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·綜述·

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞與肺癌免疫靶向治療

馬陳惠宋勇

作者單位： 210002 南京，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院·

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞；支氣管肺癌；免疫治療；檢查點阻滯劑

肺癌是全世界范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)死亡的首要原因[1-2]，其具有惡性程度高、早期發(fā)現(xiàn)率低、死亡率高的特點。約80%～85%新確診肺癌病例為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)(其中包括腺癌、鱗癌及大細(xì)胞肺癌)，并且多數(shù)患者在確診時已處于不可切除或不可治愈的階段[3]。晚期肺癌的一線治療方式取決于腫瘤組織病理學(xué)類型，小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)及鱗癌患者首選全身化療，而腺癌患者的表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合等基因改變是決定治療方案的重要因素[4]?；熥鳛槟[瘤的傳統(tǒng)治療手段，盡管在臨床上一直保持著重要地位，但有效率尚未能突破40%的瓶頸，且化療相關(guān)副作用也是治療過程中臨床醫(yī)生和患者的困擾因素。作用于基因改變的分子靶向藥物，如表皮生長因子受體酪氨酸激酶受體抑制劑(EGFR-TKI，如吉非替尼、厄洛替尼)和EML4-ALK融合基因抑制劑(如克唑替尼)已證實能為部分肺腺癌患者帶來福音，使得晚期NSCLC的中位生存期得到顯著提高，但受益人群的局限性及遠(yuǎn)期獲得性耐藥卻阻擾了靶向藥物的進(jìn)一步廣泛應(yīng)用[5]。免疫治療作為肺癌綜合治療的手段之一，能夠兼顧到不同病理類型，且毒副作用低，盡管其發(fā)展歷程漫長且坎坷，但近年來逐漸得到科學(xué)家們的廣泛關(guān)注并在臨床上取得了突破性進(jìn)展。腫瘤免疫治療內(nèi)容多樣，目前研究熱點包括腫瘤微環(huán)境中的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)，而調(diào)控TIL的免疫靶向藥物被證實在肺癌中能夠發(fā)揮重要抗腫瘤作用。本文將就TIL及其靶向藥物的研究進(jìn)展做一綜述。

一、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞

1986年Rosenberg[6]首先報道了TIL,他們發(fā)現(xiàn)從腫瘤組織中分離出來的淋巴細(xì)胞，在體外經(jīng)IL-2培養(yǎng)，其過繼免疫效應(yīng)是淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(lymphokine activated killer cells, LAK)的50～100倍。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞主要是由T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞組成，一般認(rèn)為T細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞，并且抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞以HLA-I類抗原限制的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)和HLA-II類抗原限制的CD4+輔助性T細(xì)胞(helper T lymphocyte, Th)為主[7]。TIL的表型具有異質(zhì)性，不同腫瘤來源的TIL中，CD4+T細(xì)胞、CD8+細(xì)胞比例也不同。多項關(guān)于乳腺癌的臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者組織標(biāo)本中腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤程度具有預(yù)測和預(yù)后意義，高浸潤程度往往提示較好的預(yù)后[8-10]。

Rosenberg等[11]后來進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TIL在抑制肉瘤的肺轉(zhuǎn)移上與白介素-2(interleukin-2，IL-2)、干擾素(interferon, IFN-α)具有協(xié)同作用。TIL在抑制轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷上療效顯著，對于LAK治療無效的晚期腫瘤也仍有一定的治療效果。Rosenberg等還發(fā)現(xiàn)TIL的殺傷作用依賴于宿主的免疫抑制狀態(tài)，因此聯(lián)合環(huán)磷酰胺或放射治療可明顯提高療效。

Kradin等[12]的研究成果顯示，利用自體TIL擴(kuò)增后的淋巴細(xì)胞聯(lián)合重組IL-2治療腫瘤患者能夠有效改善持續(xù)緩解時間，由此提示TIL聯(lián)合IL-2的過繼性免疫療法有可能成為有效的腫瘤系統(tǒng)療法。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)樹突狀細(xì)胞激活的TIL能夠在體外產(chǎn)生高效且特異的抗小鼠肝癌免疫效應(yīng)[13]，也可通過向腫瘤灶內(nèi)注射TIL形成局部免疫反應(yīng), 產(chǎn)生較強(qiáng)的局部抗腫瘤作用，并且顯著提高了機(jī)體全身抗瘤免疫功能[14]。

