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·綜述·

支氣管哮喘氣道重塑的研究進(jìn)展

潘亦林朱燕亭李滿祥

作者單位： 710004 西安，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸病

研究室與危重癥學(xué)科

【關(guān)鍵詞】支氣管哮喘；氣道重塑；病理基礎(chǔ)；治療；進(jìn)展

支氣管哮喘(哮喘)是一種以氣道高反應(yīng)性和可逆性氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病。隨著疾病的進(jìn)展，以氣道結(jié)構(gòu)變化為特征的氣道重塑逐漸加重，氣道重塑的出現(xiàn)可導(dǎo)致不同程度的不可逆性氣流受限，使哮喘患者對常規(guī)治療藥物反應(yīng)性降低甚至抵抗[1]。本文就氣道重塑的病理基礎(chǔ)、發(fā)生機(jī)制、對哮喘的影響及相關(guān)的干預(yù)研究進(jìn)展做一綜述。

一、氣道重塑的概念

氣道炎癥、組織損傷以及隨后的不正常修復(fù)導(dǎo)致哮喘患者的氣道壁結(jié)構(gòu)改變被稱為氣道重塑。它是一個(gè)集合性術(shù)語，其主要病理變化包括上皮細(xì)胞變化和黏液腺增生、上皮下纖維化、氣道平滑肌細(xì)胞增殖與遷移、氣道壁血管再生等。

二、氣道重塑的病理基礎(chǔ)及發(fā)生機(jī)制

1. 上皮細(xì)胞變化和黏液腺增生: 哮喘患者氣道中存在上皮細(xì)胞脫落、損傷，和杯狀細(xì)胞增生的現(xiàn)象。完整的氣道上皮能清除吸入性小顆粒如致敏原等，起到屏障保護(hù)的作用。上皮層損傷和基底膜的剝脫使氣道上皮防御功能減弱，提高致敏原作用于氣道的機(jī)率，與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)。此外，上皮細(xì)胞損傷后可通過釋放各種細(xì)胞因子、生長因子，如血小板源性生長因子(platelet derived growth factor, PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor, TGF)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)和類胰島素生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)等，參與炎癥反應(yīng)，及促進(jìn)平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的合成。

哮喘患者氣道存在不同程度的杯狀細(xì)胞增生，在重度哮喘中尤為明顯。杯狀細(xì)胞增生導(dǎo)致黏液分泌增多，支氣管黏液栓形成，進(jìn)而促進(jìn)氣道狹窄，加劇氣流受限。已有研究證實(shí)在過敏性哮喘中淋巴細(xì)胞分泌的白介素-13(interleukin-13, IL-13)可通過激活JACK-STAT-6、EGFR-MAPK和NF-κB等信號通路刺激杯狀細(xì)胞增生和黏蛋白基因5AC(Mucin5AC, MUC5AC)的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致黏液分泌增加[2]。Silva等[3]發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞也可以促進(jìn)杯狀細(xì)胞增生，并刺激黏蛋白基因5B(MUC5B)表達(dá)，表明杯狀細(xì)胞的增生可能同時(shí)受淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的共同調(diào)節(jié)。

2. 上皮下纖維化: 氣道上皮下纖維化是Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型為主的膠原蛋白以及其它非膠原蛋白在氣道基底膜下網(wǎng)狀板中過量沉積，進(jìn)而使網(wǎng)狀板增厚的現(xiàn)象。它能減少氣道黏膜皺褶數(shù)量，改變黏膜折疊類型，使黏膜皺褶在支氣管平滑肌收縮時(shí)由多而細(xì)變?yōu)樯俣螅瑢?dǎo)致氣道阻力增加、氣道狹窄加重。有研究表明上皮下纖維化的程度與病情的嚴(yán)重程度、FEV1的下降程度相關(guān)[4]。

目前研究認(rèn)為上皮下纖維化的主要原因是基質(zhì)合成與分解的不平衡。轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor β, TGF-β)是刺激細(xì)胞外基質(zhì)合成的關(guān)鍵細(xì)胞因子。它主要由上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成，通過刺激結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)的合成與釋放，使間葉細(xì)胞的黏附和遷移能力增加[5]，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成。有研究發(fā)現(xiàn)，在中重度哮喘患者中，TGF-β1的mRNA含量明顯增高[6]。Firszt等[7]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IL-13通過提高TGF-β含量刺激Ⅰ型膠原蛋白合成，促進(jìn)上皮下纖維化。氣道壁胞外基質(zhì)的降解主要由基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)介導(dǎo)，其作用受其抑制劑組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1, TIMP-1)調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液(bronchotracho alveolar larvage fliud, BALF)中，MMP-9與TIMP-1的比值顯著低于正常人，提示哮喘患者的細(xì)胞外基質(zhì)分解被抑制[8]。

