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·綜述·

低劑量CT肺癌篩查研究現(xiàn)狀及主要問題分析

王子興1王鈺嫣1唐威2張彪1

胡耀達(dá)1黃遙2姜晶梅1

作者單位： 100000 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所/

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院 流行病

與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系1

100000 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院/

腫瘤研究所影像診斷科2

【關(guān)鍵詞】肺癌篩查；低劑量CT；隨機(jī)對照研究

肺癌居世界和我國腫瘤發(fā)病及死亡之首，構(gòu)成重大疾病負(fù)擔(dān)。由于沒有明顯的早期癥狀，多數(shù)自然就診患者發(fā)現(xiàn)肺癌時已屬中晚期，錯過最佳治療時機(jī)；而臨床數(shù)據(jù)顯示，肺癌的早期切除可有效提高患者生存率[1-2]。因此，開展肺癌篩查，進(jìn)行早診早治工作具有重要社會意義。1990年出現(xiàn)的低劑量CT掃描技術(shù)相對傳統(tǒng)檢查方法具有更高的靈敏度，為肺癌篩查提供了新的手段。2015年2月，基于大型隨機(jī)對照研究結(jié)果，美國國家社會保險項目Medicare宣布覆蓋適宜人群的低劑量CT肺癌篩查費(fèi)用，率先為該技術(shù)在人群中的應(yīng)用提供了制度性的支持。然而，在大規(guī)模推廣低劑量CT進(jìn)行肺癌篩查實踐之前，由于各國實際情況不同，其效能及可行性尚有待深入研究論證。為此，現(xiàn)就各國的低劑量CT臨床研究現(xiàn)狀及主要問題分別展開作一綜述。

一、低劑量CT肺癌篩查研究回顧

1. 日本: 世界范圍內(nèi)，日本擁有較長的肺癌篩查史，1987年頒布的《老年健康與醫(yī)療服務(wù)法》即開始要求對40歲以上的公民進(jìn)行胸部X線和痰細(xì)胞檢查以進(jìn)行肺癌篩查。得益于篩查工作的開展，日本肺癌五年生存率從1989年的47.8%提升至1999年的62.0%。其起源于1975年的抗癌協(xié)會(ALCA)于1993年在原有方法基礎(chǔ)上引入低劑量CT檢查[3]。接下來的6年間，項目從1 611名低劑量CT、胸部X線和痰細(xì)胞檢查者中分別發(fā)現(xiàn)11.5%，3.4%和0.8%的陽性結(jié)節(jié)。而合計發(fā)現(xiàn)的36例肺癌中，低劑量CT檢測出32例，顯著高于其他兩種方法(各8例)，該項目率先在志愿參加者中提示低劑量CT能夠提高肺癌檢出率。此后的1996至1998年間[4]，日本又利用移動篩查車對社區(qū)實際人群進(jìn)行了上述三種方法的篩查，5 480名居民中檢出的63例肺癌(低劑量CT發(fā)現(xiàn)57例)其十年生存率達(dá)86.2%，高于一般人群，從生存角度上初步提示出低劑量CT的篩查效能。在上述基礎(chǔ)上，日本作了進(jìn)一步推廣篩查，Hitachi地區(qū)的25 385名居民體檢者截至2015年報道[5]，累計通過低劑量CT檢出210例肺癌(Ⅰ期比例高達(dá)91.0%)；人群的擴(kuò)大也使得研究者意識到應(yīng)根據(jù)性別、吸煙情況選擇合適的篩查人群以提高檢出率。此后，日本低劑量CT篩查在全國范圍內(nèi)成為自愿行為，2009年對全國127 897名低劑量CT篩查者的調(diào)查顯示肺癌檢出率為152.5/10萬[5]。

