīng)消融術(shù)對(duì)降壓效果的長(zhǎng)期有效性[19]。將電刺激儀植入頸動(dòng)脈竇部位，給予頸動(dòng)脈竇壓力感受器持續(xù)刺激能夠有效抑制交感神經(jīng)活動(dòng)。

5.2與交感神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)的藥物療法β受體阻滯劑與中樞性抗交感神經(jīng)藥均屬于傳統(tǒng)類降壓藥，兩者均可有效抑制交感神經(jīng)； 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑對(duì)血管緊張素Ⅱ起到抑制作用，進(jìn)而抑制中樞與外周交感神經(jīng)活動(dòng)； 莫索尼定、利美尼定以及咪唑啉結(jié)合劑屬于新型的交感神經(jīng)抑制劑，對(duì)心臟、腎臟以及骨骼肌交感神經(jīng)活動(dòng)均具有理想的抑制作用，未見反跳性高血壓副反應(yīng)[23]。短效的鈣通道阻滯劑或利尿劑均能夠?qū)桓猩窠?jīng)活動(dòng)起到一定抑制作用； 長(zhǎng)效鈣通道阻滯劑對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)則無顯著的興奮或抑制作用[24]。早期聯(lián)用上述抑制交感神經(jīng)活動(dòng)的藥物防治高血壓，能夠獲得理想的控壓效果。

6小結(jié)

交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)源性機(jī)制在高血壓的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用，交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)相關(guān)的非藥物療法與藥物療法均是治療高血壓的新突破口。但不容忽視的是，交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)與高血壓之間的確切關(guān)系仍需深入探究，交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)相關(guān)的高血壓療法尚需大樣本量臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Levick SP，Murray DB，Janicki JS，et al.Sympathetic nervous system modula tion of inflammation and remodeling in the hypertensive heart[J].Hypertension，2010，55(2)：270-276.

[2]Floras JS，Hara K.Sympathoneural and haemodynamic characteristics of young subjects with mild essential hypertension[J].J Hypertens，1993，11(1)：647-655.

[3]Grassi G，Seravalle G，Quarti-Trevano F.Theneuroadrenergic hypothesis in hypertension：Current evidence[J].Exp Physiol，2010，95(2)：581-586.

[4]DiBona GF，Esler M.Translational medicine：The antihypertensive effect of renal denervation[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2010，298(2)：245-253.

[5]Grassi G，Seravalle G，Quarti-Trevano F，et al.Neurogenic abnormalities in masked hypertension[J].Hypertension，2007，50(2)：537-542.

[6]Julius S.Tachycardia in hypertension：A saga of progress despite prejudice，confusion，and inertia[J].Prog Cardiovasc Dis，2009，52(1)：26-30.

[7]Esler M.The 2009 Carl Ludwig Lecture：Pathophysiology of the human sympathetic nervous system in cardiovascular diseases：The transition from mechanisms to medical management[J].J Appl Physiol，2010，108(2)：227-237.

[8]Schlaich MP，Kaye DM，Lambert E，et al.Relation between cardiac sympa thetic activity and hypertensive left ventricular hypertrophy[J].Circulation，2003，108(2)：560-565.

[9]Kitsios GD，Zintzarasl E.Synopsis and data synthesis of genetic associationstudies in hypertension for the adrenergic receptors family genes：The CUMAGAS-HYPERT database[J].Am J Hypertens，2010，23 (3)：305-313.

[10]Grassi G，Padmanabhan S，Seravalle G，et al.Association between α-1A-adre noreceptor gene polymorphism and sympathetic activation in patients with the metabolic syndrome [J].J Hypertens，2009，27(2)： S164.

[11]Greenfield JR，MillerJW，Keogh JM，et al.Modulation of blood pressure by central melanocortinergic pathways[J].N Engl J Med，2009，360(1)：44-52.

[12]Wang L，Rao F，Zhang K，et al.Neuropeptide Y(1) receptor NPY1R discovery of naturally occurring human genetic variants governing gene expression in cella as well as pleiotropic effects on autonomic activity and blood pressure invivo[J].J Am Coll Cardiol，2009，54(1)：944-954.

[13]Grassi G.Phosducin a candidate gene for stress-dependent hypertension[J].J Clin Invest，2009，119(12)：3515-3518.

[14]Bruno RM，Sudano I，Ghiadoni L，et al.Interactions between sympathetic nervous system and endogenous endothelin in patients with essential hypertension[J].Hypertension，2011，57(1)：79-84.

[15]Yoshitaka H，Takuya K，Koji S，et al.Imbalance of central nitric oxide and reactive oxygen species in the regulation of sympathetic activity and neural mechanisms of hypertension [J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2011，300(4)：818-826.

[16]Grassi G，Quarti-Trevano F，Seravalle G，et al.Differential sympathetic activation in muscle and skin neural districts in the metabolic syndrome[J].Metabolism，2009，58(11)：1446-1451.

[17]Gregory M，John F.Secondary hypertension： Obesity and the metabolic syndrome [J].J Clin Hypertens，2008，10(7)：567-574.

[18]Straznicky NE，Eikelis N，Nestel PJ，et al.Baseline sympathetic nervous system activity predicts dietary weight loss in obese metabolic syndrome subjects[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97(2)：605-613.

[19]Straznicky NE，Lambert GW，Lambert EA，et al.Neuroadrenergic dysfunctionin obesity：An overview of the effects of weight loss[J].Curr Opin Lipidol，2010，21(1)：21-30.

[20]Symplicity HTN-1 Investigators.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension：Durability of blood pressure reduction out to 24 months[J].Hypertension，2011，57(9671)：911-917.

[21]Laterza MC，de Matos LD，Trombetta IC，et al.Exercise training restores sensitivity in never-treated hypertensive patients[J].Hypertension，2007，49(6)：1298-1306.

[22]Schlaich MP，Sobotka PA，Krum H，et al.Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension[J].N Engl J Med，2009，361(9)：932-934.

[23]Burke SL，Evans RG，Head GA.Effects of chronic sympatho-inhibition on reflex control of renal blood flow and plasma renin activity in renovascular hypertension[J].Br J Pharmacol，2010，159(5)：438-448.

[24]Grassi G，Quarti-Trevano F.Essential hypertension and the sympathetic nervous system[J].Neurol Sci，2008，29(2)：33-36.

(本文編輯王雅潔)

收稿日期：(2014-09-11)

中圖分類號(hào)：R544R255

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.012

文章編號(hào)：1672-1349(2015)13-1505-04

作者單位：山東省東營市第二人民醫(yī)院(山東東營 257335)，E-mail：bobo001123@163.com