關(guān)于TIL的抗腫瘤機(jī)制，目前已經(jīng)得到證實的是：①直接殺傷作用：TIL殺傷腫瘤細(xì)胞主要依賴其中的CTL的有效激活和有效行使功能。 T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為效應(yīng)細(xì)胞, 需要有兩個刺激信號：第一激活信號由TCR與抗原肽：主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility comples, MHC)分子復(fù)合物結(jié)合提供；第二激活信號由T細(xì)胞上的CD28與抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cells, APC)上的B7分子結(jié)合提供。分化成熟的效應(yīng)T細(xì)胞經(jīng)過識別與結(jié)合、細(xì)胞器重排與顆粒外吐、CTL解離、靶細(xì)胞解體四個階段發(fā)揮其殺傷功能，特異性裂解靶細(xì)胞；②Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡：淋巴細(xì)胞通過表面的Fas 配體與靶細(xì)胞上的Fas結(jié)合，引起細(xì)胞DNA的片段化，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡；③穿孔素(performing protein, PFP)/顆粒酶B(granyme B, GranB)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡：CTL可以通過外吐胞質(zhì)顆粒，釋放顆粒內(nèi)容物，殺傷靶細(xì)胞。穿孔素可以在靶細(xì)胞膜上聚合，形成穿膜孔道從而裂解靶細(xì)胞。顆粒酶B能夠通過依賴/非依賴caspase途徑誘導(dǎo)凋亡；④TIL分泌的一些炎性細(xì)胞因子，如TNF-α，IFN-γ，IL-2等介導(dǎo)的細(xì)胞溶解與凋亡, 該途徑可通過釋放顆粒或直接細(xì)胞接觸殺傷靶細(xì)胞。

二、免疫檢查點阻滯劑

以往我們認(rèn)為TIL能夠特異性識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞，從而殺傷腫瘤細(xì)胞或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。深入研究后發(fā)現(xiàn)，眾多的共刺激信號和共抑制信號精確調(diào)控著T細(xì)胞的質(zhì)量和反應(yīng)強(qiáng)度[15]。這些共抑制信號被稱作免疫檢查點，腫瘤細(xì)胞能夠通過免疫檢查點傳遞抑制性信號，抑制T細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)生免疫逃逸現(xiàn)象。因此，通過各種途徑來增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷作用是腫瘤免疫治療策略之一，其中，靶向免疫檢查點藥物的有效性已經(jīng)通過實驗逐步得到證實。現(xiàn)將抗免疫檢查點藥物總結(jié)如下：

1. 抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4抗體: 細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，由223個氨基酸構(gòu)成[16]。T細(xì)胞活化不久后CTLA-4表達(dá)即上調(diào)，是T細(xì)胞的關(guān)鍵負(fù)性調(diào)控蛋白。T細(xì)胞發(fā)揮功能不僅需要TCR與抗原肽：即MHC分子復(fù)合物的第一激活信號，更需要T細(xì)胞上的CD28與APC上的B7分子(B7-1、B7-2)的第二激活信號，而CTLA-4的作用機(jī)制就是在T細(xì)胞初始活化階段，通過與 CD28競爭性結(jié)合APC表面的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)共刺激分子來阻止T細(xì)胞的進(jìn)一步活化，從而使得腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[17]。此外，Grosso等[18]還列出了CTLA-4另外一些作用機(jī)制，如蛋白激酶C-thera和CARMA1的免疫突觸移域，T細(xì)胞的駐留時間限制，B7分子的反式內(nèi)吞作用，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能增強(qiáng)等。

目前已經(jīng)在多種實體瘤和血液腫瘤模型上探索了靶向CTLA-4的治療效果，并成功進(jìn)行了臨床轉(zhuǎn)化?，F(xiàn)今，針對CTLA-4的抗體主要有兩種：Ipilimumab(易普利姆瑪，伊匹單抗)和Tremelimumab。兩者都能與CTLA-4結(jié)合從而阻礙后者與配體B7-1/B7-2的結(jié)合，阻斷抑制性信號，促進(jìn)T細(xì)胞的激活和增殖[19-20]。