2. 北美洲: 美國于1993年至2001年間，開展了一項涉及154 901人的前列腺癌-肺癌-結(jié)直腸癌-宮頸癌聯(lián)合篩查大規(guī)模隨機(jī)試驗(PLCO)[6]，盡管結(jié)果顯示胸部X線篩查和常規(guī)人群在肺癌死亡、甚至肺癌分期上均無顯著差別，但該研究為美國甚至世界后續(xù)的肺癌篩查項目的開展提供了寶貴的人群特征、依從性和生存率等資料。與此同時，最早的低劑量CT研究——早期肺癌行動項目(ELCAP)進(jìn)行了小規(guī)模探索[7]，于1993年至1998年納入1 000名60歲以上吸煙者，對其同時進(jìn)行胸片和低劑量CT檢查?；€調(diào)查中，低劑量CT檢出的非鈣化結(jié)節(jié)是傳統(tǒng)方法的3倍(23%vs. 7%)，檢出肺癌是傳統(tǒng)的4倍(2.7%vs. 0.7%)，Ⅰ期肺癌是傳統(tǒng)的6倍(2.3%vs. 0.4%)；在后續(xù)的每年一次的復(fù)查中[8]，低劑量CT進(jìn)一步查出7例肺癌，與同期日本的研究結(jié)果一致。在該項目中，研究者明確指出結(jié)節(jié)陽性者中存在較多非肺癌人群(基線88.4%)(被稱為“假陽性”)，但認(rèn)為大多可以通過非活檢診斷方式被排除(隨訪中僅對一例無病者錯誤地進(jìn)行了活組織檢查)；且每年一次的間隔可有效減少因癥狀出現(xiàn)而引發(fā)的臨時診斷。之后，美國Mayo醫(yī)學(xué)中心也報道了1999年至2004年對1 520名吸煙者的篩查結(jié)果(共發(fā)現(xiàn)66例肺癌)[9]，但其提出的50%的肺癌期次前移假設(shè)未得到數(shù)據(jù)支持。

2000年起，美國進(jìn)一步通過3 318人的預(yù)實驗(稱LSS)證實了開展低劑量CT大規(guī)模隨機(jī)對照試驗的可行性[10]，進(jìn)而在2002年開啟了產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的美國國家肺癌篩查試驗(NLST)研究[11]：33個中心的53 454名受試者被隨機(jī)分配至低劑量CT組(26 722名)和胸片檢查組(26 732名)進(jìn)行三輪年度肺癌篩查。隨訪至2009年的結(jié)果顯示，低劑量CT組肺癌死亡率為247/10萬，相對胸片組(309/10萬)降低了20.0%，并降低了6.7%的全死因死亡，是肺癌篩查有史以來第一次以死亡為結(jié)局得出的陽性結(jié)果。對該研究的進(jìn)一步分析顯示[12]，占20%的低危人群出現(xiàn)的肺癌僅占可預(yù)防肺癌死亡的1%，充分提示有必要進(jìn)一步鎖定高危人群以提高低劑量CT篩查肺癌的成本效益。

加拿大也于2009年發(fā)表了其在該領(lǐng)域的經(jīng)驗[13]。3 352名吸煙者經(jīng)低劑量CT檢出64例肺癌，但其代價為有18例被錯誤推薦進(jìn)行了穿刺性檢查。

3. 歐洲: 作為低劑量CT肺癌篩查研究的熱土，歐洲有多項隨機(jī)對照研究結(jié)果將在近一兩年內(nèi)陸續(xù)公布。其中，德國是歐洲開展相關(guān)研究較早的國家。其1995年至1999年對817名吸煙者進(jìn)行的每年一次的低劑量CT獨立篩查中[14]，共發(fā)現(xiàn)18例肺癌；然而有5人因漏檢而發(fā)展為中晚期肺癌，首次提示需要重新考慮篩查間隔的設(shè)定問題。2007年開始的肺癌篩查干預(yù)研究(LUSI)中[15]，相對2 023名空白對照人群中自然發(fā)現(xiàn)的32例肺癌，低劑量CT從2 029人中共發(fā)現(xiàn)62例肺癌；死亡結(jié)局方面，篩查組的全死因死亡率較對照組在第三年開始出現(xiàn)下降趨勢[16]，但能否形成顯著差異仍需進(jìn)一步觀察。此外，該依從性極高的研究觀察到一些篩查參數(shù)的顯著變化：首輪20%的復(fù)查率(篩查懷疑肺癌者進(jìn)一步檢查的比例)在此后的2～4輪隨檢中降至2%～4%；Ⅱ級以上肺癌比例也由基線的0.25%降至第4輪中的0.06%，而對照組則一直保持在0.20%～0.40%水平。

