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·綜述·

慢性間歇低氧與糖代謝關(guān)系的研究進展

王洪任壽安

作者單位： 030001 太原，山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院呼吸科

【關(guān)鍵詞】慢性間歇低氧；低通氣綜合征，睡眠呼吸暫停，阻塞性；胰島素抵抗

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸疾患[1]，近年來研究已證明2型糖尿病是OSAHS患者一個獨立的危險因素，它們之間有因果聯(lián)系，而慢性間歇低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)是OSAHS最重要的病理生理特征之一。近幾年關(guān)于CIH導致糖代謝紊亂發(fā)病機制的研究已成為熱點，現(xiàn)就CIH導致糖代謝紊亂及其治療的研究進展作一綜述，以期對臨床進行早期干預治療提供指導。

一、關(guān)于慢性間歇低氧的認識

1. CIH的模型 慢性間歇低氧臨床上主要發(fā)生在OSAHS、陳-施呼吸、夜間低通氣的患者，其不同于普通持續(xù)低氧，與慢性持續(xù)性低氧相比，CIH主要發(fā)生在夜間，不僅低氧的頻度(5～100次/h)、幅度(最低血氧飽和度可至20%)、梯度(正常血氧與最低血氧飽和度之差可達30%～70%)復雜多變，缺乏規(guī)律和可預見性，而且還有一個更為重要的缺氧-復氧過程，類似于心血管缺血-再灌注損害。CIH對人類健康的有害影響已被動物實驗模型研究證實，然而關(guān)于CIH其間歇低氧時間這個變量仍無法統(tǒng)一。雖然目前關(guān)于CIH仍然沒有統(tǒng)一的定義，但通過實驗室模擬CIH事件其發(fā)生的時間、次數(shù)也不盡相同，但通過應用比較多的CIH的動物和細胞模型是通過交替的改變吸入氣體濃度實現(xiàn)，包括短暫缺氧20～60 s和正常氧45～90 s[2-3]在缺氧的時段,吸入氧(供氧)濃度為3%至10%，每天5～8 h超過14～35 d，如此反復運動，成功建成了CIH模型。

2. CIH損害的證據(jù) 盡管目前仍沒有大量的橫斷面流行病學調(diào)查CIH與2型糖尿病之間的關(guān)系，特別是最近已公認OSAHS是2型糖尿病的獨立危險因素，考慮到OSAS與2型糖尿病之間混雜因素較多，故學者們將CIH作為OSAS 替代對象而展開了CIH與2型糖尿病相關(guān)方面的研究。CIH已經(jīng)被提出其作為OSAHS的一個危險因素與胰島素抵抗(IR)相關(guān)。然而CIH對人類糖代謝的研究非常少見，國外Vatansever等[4]報道在OSAHS患者中，低氧刺激導致IR。Louis 等[5]把健康的志愿者分別暴露在間歇低氧和常氧中，發(fā)現(xiàn)前者的胰島素敏感性降低，葡萄糖的利用減少。此外，在OSAHS患者中，CIH已被認為是糖化血紅蛋白(hemoglobin Alc, HbA1c)的主要決定因素。為了評估OSAHS中影響HbA1c的因素，一份330名OSAHS志愿者參與的研究顯示：164名OSAHS患者糖耐量正常，111名出現(xiàn)糖耐量受損，而剩下的55名志愿者出現(xiàn)糖尿病。從年齡、體重指數(shù)、最低SaO2、高血壓等方面分析與HbA1c的關(guān)系，認為最低SaO2水平超越了睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)，并與HbA1c獨立相關(guān)，而OSAHS誘導的間歇低氧出現(xiàn)血糖平均水平升高[6]。目前已有大量動物實驗涉及到CIH與糖尿病關(guān)系的研究，國內(nèi)外研究一致認其在小鼠的糖耐量受損、糖尿病的發(fā)展過程中有重要作用。盡管各實驗模擬CIH的暴露時間不同，但諸如空腹血糖，餐后血糖和胰島素水平升高或全身胰島素抵抗指數(shù)等糖尿病的幾個前期特點都與CIH相關(guān)。

