吳江瑩，吳江雁 ，劉曉新

五種中藥抗血小板作用機(jī)制及在防治缺血性卒中中的應(yīng)用

吳江瑩1，吳江雁2，劉曉新3

摘要：抗血小板治療是急性缺血性卒中的重要治療方法之一，多種中藥及其制劑具有顯著抗血小板作用。本研究列舉丹參、川芎、人參、紅花、葛根五種中藥，歸納其中有效成分抗血小板的作用機(jī)制，綜述這類中藥在臨床防治缺血性卒中的應(yīng)用研究，評(píng)述基礎(chǔ)與臨床的不足，為抗血小板藥物研究以及開發(fā)應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：缺血性；卒中；抗血小板；中藥；作用機(jī)制

抗血小板是指使用藥物阻止血小板的黏附、聚集和釋放進(jìn)而抗血栓形成的過程，其目的之一在于減少缺血性卒中(ischemic stroke，IS)事件的發(fā)生?？寡“逯委熓羌毙匀毖宰渲械闹匾委煼椒ㄖ籟1]。血小板生成是多種干細(xì)胞至巨核細(xì)胞分化的結(jié)果。在正常血液循環(huán)中，血小板處于靜止?fàn)顟B(tài)，而當(dāng)受到生理或病理刺激因子作用時(shí)，血小板發(fā)生活化，并在von Willebrand因子存在下黏附于受損血管處暴露的內(nèi)皮下組織，隨后被內(nèi)皮下組織或局部形成的凝血酶所啟動(dòng)，發(fā)生釋放反應(yīng)和花生四烯酸代謝，引起血小板的聚集。血小板聚集是由血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體所調(diào)節(jié)，纖維蛋白原與活化的GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，在相鄰的血小板之間形成橫橋，形成了血栓和骨架，參與生理性止血和病理性血栓形成[2]。多種中藥及其制劑具有顯著抗血小板作用，面對(duì)抗血小板西藥的 “抵抗”現(xiàn)象，眾多學(xué)者從中藥入手，開展研究，取得了一定的成果，使一批中藥單體及組分制劑被開發(fā)出來，有的已廣泛應(yīng)用于臨床，現(xiàn)就這類中藥抗血小板作用的機(jī)制及其在臨床防治缺血性卒中的應(yīng)用研究綜述如下，為闡明中藥防治缺血性卒中的作用環(huán)節(jié)，指導(dǎo)其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1丹參及其制劑

丹參是唇形科鼠尾草屬丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖，具有祛瘀活血、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰之功，藥理作用包括抗血栓形成，改善微循環(huán)等多方面[3]，藥材及其制劑大量應(yīng)用于臨床。

1.1有效成分及作用機(jī)制丹參含多種有效成分，主要為脂溶性的二萜類化合物丹參酮類成分和水溶性的酚酸類成分[4]，它們具有不同的抗血小板機(jī)制。李曉靜等[5]研究了丹參酮ⅡA對(duì)血小板及骨髓巨核細(xì)胞的影響，證明丹參酮ⅡA能夠明顯抑制血小板，其機(jī)制可能主要是通過抑制巨核細(xì)胞增殖，促進(jìn)巨核細(xì)胞凋亡，減少巨核細(xì)胞數(shù)量以及減少血小板的生成。丹參酮ⅡA可能抑制了骨髓基質(zhì)細(xì)胞，這一細(xì)胞作為造血的微環(huán)境，對(duì)血小板/巨核細(xì)胞生成具有重要作用[6]。有研究表明抑制血小板聚集的主要物質(zhì)是血小板自身一氧化氮(NO)的釋放，而血小板內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)可以使L-精氨酸生成L-瓜氨酸同時(shí)釋放NO[7]。王穩(wěn)等[8]觀察到丹參多酚酸鹽在一定劑量范圍(<10 mg/L)內(nèi)可以明顯增加血小板e(cuò)NOS活性，認(rèn)為丹參多酚酸鹽是通過改善血小板e(cuò)NOS活性影響了血小板聚集功能。