(1) Ipilimumab：是一種抗CTLA-4的人源化單克隆IgG1抗體，由施貴寶公司研究開發(fā)。最近的一項Ⅲ期臨床研究[21]，將676例既往接受過治療的晚期惡性黑色素瘤患者按3︰1︰1比例隨機(jī)分為3組，分別接受Ipilimumab(3 mg/Kg)聯(lián)合黑色素瘤多肽疫苗(gp100)，單獨Ipilimumab(3 mg/Kg)，和單獨gp100的治療。結(jié)果提示：Ipilimumab聯(lián)合gp100患者的中位總生存期(OS)為10.0個月，而單獨接受gp100患者的中位總生存期為6.4個月(HR=0.68；P<0.001)。單獨Ipilimumab治療的患者中位總生存期為10.1個月(與單獨gp100比較HR=0.66；P=0.003)。Ipilimumab組間的總生存期無差別(P=0.76)。治療過程中的主要不良反應(yīng)為免疫相關(guān)副作用，如胃腸道反應(yīng)、皮膚疾患、內(nèi)分泌紊亂等，但絕大數(shù)通過適當(dāng)治療后是可逆的。此項研究結(jié)果直接推動了美國食品與藥品監(jiān)督管理局于2011年3月25日將Ipilimumab作為首個治療惡性黑色素瘤免疫藥物批準(zhǔn)上市。

近年來，Ipilimumab治療肺癌的Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗也迅速開展，耶魯大學(xué)癌癥中心報道了一項Ipilimumab聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果[22]，研究納入204例未接受過化療的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，按1︰1︰1隨機(jī)分成3組，分別接受：4周期Ipilimumab+紫杉醇+卡鉑、2周期安慰劑+紫杉醇+卡鉑(同步治療組)；2周期安慰劑+紫杉醇+卡鉑、4周期Ipilimumab+紫杉醇+卡鉑(序貫治療組)；6周期安慰劑+紫杉醇+卡鉑(對照組)。藥物劑量為：Ipilimumab(10 mg/Kg)、紫杉醇(175 mg/m2)、卡鉑(AUC=6)。主要研究終點是免疫相關(guān)無進(jìn)展生存期(immune related progression-free survival, irPFS)。結(jié)果顯示：序貫治療組irPFS有實質(zhì)性改變，序貫治療組vs. 對照組=5.7個月vs. 4.6個月(HR=0.72，P=0.05)。而同步治療組vs. 對照組=5.5個月vs. 4.6個月(HR=0.81，P=0.13)。序貫治療組、同步治療組及對照組中3或4級免疫相關(guān)副作用發(fā)生率分別是15%、20%、6%。進(jìn)行亞組分析還發(fā)現(xiàn)，同對照組相比，序貫治療組肺鱗癌患者irPFS明顯改善(HR=0.55)。

目前，南安普頓大學(xué)開展了一項單級、非隨機(jī)Ⅱ期臨床研究[23]，旨在比較在廣泛期SCLC傳統(tǒng)一線化療卡鉑或依托泊苷中加入Ipilimumab的療效，主要研究終點是1年無進(jìn)展生存期(1-year PFS)。施貴寶公司開展了一項關(guān)于IV期或復(fù)發(fā)性肺鱗癌的隨機(jī)、多中心、雙盲的Ⅲ期臨床研究[24]，旨在比較Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇加卡鉑是否較單純紫杉醇加卡鉑使患者獲益，主要研究終點是OS。同時還進(jìn)行了一項廣泛期SCLC一線治療的研究，Ipilimumab聯(lián)合依托泊苷、順鉑(或卡鉑)比較依托泊苷、順鉑(或卡鉑)，主要研究終點是OS。這些研究結(jié)果都很值得我們期待。