歐洲南部的意大利在此項目方面經(jīng)驗豐富。2000年開始對1 035名吸煙者進(jìn)行的長達(dá)7年的肺癌篩查，首次引入正電子發(fā)射掃描設(shè)備(PET)作為后續(xù)診斷方式。10年隨訪結(jié)果[17]篩查者死亡率低于常規(guī)人群預(yù)期值(745/10萬人年vs. 1 189/10萬人年)。在此及另一項5 201人的觀察性研究[18]基礎(chǔ)上，2005年該研究團(tuán)隊發(fā)起了稱為多中心意大利肺部檢查研究(MILD)的隨機(jī)對照研究[19]。MILD將參與人群分成三組，1 190人及1 186人分別接受每年及每兩年一次的低劑量CT檢查，其余1 723人作為對照。隨診一直持續(xù)到2011年，通過篩查共發(fā)現(xiàn)49例肺癌(年檢及隔年組分別為29例和20例)。而肺癌五年累積發(fā)病率在三組中分別為每620/10萬、457/10萬和311/10萬，肺癌死亡率分別為每216/10萬，109/10萬和109/10萬。研究中低劑量CT檢出了更多的肺癌，但卻并沒有得到低劑量CT降低肺癌死亡的證據(jù)，提示篩查的實際效能仍有待進(jìn)一步研究。與此結(jié)果極為類似，意大利的另一支研究團(tuán)隊在2001年開始的DANTE隨機(jī)對照試驗中[20]，2472名男性吸煙者均接受了基線的胸片和痰細(xì)胞檢查，隨機(jī)分組后1276名受試者接受每年一次的低劑量CT檢查。截止2015年報道，與1 196名的對照組相比雖同樣更多地檢查了肺癌，并有更多的Ⅰ期比例，但肺癌死亡率也幾乎等同[21]。最近，2007年佛羅倫薩研究者開展的ITALUNG隨機(jī)對照研究[22]，已從1 613人中經(jīng)低劑量CT發(fā)現(xiàn)了20例肺癌，但能否在死亡結(jié)局上成為意大利的首個陽性報道仍有待觀察。

2003年發(fā)起荷蘭-比利時隨機(jī)肺癌篩查試驗(荷蘭語NELSON)是繼美國NLST之后最受期待的研究，共7 557名受試者接受了初期低劑量CT的篩查，并于設(shè)定后1年、2年、4年和6年時進(jìn)行隨診檢查，觀察10年后看能否相對空白對照組降低25%的肺癌死亡。與既往研究不同的特點在于，NELSON使用了三維重建技術(shù)，引入體積而非直徑作為結(jié)果判斷依據(jù)，并在對隨訪結(jié)果的判讀中，引入體積倍增時間作為參考。在前兩輪的篩查中[23]，低劑量CT組基線發(fā)現(xiàn)70例肺癌，隨診發(fā)現(xiàn)54例肺癌。該研究周期相比其他研究更長，納入人群僅次于NLST，最終的隨訪結(jié)果將于2016年公布。

歐洲的其他國家中，西班牙于2001年至2004年開展了一項觀察性研究[24]，法國的Depiscan隨機(jī)對照研究為其稱為GrandDepiscan的正式研究進(jìn)行了預(yù)實驗[25]。在丹麥，另一項較大規(guī)模隨機(jī)對照的研究——丹麥肺癌篩查試驗(DLCST)于2004年啟動，五年后4 104名吸煙者在篩查組和對照組分別診斷肺癌69例和24例，而肺癌死亡人數(shù)分別為15例和11例[26]。在歐洲和世界的研究熱潮中，英國也于2011年發(fā)布了其命名為英國肺篩查(UKLS)的研究計劃，研究將分成為期14個月的4 000人預(yù)實驗和為期10年的32 000人正式試驗，目前項目已完成納入工作。

4. 中國: 陜西省人民醫(yī)院[27]、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院[28]、解放軍總醫(yī)院[29]分別在3 005、4 690、35 686名低劑量CT檢查者中發(fā)現(xiàn)34例、26例和51例肺癌患者。珠海市的肺癌篩查工作在2003年與I-ELCAP項目合作前后，分別檢出36、34例肺癌(檢出率1%)，其5年生存率從75.2%上升至95.1%[30]。2012年開始的城市癌癥早診早治項目中，肺癌篩查列為重大公共衛(wèi)生服務(wù)項目之一，在15個省市近50家三甲醫(yī)院率先進(jìn)行，拉開了中國國家級肺癌篩查工作序幕。