3. 氣道平滑肌細(xì)胞增殖與遷移: 氣道平滑肌細(xì)胞增殖是哮喘氣道重塑的最顯著特點(diǎn)。氣道平滑肌細(xì)胞增殖使氣道收縮力增加，管壁增厚，導(dǎo)致明顯的氣道狹窄及氣道高反應(yīng)性。氣道平滑肌細(xì)胞的增殖程度與哮喘的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4]。

有研究證實(shí)分裂素可能參與氣道平滑肌細(xì)胞的增殖。分裂素是一類能刺激細(xì)胞有絲分裂的化學(xué)物質(zhì)的總稱，包括TGF-β、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、IL-6、血栓素等。它通過與酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinase, RTK)、G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptor, GPCR)以及細(xì)胞因子受體結(jié)合，激活PI3K和ERK信號通路，活化下游相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而磷酸化細(xì)胞周期蛋白D(cyclin D)，促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞增殖[9]。

氣道平滑肌細(xì)胞遷移是指平滑肌前體細(xì)胞從非平滑肌區(qū)域遷移至氣道平滑肌束中并分化成平滑肌細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，其遷移機(jī)制與 GPCR、 RTK、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)信號通路等密切相關(guān)[10]。TGF-β、VEGF、IL-1β等可通過上述通路促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞遷移。此外，IL-17誘導(dǎo)產(chǎn)生的趨化因子配體2(C-X-C motif Ligand 2, CXCL2)和趨化因子配體3(CXCL3)可以通過MAPK通路誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞遷移，提示IL-17參與氣道平滑肌細(xì)胞的遷移過程[11]。

4. 氣道壁血管再生: 哮喘患者的氣道壁中存在血管再生的現(xiàn)象。血管再生使氣道壁水腫、氣道口徑縮小，加劇氣流受限，并誘導(dǎo)促炎和重塑介質(zhì)的聚集，引起氣道重塑[3]。研究表明氣道壁血管再生的數(shù)量與哮喘的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[9]。Lee等[12]研究發(fā)現(xiàn)VEGF過表達(dá)小鼠的氣道壁血管明顯增多，并存在嚴(yán)重的氣道水腫。進(jìn)一步研究證實(shí)，VEGF可通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)血管再生[13]。此外，VEGF還可以誘導(dǎo)IL-13的表達(dá)，加強(qiáng)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)上皮下纖維化和氣道平滑肌細(xì)胞增殖[12]。

三、氣道重塑對哮喘的影響

1. 氣道高反應(yīng)性: 氣道高反應(yīng)性(airway hyperresponsiveness, AHR)是指氣道對各種刺激因子表現(xiàn)出過早或過強(qiáng)的收縮反應(yīng)，包括氣道敏感性(airway sensitivity)和反應(yīng)性(airway reactivity)兩個(gè)方面，是支氣管哮喘的重要病理生理特征。氣道重塑對AHR的影響目前仍存在爭議。有研究證實(shí)平滑肌細(xì)胞增殖、上皮下纖維化等氣道壁結(jié)構(gòu)的改變使氣道反應(yīng)性明顯增高[14-15]。Niimi等[16]研究卻發(fā)現(xiàn)氣道壁增厚能降低哮喘患者的氣道反應(yīng)性。此外，Jessica等[17]對19例哮喘患者的氣道膨脹性下降程度和氣道高反應(yīng)性的相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)氣道重塑對AHR既無增強(qiáng)作用也無減弱作用。上述結(jié)論不同的原因可能是：①研究者僅從氣道重塑中的不同單因素解釋氣道高反應(yīng)性，卻忽略了氣道重塑作為一個(gè)綜合因素對氣道高反應(yīng)性的影響；②不同因素對氣道高反應(yīng)性中的敏感性和反應(yīng)性的作用是不同的；③上述研究樣本量偏小。故氣道重塑對氣道高反應(yīng)性的影響仍需要進(jìn)行更多的大樣本臨床研究。