(2) Tremelimumab：是另一種CTLA-4的抗體，為人源化單克隆IgG2抗體，由輝瑞公司研究開發(fā)。Park K的一項II期臨床試驗中，納入87例局部晚期或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移肺癌患者。與最佳支持治療組(BSC)比較，3個月無進(jìn)展生存期(3-month PFS)未見明顯改善。到目前為止，還沒有其它關(guān)于Tremelimumab的臨床研究。

2. 抗PD-1/PD-L1抗體: 1992年，Ishida等[25]發(fā)現(xiàn)了程序性死亡分子1( programmed death-1，PD-1)，主要表達(dá)在活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面。它的配體，程序性死亡分子1配體-1 ( programmed death 1 ligand 1，PD-L1)和程序性死亡分子1配體-2( programmed death 1 ligand 2，PD-L2)，主要存在腫瘤微環(huán)境中，研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)PD-L1。兩者結(jié)合后，傳遞抑制性信號，導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡，從而削弱機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答[26]。因此，靶向PD-1和PD-L1的抗體有望恢復(fù)TIL的免疫效應(yīng)。

(1) Nivolumab：是一種由施貴寶公司研究開發(fā)的抗PD-1的人源化單克隆IgG4抗體，阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的作用。

NCT00730639研究納入296例晚期癌癥患者(黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、腎癌、大腸癌)，結(jié)果顯示，在這5種癌癥類型中，有3種類型的腫瘤體積得到了縮小[27]分別是：18%的肺癌患者(76例)、28%的黑色素瘤患者(94例)及27%的腎癌患者(33例)，并且藥物安全性好、反應(yīng)率高。從而首次證實Nivolumab對多種腫瘤具有顯著療效，并且是第一個被證實對NSCLC有效的抗PD-1抗體。

NCT01721772是一項Ⅲ期、雙盲、隨機(jī)對照研究[28]，納入418例既往未接受過任何治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，按1︰1隨機(jī)接受Nivolumab(3 mg/Kg，1次/2周)或達(dá)卡巴嗪(1 000 mg/m2，1次/3周)，主要研究終點是OS。結(jié)果顯示，1年總生存率：實驗組72.9%，對照組42.1%(HR=0.42；P<0.001)。中位無進(jìn)展生存期(median PFS)：實驗組 5.1個月，對照組2.2個月(HR=0.43；P<0.001)?？陀^反應(yīng)率(OR)：實驗組40.0%，對照組13.9%(OR=4.06；P<0.001)。主要不良反應(yīng)是乏力、皮膚瘙癢和惡心。3或4級藥物相關(guān)不良反應(yīng)：實驗組中有11.7%的患者，對照組中有17.6%的患者。提示Nivolumab能顯著提高晚期黑色素瘤患者的總生存率和無進(jìn)展生存期，且安全性高。

最新一項研究(NCT01592370)顯示，Nivolumab對霍奇金淋巴瘤也有較好療效[29]。研究納入23例復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤患者，接受Nivolumab治療(3 mg/Kg，1次/2周)，直至完全緩解、腫瘤進(jìn)展或不能接受的毒性作用，研究目標(biāo)是測定安全性及有效性、評估PD-L1和PD-L2位點以及蛋白表達(dá)水平。客觀反應(yīng)率是87%(20例患者)，包括17%完全反應(yīng)和70%的部分反應(yīng)，另外3例患者病情穩(wěn)定。24周無進(jìn)展生存率是86%。藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率是78%，主要為皮疹和血小板計數(shù)減少。3級不良事件發(fā)生率是22%，主要為骨髓增生異常綜合癥、胰腺炎、肺炎等。獲取10例患者治療前組織標(biāo)本，通過FISH分析發(fā)現(xiàn)有3～15倍的PD-L1和PD-L2位點擴(kuò)增，以及PD-L1和PD-L2蛋白表達(dá)。本項研究為霍奇金淋巴瘤患者開辟了另一條治療途徑。