5. 國際合作: 此前介紹的ELCAP項目逐漸擴(kuò)大為12個機(jī)構(gòu)參與的紐約ELCAP項目[31]，并于2000年發(fā)展成為多國合作肺癌篩查科研、實踐項目，稱為國際早期肺癌行動項目(I-ELCAP)，目前包括中國在內(nèi)共有8個參與國。其中研究者將紐約篩查隊列與兩項非篩查隊列相比，肺癌死亡率于篩查4年后分別下降了36%和64%；且隨著篩查的結(jié)束，9年后人群肺癌死亡率又趨于相同[32]，有力地顯示了干預(yù)的效果。除此之外，歐美于2001年建立了螺旋CT合作組織，以利于不同國家開展的項目結(jié)果能夠更好的合并，并于2005年共同發(fā)布了“利物浦2005宣言”。歐洲幾大隨機(jī)對照試驗也建立了相關(guān)合作機(jī)制，以從設(shè)計角度利于篩查結(jié)果的合并和推論，將其總稱為EUCT研究[33]。

二、肺癌篩查的主要問題分析

1. 假陽性和過度診斷: 假陽性是低劑量CT篩查肺癌普遍而突出的問題，篩查項目普遍高于90%的結(jié)節(jié)陽性者并非肺癌。假陽性結(jié)果及其引起的焦慮心態(tài)會造成大量的不必要檢查(如更多的輻射暴露和診斷性穿刺)，并增加醫(yī)療支出，降低篩查成本效益?；诖耍磳⑦M(jìn)行的UKLS項目增加了相關(guān)預(yù)案，一方面嚴(yán)格制定評價標(biāo)準(zhǔn)，一方面準(zhǔn)備對陽性人群安排相應(yīng)的心理輔導(dǎo)。此外，部分患者在真正發(fā)展為致命的肺癌之前可能死于其他疾病，篩查可引發(fā)對這部分人群的過度診斷，造成不必要的醫(yī)療行為，引發(fā)并發(fā)癥甚至導(dǎo)致提前死亡，在納入受試者時應(yīng)充分加以考慮。

2. 如何選擇高危人群: 早期研究沒有人群限制，篩查效益較低。之后各國分別通過年齡及吸煙選取高危人群進(jìn)行篩查，但由于人口、疾病特征不同，在此方面無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。年齡設(shè)置上，需考慮患病率、過度診斷及不同病理類型肺癌高發(fā)年齡等因素。吸煙方面，對重度吸煙者進(jìn)行篩查是國際共同慣例，而我國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的研究表明[28]：非吸煙和被動吸煙者在檢出肺癌中也占有很大比例(65.4%)，忽視這部分人群不符合篩查初衷。近年來，高危人群選擇條件也不斷拓展，英國UKLS中綜合多方面因素(年齡、性別、煙草暴露程度、肺炎史、腫瘤史、家族史、石棉暴露史)進(jìn)行危險人群的綜合定義；我國醫(yī)學(xué)科學(xué)院考慮先使用肺癌標(biāo)記物進(jìn)行初篩后再進(jìn)行篩查，為高危人群選擇提供了新的思路和方式。

3. 如何界定篩查陽性結(jié)果: 低劑量CT圖像表現(xiàn)復(fù)雜多樣，診斷界值設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)顯著影響檢出率、復(fù)查率等效益指標(biāo)。如何根據(jù)結(jié)節(jié)特征及其隨訪中的變化合理設(shè)置良惡性鑒別標(biāo)準(zhǔn)，涉及檢出肺癌能力和減少誤診率之間的權(quán)衡[34]，是篩查項目中影像閱片上的難題。研究者對MILD研究對象進(jìn)行miRNA 標(biāo)記物和低劑量CT聯(lián)合檢查，是突破影像領(lǐng)域，從新的角度對提高篩查準(zhǔn)確性的有效嘗試[35]。

4. 如何確定隨診間隔: 初次篩查相當(dāng)于患病率調(diào)查，研究表明后續(xù)隨診仍可發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)的顯著變化和新發(fā)肺癌，使人群處在持續(xù)的疾病監(jiān)測中。而隨診間隔的設(shè)定是肺癌監(jiān)測的一個重要影響因素：過于密集增加輻射暴露的累計風(fēng)險和篩查成本，而過于稀疏的間隔也可能誤使部分上一階段篩查沒有及時發(fā)現(xiàn)的早期病例在間隔內(nèi)發(fā)展為難以治療的晚期階段[14]，喪失篩查意義。研究普遍將間隔設(shè)置為一年，該時間對于不同類型肺癌的適用性仍有待進(jìn)一步驗證。