2. 不可逆性氣流受限: 不可逆性氣流受限是指解除誘發(fā)急性發(fā)作的原因后，氣道不能恢復(fù)至正常通氣狀態(tài)，部分氣流仍受限。Bumbacea等[18]研究發(fā)現(xiàn)，重度哮喘患者的不可逆性氣流受限隨病程的遷延進(jìn)行性加重，這與氣道重塑隨時(shí)間推移逐漸加重相一致。此外，在重度哮喘伴有慢性不可逆性氣流受限的患者中發(fā)現(xiàn)存在以氣道平滑肌細(xì)胞增殖為主要特征的氣道重塑，提示平滑肌細(xì)胞增殖、上皮下纖維化和氣道壁血管再生均可加劇不可逆性氣流受限[19-20]。因此，氣道重塑是導(dǎo)致不可逆性氣流受限的重要原因。

3. 急性發(fā)作: 哮喘的急性發(fā)作是指在疾病過程中，咳嗽、喘息、胸悶等癥狀突然發(fā)生或原有癥狀急劇加重，其程度輕重不一，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡。研究發(fā)現(xiàn)，在近似致死性發(fā)作(near fatal exacerbation, NFE)的哮喘患者氣道中存在嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥和嚴(yán)重的氣道重塑[21]。另有研究證實(shí)，急性發(fā)作1周后炎性標(biāo)志物已經(jīng)消退而重塑標(biāo)志物卻持續(xù)存在[22]，提示反復(fù)急性發(fā)作可以促進(jìn)氣道重塑。急性發(fā)作可激活氣道炎癥和重塑，導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性下降；而肺功能的進(jìn)行性下降又增加了反復(fù)急性發(fā)作的頻率和危險(xiǎn)性，兩者形成惡性循環(huán)，促進(jìn)“易于加重 ”表型(exacerbation-prone phenotype)的形成[23]。

四、氣道重塑的治療

1. 糖皮質(zhì)激素: 氣道炎癥是氣道重塑的重要始動(dòng)因素，抑制炎癥反應(yīng)可抑制氣道重塑的發(fā)生。糖皮質(zhì)激素是目前發(fā)現(xiàn)的最有效的抗炎癥反應(yīng)藥物。Vanacker等[24]在大鼠哮喘模型研究中發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可以抑制過敏原重復(fù)刺激誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖，但不能逆轉(zhuǎn)已存在的氣道壁結(jié)構(gòu)的改變。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素還能抑制肺成纖維細(xì)胞的增殖和炎性介質(zhì)的釋放，減少氣道壁基底膜厚度。此外，Bergeron等[25]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者的外周氣道壁內(nèi)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白區(qū)域減小，提示糖皮質(zhì)激素可能具有逆轉(zhuǎn)外周氣道重塑的作用。但也有研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素對氣道重塑無影響[26]。造成相反結(jié)論的原因可能是不同實(shí)驗(yàn)糖皮質(zhì)激素治療的用量和持續(xù)時(shí)間不同所致。

2. 抗IgE治療: IgE抗體能與抗原結(jié)合活化肥大細(xì)胞，刺激組胺、半胱氨酰白三烯等炎性介質(zhì)的分泌，促進(jìn)氣道重塑[27]?？笽gE抗體奧馬珠單抗是人重組型抗體，它通過結(jié)合IgE抗體的Fc段，阻止IgE與肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞上的高親和性IgE受體結(jié)合，進(jìn)而阻止IL-4、IL-13、IL-5等與重塑相關(guān)的細(xì)胞因子的釋放。研究發(fā)現(xiàn)，奧馬珠單抗可以有效降低血清IgE、 Th2細(xì)胞因子水平，減少組織和痰中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量[28]，減少呼出氣中ET-1含量[29]，并修飾重塑成分[30]。此外，臨床研究證實(shí)奧馬珠單抗可以減少成人和兒童哮喘急性發(fā)作的頻率，改善中、重度哮喘患者的肺功能[31]。目前，奧馬珠單抗主要用于治療哮喘癥狀控制不佳的年齡大于或等于12歲的青少年和成人[31]。