2川芎及其制劑

川芎為傘形科植物L(fēng)igusticum chuanxiong Hort.的干燥根莖，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效，它有較強(qiáng)的改善血液流變性、降低血黏度、抗腦缺血、解熱鎮(zhèn)痛等藥理作用[3]，臨床應(yīng)用廣泛。

2.1有效成分及作用機(jī)制現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，川芎含有川芎嗪、川芎內(nèi)酯、阿魏酸鈉、揮發(fā)油、揮發(fā)性油狀生物堿及酚性物質(zhì)等化學(xué)成分。川芎嗪是其主要有效活性成分[11]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對(duì)失血性休克大鼠予川芎嗪注射液明顯降低了血小板黏附率和聚集率[12]。劉會(huì)芳[13]歸納川芎嗪抗血小板聚集，其作用機(jī)制有以下幾方面：抑制血小板合成血栓烷A2(TXA2)，明顯增加血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放前列腺素I2(PGI2)，阻止局部血栓的形成；增加血小板環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量，抑制血小板聚集和釋放反應(yīng)；鈣拮抗劑作用：川芎嗪使血小板內(nèi)Ca2+濃度降低，阻斷Ca2+對(duì)血小板激活和前列腺素的代謝，增強(qiáng)NOS的活性，刺激血小板中NO的生成。

2.2在防治IS中的應(yīng)用臨床常用制劑有川芎嗪注射液、腦安膠囊等。周紅雨等[14]觀察兩種不同劑型的川芎嗪注射液對(duì)急性腦梗死患者的臨床療效，納入120例患者，結(jié)果兩種制劑的川芎嗪注射液均能改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能，對(duì)患者的日常生活能力也有改善。龍檸璨等[15]也有此類報(bào)道。

3人參及其制劑

人參為五加科植物Panax ginseng C.A.Meyer.的根。人參大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津安神[3]，具有抗衰老、抗腫瘤、免疫增強(qiáng)等作用，廣泛用于休克施救、冠心病、腫瘤等。

3.1有效成分及作用機(jī)制人參中含有人參皂甙、人參炔醇糖類、有機(jī)酸、甾醇類、多糖、多種氨基酸等等。皂甙是人參生物活性的物質(zhì)基礎(chǔ)。何小溪等[16]觀察人參Rb組皂苷對(duì)急性血瘀模型大鼠血小板聚集的影響，復(fù)制急性血瘀模型，測(cè)血漿PGI2及TXA2，并測(cè)定1 min、3 min、5 min的血小板聚集率及最大血小板聚集率，經(jīng)測(cè)定不同劑量人參Rb組皂苷可分別使1 min、3 min、5 min 血小板聚集率及最大血小板聚集率明顯降低，不同劑量人參Rb組皂苷可使急性血瘀模型大鼠血漿TXA2含量明顯降低，PGI2含量及PGI2/TXA2比值明顯增高，顯示了人參Rb組皂苷對(duì)急性血瘀模型大鼠血小板聚集有明顯改善作用。人參多糖也是人參的主要成分。石璐等[17]觀察到人參多糖可逆轉(zhuǎn)血小板最大聚集率、最大聚集時(shí)間等指標(biāo)的異常變化，故認(rèn)為人參多糖可抑制血小板聚集，改善微循環(huán)。

3.2在防治IS中的應(yīng)用人參的制劑很多，如參脈注射液、通心絡(luò)膠囊、人參再造丸等，在防治IS有較多應(yīng)用。方文杰等[18]觀察到腦梗死患者在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用參脈注射液療效明顯，能促進(jìn)腦梗死患者的康復(fù)，且無明顯副反應(yīng)。趙龍等[19]應(yīng)用通心絡(luò)膠囊可改善缺血性腦卒中患者的腦動(dòng)脈供血，從而可能改善患者的預(yù)后。

4紅花及其制劑

紅花為菊科植物Carthamus tinctorius L.的干燥花，可活血通經(jīng)、散瘀止痛，是重要的活血化瘀中藥，常用于經(jīng)閉、痛經(jīng)等證，具抗血栓形成、改善循環(huán)、改善血液流變性、抗心肌缺血等作用[3]。