二、CIH導致糖代謝紊亂的機制

國內(nèi)外文獻報道CIH可以出現(xiàn)糖代謝紊亂，而其引起糖代謝紊亂主要從交感神經(jīng)激活、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)、氧化應激、系統(tǒng)炎癥反應、以及脂肪細胞因子改變等方面解釋，但具體機制尚不清楚。

1. 交感神經(jīng)的激活: 交感神經(jīng)系統(tǒng)在葡糖糖、脂肪代謝方面起著關(guān)鍵作用，其激活能使兒茶酚胺升高，降低胰島素的敏感性，使胰島素介導的葡萄糖代謝減少，促進胰島β細胞凋亡，減少胰島素的分泌；另外可以抑制胰島素介導的糖原的合成，增加糖酵解；交感神經(jīng)激活又可以使血液中的脂肪酸增加，使胰島素敏感性下降。健康人在睡眠時表現(xiàn)出較低水平的活動，使人處于低能量代謝。OSAHS患者即使在白天呼吸活動恢復正常，仍在一段時間持續(xù)影響其活動。目前已有相關(guān)文獻報道CIH交感神經(jīng)活性，Grebe等[7]報道把小鼠暴露于間歇低氧30 d，8 h/d，頸交感神經(jīng)活性增強，另外還有他有類似的關(guān)于CIH可以使腎[8]、內(nèi)臟[9]、胸部[10]、腰椎[11]交感神經(jīng)活性增強的報道。然而，有關(guān)學者研究的動物模型中，發(fā)現(xiàn)阻斷交感神經(jīng)不能短期減輕間歇低氧對胰島素負調(diào)節(jié)的影響[12]，也許CIH對交感神經(jīng)的影響是一個長期的過程。在CIH條件下交感神經(jīng)活化的潛在機制大部分學者是以其對感受器影響為切入點。一些研究者發(fā)現(xiàn)CIH可以使頸動脈竇內(nèi)皮細胞區(qū)域內(nèi)皮素(ET-1)上調(diào)，使壓力感受器反射減弱[13]，然而也有學者認為頸動脈弓壓力感受器活性無顯著改變。有證據(jù)表明CIH產(chǎn)生的ROS增強頸動脈竇化學感受器反射，減弱壓力感受器反射，使交感神經(jīng)傳導網(wǎng)絡重構(gòu)[14]。但普遍認為：頸動脈化學感受器反射和壓力感受器不平衡是CIH條件下使交感神經(jīng)活性增強的主要因素，由此可見CIH使頸動脈竇壓力感受器具體激活的相關(guān)機制尚不清楚，還有待進一步研究。

2. CIH與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì): HPA軸是人體神經(jīng)內(nèi)分泌的重要途徑，抵御外界不良刺激的一個主要應激系統(tǒng)，各種研究發(fā)現(xiàn)其可能參與了2型糖尿病的調(diào)節(jié)。CIH既可以造成機體一個低氧血癥的環(huán)境，其本身也是一種應激原。機體產(chǎn)生應激反應特征是激活HPA軸為核心，其可以增加皮質(zhì)醇(COR) 的釋放而引起應激反應的外周效應：包括增加葡萄糖生成干擾碳水化合物代謝，減少外周組織對葡萄糖攝取和抑制胰島素釋放，還可以通過下調(diào)胰島β細胞的活性，生長激素分泌水平升高，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對食欲和飲食的控制減弱，引起患者血糖升高。Larsen等[15]研究報道受試者在高原低氧下，第二天就出現(xiàn)了皮質(zhì)醇(COR)濃度增加，而以后幾天的暴露會導致COR下降，類似于腎上腺軸的負反饋。目前關(guān)于CIH怎樣導致HPA的活動改變還不明確，國外Shuaike等[16]認為腎上腺素在CIH導致HPA應激的生理活動中發(fā)揮重要作用。也有學者認為支配下丘腦室旁核的去甲腎上腺素能神經(jīng)在低氧應激條件下通過去甲腎上腺素α受體，分泌CRH，完成對HPA的激活。另外毗鄰丘腦室旁核的下丘腦含有GABA神經(jīng)元會抑制HPA活動，來自下丘腦接受大腦下傳的信號會抑制或興奮HPA,CIH作為應激對HPA抑制區(qū)信號的衰竭也會使HPA激活。長時間HPA軸的激活會引起胰島素敏感性下降和IR，出現(xiàn)血糖升高。故有關(guān)于HPA的具體激活機制的研究有可能成為治療OSAHS的一種新思路。