目前，關(guān)于肺癌的其它臨床試驗有：NCT01642004，針對肺鱗癌患者一線含鉑兩藥化療失敗后，比較Nivolumab和多西他賽兩組的OS。NCT01673867則是針對一線治療失敗的非鱗癌患者。 NCT01454102是一項關(guān)于Nivolumab作為單藥或者與化療藥、抗血管生成藥、靶向藥聯(lián)用的安全性評價。而NCT02041533這項研究則只納入PD-L1(+)的未接受過系統(tǒng)性治療的NSCLC患者，比較Nivolumab與化療兩者的PFS。這些研究結(jié)果都值得我們期待，將使Nivolumab有望成為首個上市的抗PD-1藥物。

(2) MK-3475：也是一種抗PD-1的人源化單克隆IgG4抗體。它的特點是不綁定到Fc受體或觸發(fā)補(bǔ)體級聯(lián)效應(yīng)，因此能夠避免T細(xì)胞激活后的毒性作用[30]。

2013年ASCO會議宣布了MK-3475治療晚期黑色素瘤患者的中期數(shù)據(jù)，并同時發(fā)表在新英格蘭雜志上[31]。這是一項多中心、單臂開放階段IB期試驗，該項研究招募了135例既往接受或沒有接受過MK-3475治療的晚期黑色素瘤患者?；颊呓邮躆K-3475治療直至疾病惡化或出現(xiàn)不能接受的毒性，有3種方案：每2周給藥1次10 mg/kg(10 mg/kg Q2W) 或每3周給藥1次10 mg/kg(10 mg/kg Q3W)或每3周給藥1次2 mg/kg(2 mg/kg Q3W)。依據(jù)RECIST 1.1(實體瘤反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn))，每12周行一次X線檢查進(jìn)行評估。結(jié)果顯示：MK-3475治療組初步證實的總反應(yīng)率為38%(95%CI，25-44%)，其中10 mg/kg Q2W治療組總體反應(yīng)率最高，為52%(95%CI，38～66%)。既往有無接受過MK-3475治療并不影響反應(yīng)率，分別為38%和37%。緩解持續(xù)時間的中位數(shù)并未在11個月的隨訪期內(nèi)得到?？傮w中位無進(jìn)展生存期超過7個月?；颊咦畛Ｒ姷闹委熛嚓P(guān)副作用大多數(shù)為1～2級，包括乏力(30%)、皮疹(21%)、瘙癢 (21%) 和腹瀉 (20%)。有6例(4.4%)治療相關(guān)肺炎病例的報道，分類均為1～2級。3～4級治療相關(guān)副作用病例為17例(13%)，最常見的為乏力 (1.5%)、皮疹 (2%) 和AST 含量升高(1.5%)。大多數(shù)發(fā)生3～4級副作用病例出現(xiàn)在10mg/kg Q2W治療組。

2014年ASCO會議上公布了MK-3475治療NSCLC 的研究結(jié)果(KEYNOTE-001)：MK-3475作為晚期PD-L1陽性NSCLC患者的一線治療藥物，具有穩(wěn)健的抗腫瘤作用。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評價ORR為26%，中期的中位PFS可達(dá)27.0個月。在此基礎(chǔ)上，KEYNOTE-042研究已經(jīng)啟動，旨在比較一線PD-1抑制劑與化療的療效。另外一項臨床研究NCT01905657，旨在比較MK-3475和多西他賽作為NSCLC二線治療方案的優(yōu)劣性。這些研究結(jié)果都值得我們期待。

(3) BMS-936559：是抗PD-L1的人源化單克隆IgG4抗體，主要是針對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，可同時阻斷PD-L1與PD-1、CD80的作用。