4.1有效成分及作用機(jī)制目前紅花中已分離鑒定的化學(xué)成分主要分為黃酮類、木脂素類、多炔類等幾大類，其中黃酮類主要包括紅花黃色素、羥基紅花黃色素A等[20]。趙金明等[21]對(duì)二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)家兔血小板聚集功能的影響研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素顯著抑制了由ADP引起的家兔血小板聚集。賈菲菲等[22]觀察了紅花黃色素B對(duì)ADP誘導(dǎo)的大鼠體外血小板聚集的作用，發(fā)現(xiàn)同樣的抑制現(xiàn)象。王林青等[23]認(rèn)為紅花黃色素凍干粉針劑具有特異性地拮抗血小板活化因子(PAF)的作用，對(duì)抗血小板聚集和抑制5-羥色胺釋放，羥基紅花黃色素A可以特異性拮抗PAF途徑誘導(dǎo)的血小板聚集。

4.2在防治IS中的應(yīng)用紅花制劑包括紅花注射液、紅花黃色素粉針劑、紅花滴丸等。王林青等[23]提示注射用紅花黃色素治療腦梗死后功能缺損評(píng)分及日常生活質(zhì)量指數(shù)、血小板聚集率均較治療前和對(duì)照組治療后改善明顯，能有效治療急性腦梗死。耿昌等[24]認(rèn)為紅花黃色素可降低血清內(nèi)皮素水平，從而改善腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損和血管內(nèi)皮功能。

5葛根及其制劑

葛根為豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)ohwi.的干燥根和根莖，具有解肌退熱、生津止渴、透疹、升陽止瀉等功效，可解熱、改善心肌缺血、抗氧化等，用于治療頭暈頭痛、高血壓病、心絞痛等疾患，療效顯著[3]。

5.1有效成分及作用機(jī)制葛根的主要活性成分為異黃酮類化合物，以葛根素、大豆苷元、大豆苷、葛根素-7-木糖苷等為主[25]。張義兵等[26]證實(shí)3’-甲氧基葛根素不同劑量組均能明顯降低體內(nèi)血栓模型大鼠全血黏度、血漿黏度、血小板聚集等。施兵奇等[27]研究了葛根素對(duì)高血壓大鼠血小板功能和心臟重塑影響，認(rèn)為血小板內(nèi)鈣代謝異常和血小板聚集率可能在自發(fā)性高血壓大鼠心臟重塑中起重要作用。葛根素能顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠的血小板胞漿游離鈣濃度和血小板聚集率，從而改善自發(fā)性高血壓大鼠心臟重塑。

5.2在防治IS中的應(yīng)用葛根制劑有葛根素注射液、松齡血脈康等。黃米武等[28]研究表明葛根素有助于減少血小板的過度活化，在這方面能與阿司匹林相媲美。胡海濤等[29]證明葛根素協(xié)同阿司匹林治療后神經(jīng)功能評(píng)分改善有優(yōu)于常規(guī)治療的趨勢(shì)，認(rèn)為葛根素協(xié)同阿司匹林治療能改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。

6結(jié)語

6.1研究現(xiàn)狀多種中藥及其制劑具有抗血小板作用并在IS治療中加以應(yīng)用。其作用途徑可大體歸納為以下幾類：抑制血小板的生成，如丹參酮ⅡA可能抑制了骨髓基質(zhì)細(xì)胞從而調(diào)控血小板的生成；影響花生四烯酸代謝途徑，如川芎嗪可抑制血小板合成TXA2，明顯增加血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放PGI2；抑制血小板膜特異激動(dòng)劑，如羥基紅花黃色素A特異性抑制了PAF途徑誘導(dǎo)的血小板聚集；及增加NO含量，如丹參多酚酸鹽可通過改善血小板e(cuò)NOS活性增加NO含量。另外，葛根素等天然化合物對(duì)抗血小板聚集有顯著的作用，但其作用機(jī)制還有待深入研究。