3. 氧化應激: CIH是一種特殊類型的低氧模式，而氧化應激是氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)的失衡。研究已證明了OSAHS患者反復呼吸暫停相關(guān)的CIH事件可啟動氧化應激[17]，其比持續(xù)性低氧更容易產(chǎn)生氧化應激[18]。李亞男等[19]等的實驗顯示：通過制作CIH小鼠模型，隨著CIH暴露時間的延長，實驗組抗氧化物質(zhì)水平呈進行性下降，抗氧化應激能力亦逐漸下降。另外早有臨床和動物實驗證實通過增強體內(nèi)抗氧化水平，減少活性氧自由基(ROS)產(chǎn)生,可以改善小鼠和人的IR[20-21]。這與Zhang等[22]研究顯示抑制ROS 產(chǎn)生和提高抗氧化酶活性可改善胰島素抵抗一致。氧化應激妨礙了葡萄糖在肝臟、肌肉和脂肪中的攝取，減少胰腺β細胞的分泌胰島素，導致胰島素抵抗，出現(xiàn)糖代謝紊亂。氧化應激在CIH誘發(fā)血糖升高的分子作用機制比較復雜：①體內(nèi)持續(xù)存在的氧化應激產(chǎn)生的ROS可以通過各種途徑活化絲氨酸/蘇氨酸激酶[23]，這些活化的激酶可以提高胰島素受體底物(IRS)磷酸化水平，還可以間接通過轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)降低機體對胰島素的敏感性，從而產(chǎn)生胰島素抵抗,而胰島素抵抗是糖尿病前期標志，貫穿于糖尿病的發(fā)展；②氧化應激通過抑制PI3K p85亞基向胞膜的轉(zhuǎn)運激活、干擾下游胰島素信號通路蛋白葡萄糖轉(zhuǎn)運體-4(GLUT-4)的表達, 抑制葡萄糖攝取，引起胰島素抵抗[24]。

4. 系統(tǒng)炎癥反應: 在OSAHS和并心血管疾病的患者中，CIH可以引起頸動脈體的興奮性改變，上調(diào)炎癥反應所釋放的細胞因子、黏附分子和趨化因子，觸發(fā)炎癥階連反應[25],這在上述患者中可以檢測到低水平的慢性炎癥因子的存在。國內(nèi)外大都從以下幾個方面闡述炎癥反應：①缺氧誘導因子(HIF)；HIF是缺氧條件下機體一種氧依賴轉(zhuǎn)錄因子，CIH可以激活HIF-1和HIF-2，減少肝臟脂肪代謝，增加肝臟脂肪合成，上調(diào)肝臟炎癥反應[26]；②激活蛋白(AP-1)：AP-1是氧化還原敏感重要的轉(zhuǎn)運因子，外界刺激誘導其進入胞核，與靶基因上的結(jié)合位點結(jié)合并可在轉(zhuǎn)錄水平上對靶基因的表達進行調(diào)控,參與各種生長因子和細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控,從而產(chǎn)生一系列生物學作用。目前大都以c-fos表達水平間接代表AP-1的激活，間歇性低氧動物與細胞實驗都發(fā)現(xiàn)c-fos上調(diào)[27]，更有研究進一步報道間歇低氧使c-fos mRNA顯著增加；③NF-κB：該因子是存在于胞質(zhì)中的一種快轉(zhuǎn)錄因子，受到正負反饋精細調(diào)節(jié)，在CIH引起全身炎癥中占主導地位。炎癥信號下游產(chǎn)物TNF-α、IL-6等細胞因子又可以產(chǎn)生NF-κB，使整個炎癥反應過程呈現(xiàn)級聯(lián)放大效應。另外機體產(chǎn)生的IL-6、TNF-α等可以通過干擾胰島素信號傳導通路引起胰島素抵抗[28]。然而在CIH達到一定時間累積后,由于自身的代償反應及適應性保護反應逐漸增強,使得炎癥反應和保護反應達到新的平衡。