一項多中心I期臨床研究(NCT00729664)[32]，納入207例既往接受過抗腫瘤治療后進(jìn)展的晚期患者，包括75例非小細(xì)胞肺癌，55例黑色素瘤，18例大腸癌，17例腎癌，17例卵巢癌，14例前列腺癌，7例胃癌，4例乳腺癌。方案為：靜脈給予BMS-936559治療，每6周為一個周期，于第1、15、29天給藥?？偗煶虨?6個周期，除非患者出現(xiàn)不可耐受的毒性作用，疾病進(jìn)展或退出研究。實驗劑量爬坡階段有0.3、1、3、10 mg/Kg四種劑量。主要研究目標(biāo)是評估BMS-936559的安全性，其次是它的抗腫瘤效應(yīng)。結(jié)果顯示：本研究沒有達(dá)到最大可耐受劑量，61%的患者發(fā)生治療相關(guān)副作用，主要是乏力、腹瀉、皮疹、頭痛等低級別作用。 只有9%的患者發(fā)生3或4級治療相關(guān)副作用。可評估療效的患者中，9例(9/52)黑色素瘤患者、2例(2/17)腎癌患者、5例(5/49)非小細(xì)胞肺癌患者以及1例(1/17)卵巢癌患者發(fā)生完全緩解或部分緩解，客觀緩解率達(dá)到6%～17%。疾病穩(wěn)定至少24周的比率能夠達(dá)到12%～41%。其中，非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率為10%，18% 的患者經(jīng)歷了至少 24 周的病情穩(wěn)定期。但該項目由于花費巨大，BMS-936559的研發(fā)被迫停止。

(4)MPDL-3280A：也是靶向PD-L1的單克隆抗體，含有調(diào)整后的 Fc 結(jié)構(gòu)域，從而防止其他細(xì)胞因抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC)作用而表達(dá) PD-L1[29]。2013年ASCO會議上報道了一項研究，晚期NSCLC患者接受自1～20 mg/kg不同劑量，都能夠觀察到作用并且表現(xiàn)出良好的耐受性。6個月無進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)到46%。在另一項研究NCT01375842中，NSCLC患者接受不同劑量的MPDL3280A(1、3、10、20 mg/kg，1次/3周)治療1年以上，結(jié)果顯示：患者總體客觀緩解率為24%，24周無進(jìn)展生存期(PFS)為48%。

三、結(jié)語

越來越多的臨床研究結(jié)果證實，免疫治療不再是腫瘤治療中的一個配角，因其顯著的抗腫瘤效果、不局限于病理類型發(fā)揮作用、副作用小且可逆、與其他治療具有協(xié)同作用等優(yōu)點，免疫治療具有成為腫瘤治療大軍領(lǐng)軍角色的巨大潛能。其中，通過免疫檢查點阻滯劑恢復(fù)T細(xì)胞的功能進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，成為腫瘤免疫治療的新手段并取得了可觀療效。檢查點阻滯劑在NSCLC初期臨床試驗上也看到了一些成果。未來的肺癌免疫治療需要繼續(xù)找到相應(yīng)靶點，走向精準(zhǔn)，可能需要解決的問題有：何時啟用免疫治療，免疫治療療程長短，如何與其他治療方法聯(lián)用，如何找到最佳適宜人群，是否會產(chǎn)生耐藥及如何克服耐藥?？偠灾庖甙邢蛑委熞呀?jīng)成為肺癌綜合治療的另一研究方向，將會成為治療肺癌患者又一有力工具，并將引領(lǐng)肺癌治療的新潮流。

參考文獻(xiàn)

1錢桂生. 肺癌不同病理類型發(fā)病率的變化情況反映及其原因[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版, 2011, 4(1): 1-5.

2Yoon SH. Immunotherapy for non-small cell lung cancer[J]. Tuberc Respir Dis (Seoul), 2014, 77(3): 111-115.

3Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al. Cisplatin and gemcitabine

first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a phase Ⅲ trial[J]. Lung Cancer, 2006, 52(2): 155-163.

4Stinchcombe TE. Unmet needs in squamous cell carcinoma of the lung: potential role for immunotherapy[J]. Med Oncol, 2014, 31(5): 960.

5Oxnard GR, Arcila ME, Chmielecki J, et al. New strategies in overcoming acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in lung cancer[J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(17): 5530-5537.

6Rosenberg SA, Spiess P, Lafreniere R. A New Approach to the Adoptive Immunotherapy of Cancer with Tumor-Infiltrating Lymphocytes[J]. Science, 1986, 233(4770): 1318-1321.

7王慧娟, 王秦秦. HLA與肺癌免疫[J]. 中國肺癌雜志, 2010, 13(2): 149-153.

8Loi S, Sirtaine N, Piette F, et al. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase Ⅲ randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(7): 860-867.