5. 能否提供有效的后期確診方式和治療措施: 國際I-ELCAP項目明確指出，篩查后續(xù)的診療方案應(yīng)隨著知識和技術(shù)的發(fā)展不斷優(yōu)化[32]。歐洲后期納入了PET成像儀器進(jìn)行診斷，并表明其在此方面有很好的靈敏度[17,23]。但發(fā)展中國家很難將昂貴的PET檢查納入肺癌篩查流程，確診肺癌時仍更多地依賴于有創(chuàng)檢查。因此，在低劑量CT結(jié)果和有創(chuàng)操作之間構(gòu)建起更為合理有效的規(guī)范檢查流程也成為一個重要的實施問題。治療措施方面，早期肺癌診治生存率顯著提高的ELCAP報道及篩查能降低肺癌死亡的NLST結(jié)果均源于美國，其他國家已有的隨機(jī)對照試驗，但死亡結(jié)局差異尚不明顯。發(fā)展中國家的肺癌治療水平和人群支付能力能否實現(xiàn)篩查目標(biāo)這一問題尚未解決。需要明確的是，發(fā)現(xiàn)肺癌并非篩查的終結(jié)，能夠延長生存及降低死亡才能使人群最終受益，而有效的治療是連接二者的必經(jīng)之路。

6. 成本問題: 作為最重大的腫瘤診治成本負(fù)擔(dān)，肺癌是目前唯一沒有列入常規(guī)篩查行列的最致命性腫瘤[36]。除技術(shù)因素外，還在于其相對復(fù)雜的診治過程和昂貴的成本。如同MILD研究結(jié)果[19]，篩查起步時可以造成短時間內(nèi)肺癌發(fā)病率的明顯升高，引發(fā)診療費(fèi)用的迅速增長。因此，大規(guī)模肺癌篩查開展之前，應(yīng)對成本效益及費(fèi)用支付方案做出充分的評估和設(shè)計。

7. 輻射風(fēng)險: 低劑量CT仍存在潛在的輻射致癌風(fēng)險。雖然目前沒有證據(jù)顯示肺癌篩查中低劑量CT引起腫瘤發(fā)病增高，但當(dāng)篩查成為常規(guī)時，人群的連續(xù)多年篩查的累計風(fēng)險仍不可不考慮。低劑量CT的人體輻射風(fēng)險評估缺乏現(xiàn)實可能性，篩查開展前缺乏該部分的研究論證增添了一定的決策風(fēng)險。

8. 篩查研究的結(jié)果偏倚: 肺癌篩查相當(dāng)于前置了診斷時機(jī)，以期在因癥狀就診之前就給予有效的治療。然而，篩查多大程度改變了患者的自然病史，還是僅僅將這部分領(lǐng)先了的診斷時間誤認(rèn)為是延長了的腫瘤生存時間，即領(lǐng)先時間偏倚。病理上，腺癌(尤其是細(xì)支氣管肺泡癌)相對其他腫瘤生長緩慢，更有可能在篩查中發(fā)現(xiàn)，而小細(xì)胞等肺癌病程迅速，往往因癥狀就診，病程長短偏倚即兩類腫瘤生存時間差別形成篩查延長生存的假象。忽視這兩種偏倚將錯誤地高估篩查本身的效能。隨機(jī)對照研究中肺癌死亡率指標(biāo)不受二者的影響，因而需要更多的該類研究進(jìn)行評價。

雖然國際和國內(nèi)開展了一系列的觀察及試驗研究，但低劑量CT篩查在降低肺癌死亡效力、實施中的技術(shù)和現(xiàn)實成本等方面仍有很多問題需要進(jìn)一步探索和解決。在吸收和借鑒國內(nèi)外項目經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，我國相關(guān)領(lǐng)域研究應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)，以更好地適應(yīng)我國人群和國情特點，為未來肺癌篩查在大范圍人群中的推廣做好準(zhǔn)備。

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(本文編輯：王亞南)

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(收稿日期：2015-03-16)

中圖法分類號：R743，R563

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

通訊作者：姜晶梅，Email: jingmeijiang@ibms.pumc.edu.cn

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.023