3. 抗TNF治療: TNF-α能促進(jìn)氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑，還在糖皮質(zhì)激素抵抗、氣道平滑肌細(xì)胞增殖、血管再生以及成纖維細(xì)胞生長和肌成纖維細(xì)胞成熟等方面發(fā)揮潛在的重要作用[32]。抑制TNF-α作用可抑制氣道重塑的發(fā)生與發(fā)展。臨床研究證實(shí)應(yīng)用TNF-α阻滯劑依那西普治療哮喘，可使患者的氣道高反應(yīng)性下降、生活質(zhì)量和肺功能明顯提高[33]。Wenzel等[34]發(fā)現(xiàn)可逆性氣流受限的重度哮喘患者應(yīng)用TNF-α的單克隆抗體高麗單抗后，急性發(fā)作頻率顯著降低，而不可逆性氣流受限的患者則對治療反應(yīng)較差。

LIGHT是TNF家族的新成員，它通過受體HVEM/TR2、LTβR和TR6發(fā)揮不同的生物學(xué)功能。它能通過上調(diào)TGF-β和IL-13水平促進(jìn)氣道重塑。Doherty等[35]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用LIGHT抑制蛋白可以抑制小鼠的氣道纖維化、平滑肌細(xì)胞增殖，降低氣道高反應(yīng)性，但是對于氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤沒有明顯影響。因此，LIGHT可作為一個(gè)新的抑制氣道重塑的靶點(diǎn)，關(guān)于它的更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)亟待展開。

4. 維生素D治療: 研究證實(shí)維生素D(vitamin D, VD)可以顯著減少重度哮喘的急性發(fā)作并改善患者對類固醇類激素治療的反應(yīng)性[36]。1,25-(OH)2D3已被證明是最重要的VD活性代謝產(chǎn)物，它在慢性氣道疾病、自身免疫性疾病和細(xì)胞因子的表達(dá)中發(fā)揮復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用[37]。Lai等[38]在小鼠哮喘模型研究中證實(shí)1,25-(OH)2D3可以有效減少小鼠的氣道重塑，其機(jī)制可能是通過抑制NF-κB活化實(shí)現(xiàn)的。另有研究發(fā)現(xiàn)，1,25-(OH)2D3可以通過減少IgE、嗜酸粒細(xì)胞活化趨化因子和IL-8的生成降低大鼠的氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性，減少氣道重塑，并且它與激素治療存在協(xié)同作用[39]。因此，VD可能在減緩甚至逆轉(zhuǎn)氣道重塑的過程中發(fā)揮重要作用。

5. 支氣管熱成形術(shù): 支氣管熱成形術(shù)(bronchial thermoplasty, BT)是利用支氣管鏡技術(shù)摧毀異常增多的氣道平滑肌，改變氣道壁結(jié)構(gòu)，從而減輕氣道重塑[40]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)證實(shí)BT可以減少重度哮喘患者的發(fā)作頻率，提高其生活質(zhì)量[41]。Thomson等[40]對應(yīng)用BT治療的中到重度哮喘患者進(jìn)行為期5年的隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患者無明顯臨床并發(fā)癥，且肺功能沒有進(jìn)一步下降，與Wechsler等[42]的隨訪調(diào)查結(jié)果一致，提示BT可能是一個(gè)有效且安全的治療手段。它可以作為現(xiàn)有哮喘治療的補(bǔ)充，尤其是對于患有重度哮喘且應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素和長效β受體激動(dòng)劑(long-acting β-agonist, LABA)治療無效的患者。

五、結(jié)語

哮喘患者的氣道中存在以上皮細(xì)胞變化和黏液腺增生、上皮下纖維化、氣道平滑肌細(xì)胞增殖與遷移、氣道壁血管再生等為病理特征的氣道重塑。氣道重塑的病理改變導(dǎo)致不可逆或部分可逆的氣流受限，引起氣道高反應(yīng)性，并增加急性發(fā)作的頻率。目前主要通過抑制各種炎性及重塑介質(zhì)，治療氣道重塑，但治療效果個(gè)體差異較大。因此，研究不同介質(zhì)在不同哮喘患者中發(fā)揮作用的機(jī)制，對于今后哮喘的個(gè)體化治療非常重要，這也是臨床治療哮喘氣道重塑的重要方向。

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(本文編輯：王亞南)

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(收稿日期：2015-02-01)

中圖法分類號：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

通訊作者：李滿祥，Email：manxiangli@hotmail.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.025