9Rathore AS, Kumar S, Konwar R, et al. CD3+, CD4+ & CD8+ tumour infiltrating lymphocytes (TILs) are predictors of favourable survival outcome in infiltrating ductal carcinoma of breast[J]. Indian J Med Res, 2014, 140(3): 361-369.

10Melichar B, tudentova H, Kalábová H, et al. Predictive and Prognostic

Significance of Tumor-infiltrating Lymphocytes in Patients with Breast Cancer Treated with Neoadjuvant Systemic Therapy[J]. Anticancer Res, 2014, 34(3): 1115-1125.

11Rosenberg SA, Schwarz SL, Spiess PJ. Combination Immunotherapy for Cancer: Synergistic Antitumor Interactions of Interleukin-2, Alfa Interferon, and Tumor-Infiltrating Lymphocytes[J]. J Natl Cancer nst,1988, 80(17): 1393-1397.

12Kradin RL, Kurnick JT, Lazarus DS, et al. Tumour-infiltrating lymphocytes

and interleukin-2 in treatment of advanced cancer[J]. Lancet, 19891(8638): 577-580.

13張志明, 劉劍勇, 趙蔭農(nóng), 等. 樹突狀細(xì)胞激活的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞體外特異性抗小鼠肝癌研究[J]. 中華肝膽外科雜志, 2005, 11(8): 547-550.

14王志勇, 于滿, 張利國, 等. 腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞在白細(xì)胞介素-2、-4協(xié)同下局部過繼免疫治療膀胱癌的實驗研究[J]. 中國實驗外科雜志, 2004, 21(3): 275-277.

15陳雅慧, 符兆英. 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的研究現(xiàn)狀[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2006, 14(8): 1021-1023.

16Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, et al. A new member of the immunoglobulin superfamily-CTLA-4[J]. Nature, 1987, 328(6127): 267-270.

17Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, et al. Loss of CTLA-4 Leads to Massive Lymphoproliferation and Fatal Multiorgan Tissue Destruction, Revealing a Critical Negative Regulatory Role of CTLA-4[J]. Immunity, 1995, 3(5): 541-547.

18Grosso JF, Jure-Kunkel MN. CTLA-4 blockade in tumor models: an overview of preclinical and translational research[J]. Cancer Immun, 2013, 13(5): 14.

19Weber J. Overcoming immunologic tolerance to melanoma: targeting CTLA-4 with ipilimumab (MDX-010)[J]. Oncologist, 2008, 13(Suppl 4): 16-25.

20Ribas A. Overcoming Immunologic Tolerance to Melanoma:Targeting CTLA-4 with Tremelimumab (CP-675,206)[J]. Oncologist, 2008, 13(Suppl4): 10-15.

21Hodi FS, O′Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J]. N Engl J Med, 2010, 363(8): 711-723.

22Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage ⅢB/Ⅳ non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase Ⅱ study[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2046-2054.

23ClinicalTrials.gov. Accessed from:http://clinicaltrials.gov/ct2/home.

24ClinicalTrials.gov. Accessed from: http://clinicaltrials.gov/ct2/home.

25Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, et al. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death[J]. EMBO J, 1992, 11(11): 3887-3895.

26Ribas A.Tumor Immunotherapy Directed at PD-1[J]. N Engl J Med, 2012, 366(26): 2517-2519.

27Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366(26): 2455-2465.

28Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in Previously Untreated

Melanoma without BRAF Mutation[J]. N Engl J Med, 2014, 372(4): 320-330.

29Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma[J]. N Engl J Med, 2014, 372(4): 311-319.

30Domingues D, Turner A, Silva MD, et al. Immunotherapy and lung cancer: current developments and novel targeted therapies[J]. Immunotherapy, 2014, 6(11): 1221-1235.

31Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma[J]. N Engl J Med, 2013, 369(2): 134-144.

32Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al.Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2455-2465.

(本文編輯：張大春)

馬陳惠，宋勇. 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞與肺癌免疫靶向治療[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 761-764.

(收稿日期：2015-02-03)

中圖法分類號：R563，R743

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

通訊作者：宋勇，Email: yong_song6310@yahoo.com

基金項目：江蘇省自然科學(xué)基金資助(BK20140736)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.022