5. 脂肪細胞因子的改變: 脂肪組織是體內(nèi)胰島素抵抗的起始部位，CIH暴露會使肝臟的脂類代謝合成酶增加，無論是肥胖還是消瘦小鼠暴露在CIH均可以增加甘油三酯的含量[29]，許多文獻報道CIH可以使內(nèi)臟白色脂肪形態(tài)重塑，增加游離的脂肪酸(FFA)釋放，作用于胰島素敏感組織出現(xiàn)IR[30]。CIH造成機體的脂代謝紊亂可以通過HIF-1和血管生成素樣蛋白4(Angptl4)抑制脂蛋白脂酶(LPL)降低血清脂蛋白的清除率[31-32]。此外，脂聯(lián)素是存在于3T3-L1脂肪細胞的一種有效的胰島素增敏激素，CIH可以下調(diào)脂聯(lián)素，通過炎癥反應產(chǎn)生的TNFα和 IL-6促進胰島素抵抗的發(fā)展。

三、針對性治療對CIH引起的糖代謝紊亂的影響

無創(chuàng)正壓通氣(NPPV)已被推薦為治療成人OSAHS的方法之一，但學術(shù)界尚存爭議。由于其模式眾多，持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)最為常用。目前大都集中在探討OSAHS患者進行CPAP治療是否可以改善糖代謝及血糖控制的影響。Weinstock[33]等報道將患者隨機分為2組，分別接受2個月CPAP或?qū)φ仗幚?，然后交叉設計經(jīng)過一個月的洗脫期，用口服葡萄糖耐量實驗測定胰島素的敏感性，發(fā)現(xiàn)CPAP治療沒有改善糖耐量受損及提高胰島素的敏感性，但是重度OSAHS(AHI>30次/h)患者的胰島素敏感性有提高。Sharma等[34]發(fā)現(xiàn)將OSAHS合并2型糖尿病患者進行3個月的CPAP或?qū)φ罩委?，發(fā)現(xiàn)可以減少患者的HbA1c水平、體重及內(nèi)臟脂肪，但尚不清楚代謝改善是與CPAP有關(guān)，還是與內(nèi)臟脂肪減少有密切聯(lián)系。巧合的是Hoyos等[35]研究發(fā)現(xiàn)CPAP并未能減少內(nèi)臟脂肪的堆積。Pallayova 等[36]發(fā)現(xiàn)OSAHS合并2型糖尿病患者可以經(jīng)CPAP 治療后顯著降低血糖波動幅度。面對CPAP治療是否能改善血糖控制和胰島素敏感性或預防2型糖尿病事件發(fā)生，尚需要進一步研究。

四、展望

近年來對CIH模型、對糖代謝紊亂作用機制等方面都取得了重大進展，然而其與糖代謝紊亂的具體機制相關(guān)性研究還較少，常常只描述了現(xiàn)象；關(guān)于OSAHS合并2型糖尿病的治療尚處于摸索階段，CPAP治療療效尚不能確定，如果能進一步在CIH條件下研究其糖代謝信號途徑變化，對指導臨床治療可能具有重要意義。

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(本文編輯：王亞南)

王洪，任壽安. 慢性間歇低氧與糖代謝關(guān)系的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 777-779.

(收稿日期：2015-07-14)

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：A

通訊作者：任壽安，Email: renshouan@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.026