6.2不足之處上述機(jī)制研究雖然取得一定進(jìn)展，但仍有大量不足。

6.2.1基礎(chǔ)方面①觀察指標(biāo)局限。目前還停留在觀察一些中間指標(biāo)階段，研究尚缺乏系統(tǒng)性和深入性，較少涉及血小板膜糖蛋白功能的改變及血小板活化的信號(hào)調(diào)節(jié)通路。缺乏對(duì)血小板靶向藥物機(jī)制的深入研究，如特異性靶點(diǎn)的獨(dú)立研究、血小板活化的信號(hào)通路調(diào)節(jié)、血小板靶向藥物基因調(diào)控的研究等都需要深入開展[30]。②科研手段傳統(tǒng)。目前手段多為熒光測(cè)定、形態(tài)觀察等傳統(tǒng)方法，血小板的生成及其作用機(jī)制研究已上升到分子水平，需要新的科研手段，在上游通路的調(diào)節(jié)，作用途徑和靶點(diǎn)方面深入研究。③科研思路片面。在血小板作用過程中，多個(gè)過程相互結(jié)合，多種物質(zhì)相互作用，因此，單一作用的抗血小板制劑往往難以取得令人滿意的療效。中藥制劑成分復(fù)雜，其機(jī)制不能以拮抗單一致病因素的理論來解釋，而是同時(shí)具有多靶點(diǎn)作用，具有此類機(jī)制的藥物正是研究方向。要拓寬思路，研究中藥各類成分結(jié)構(gòu)與相應(yīng)功能之間是否存有規(guī)律性、中藥抗血小板作用是否和其他作用有協(xié)同性，以篩選出高效、全面的中藥抗血小板制劑。

6.2.2臨床方面看似開展較為廣泛，但本質(zhì)更為薄弱。缺乏統(tǒng)一辨證分型標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是長(zhǎng)期困擾中醫(yī)界的難題。臨床研究中隨機(jī)化對(duì)照不夠嚴(yán)密，病情相關(guān)的指標(biāo)未加以分層，可能存在著干擾因素，影響了結(jié)果的可信程度。大部分文獻(xiàn)都是在“辨病用藥”，未體現(xiàn)中醫(yī)“辨證論治”的特點(diǎn)，低水平重復(fù)多，大規(guī)模、多中心、盲法、對(duì)照等及前瞻性研究少。復(fù)方制劑研究較多，單味中藥研究較少。今后應(yīng)系統(tǒng)地結(jié)合中醫(yī)理論加以提高和改進(jìn)，制訂嚴(yán)格的辨證和診療標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)方案、操作嚴(yán)謹(jǐn)并加強(qiáng)多種機(jī)制的綜合性研究，臨床研究應(yīng)遵循病癥結(jié)合注意研究范圍，重視單味中藥及其有效成分的研究，同時(shí)重視復(fù)方制劑的研究，以提高臨床療效。

隨著科學(xué)的發(fā)展尤其是血小板生物學(xué)的發(fā)展，中藥抗血小板作用機(jī)制被進(jìn)一步揭示，抗血小板中藥治療IS必將取得滿意療效。

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(本文編輯王雅潔)

收稿日期：(2014-07-23)

中圖分類號(hào)：R743R289

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.010

文章編號(hào)：1672-1349(2015)13-1500-04

作者單位：1.天津環(huán)湖醫(yī)院(天津 300060)，E-mail：wujiangying.2006@163.com； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

1.2在防治IS中的應(yīng)用目前臨床常用制劑有丹參片、復(fù)方丹參滴丸、丹參酮注射液，注射用丹參多酚酸鹽等，臨床應(yīng)用較為廣泛。王榮等[9]探討丹參酮ⅡA治療IS的療效，和尼莫地平對(duì)比，進(jìn)行同期盲法試驗(yàn)3周后，丹參酮ⅡA組和尼莫地平組患者癥狀和體征及顱腦CT檢查均有明顯改善，丹參酮ⅡA組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于尼莫地平組，表明丹參酮ⅡA治療IS的效果與尼莫地平近期療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)較低。吉佩忠等[10]采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，研究丹參多酚酸鹽治療急性IS的療效及安全性。以生理鹽水對(duì)照，均連續(xù)14 d及常規(guī)基礎(chǔ)用藥，發(fā)現(xiàn)使用丹參多酚酸鹽注射液治療急性腦梗死患者，對(duì)神經(jīng)功能缺損的改善優(yōu)于對(duì)照組，證明了丹參多酚酸鹽能有效改善急性腦梗死患者的癥狀和體征，提高了患者日常生活能力。