納米材料與疾病的診斷和治療

陳華萍王關嵩

作者單位： 400037 重慶，第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院呼吸內科

【關鍵詞】納米材料；肺部疾病；診斷，治療

納米材料由二維或三維空間上長度在1～100 nm范圍內的納米顆粒粒子所組成。目前已設計、制造出的納米材料有2 000多種，包括以碳為基礎的骨架型結構(如碳納米管、碳納米膠囊和富勒烯)，以脂質為基礎的球形脂質體，以殼聚糖、藻酸鹽為基礎的納米顆粒，以及自我組裝的納米管，其可作為載體攜帶如細胞、組織的特異靶標、治療藥物、用于基因治療的核酸等有助于疾病診斷或療效判定的靶向分子。隨著納米科技迅猛發(fā)展，納米材料在醫(yī)學領域中的應用越來越廣泛，如納米成像、疾病診斷、藥物傳輸、癌癥治療、基因治療等方面都有涉及。現(xiàn)就目前不同納米材料在各種疾病診斷和治療中的應用作一概述。

一、 納米材料與疾病診斷

由于納米材料具有可控的小尺寸、獨特的磁學和光學性能、良好的可修飾性、對其他分子的高效負載率等諸多優(yōu)勢，主要作為成像對比劑應用于影像學診斷，提高了特異性和敏感性。

1. 納米材料與分子影像診斷

(1)納米材料與 MRI/PET/CT：金是電子顯微鏡成像對比劑，能夠吸收熱量，將超順磁性氧化鐵與金偶聯(lián)形成的核殼型納米粒子，不但可對腫瘤進行MRI成像，還可對腫瘤進行熱療。PET/MRI雙成像納米粒子對比劑有望用于阿爾茨海默綜合癥、肌萎縮性側索硬化癥等神經(jīng)變性疾病的成像[1]。在納米材料與CT結合應用上，將Bi2S3納米顆粒用于成像效果比碘對比劑高5倍，在體內循環(huán)周期大于2h，雖然這種材料還不能取代當前臨床常用的碘對比劑，但為CT對比劑的研究提供了新的思路[2]。

(2) 納米材料與超聲分子影像：超聲分子影像是近年超聲醫(yī)學在分子影像學方面的研究熱點。研究表明應用靶向超聲微氣泡為造影劑能觀察到疾病早期變化情況，為疾病的早診斷，早治療提供了新方法。有研究將脂質體微氣泡與腫瘤新生血管靶分子結合，微氣泡則聚集到腫瘤微血管內[3]，既提高了細微結構的辨別能力，還可顯示組織器官的血液灌注狀況，表明利用聲像圖可從分子水平觀察腫瘤部位的變化情況，從細胞和分子水平上來預測腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉歸。

2. 納米材料與其他技術

(1) 納米材料與基因芯片：基因芯片檢測技術是近年來新發(fā)展起來的一項技術，其可將核酸直接連接到基因芯片上進行雜交。金納米材料在結合雜交DNA片段后，更易于穿過細胞膜到達核內與染色體結合，明顯改善了檢測的敏感性和特異性，在可單個堿基突變的檢測上發(fā)揮重要作用[4]。目前納米材料在流感病毒、西尼羅河病毒和獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)病毒的檢測上已有應用，比單獨的基因芯片雜交方法更簡單、快速[4]。因此，隨著納米技術與基因芯片技術的結合，極大地提升了基因芯片技術的發(fā)展空間。

(2)納米材料與生物傳感器：生物傳感器是一類特殊的傳感器，目前已有納米材料與生物傳感器結合應用的實例。例如，根據(jù)表面等離子共振技術(surface plasmon resonance, SPR)的原理，對包裹有納米顆粒的傳感器適當處理后，發(fā)現(xiàn)SPR信號明顯增大，這樣提高了生物傳感器的實用性。生物傳感器廣泛應用于疾病快速檢測和診斷，更是試劑快速檢測中一項常用技術。

(3)納米材料與動態(tài)光散射技術：金納米粒子的高電子密度和強X射線吸收系數(shù)使其可用于腫瘤的診斷。報道顯示，將修飾含有前列腺特異抗原(prostate specific antigen, PSA)抗體的金納米顆粒和動態(tài)光散射技術聯(lián)用，可對血清內的前列腺癌的生物分子標志物進行靈敏的檢測和分析，不僅可診斷前列腺癌的原發(fā)病灶，還可以對發(fā)生淋巴結轉移的前列腺癌進行成像和診斷[5]。

二、納米材料與疾病治療

納米材料在疾病的治療上主要有納米藥物和納米藥物載體二種形式，納米藥物即是根據(jù)納米材料的特性，將藥物直接加工成納米顆粒；納米藥物載體則是以納米材料作為載體遞呈藥物。這不但使藥物易于到達病變組織，還可提高藥物的特異性和藥物利用效率，減少藥物使用劑量，減輕藥物的毒副作用。

1. 納米材料與肺部疾病

(1) 肺癌：納米材料尺寸小，很容易到達肺部組織病變部位。特羅凱(鹽酸厄洛替尼片)是在中國上市的新型高效的納米靶向藥物，是唯一被證明能夠顯著延長非小細胞肺癌患者生命的藥物。Zhou等[6]對表皮生長因子受體突變的肺癌患者作了特羅凱與普通化療藥物的療效比較，結果發(fā)現(xiàn)接受靶向治療患者的有效率高達83%，病情無惡化時間達13個月。而普通化療患者有效率僅為36%，病情無惡化時間僅4個月。

(2) 其它肺部疾?。貉芯堪l(fā)現(xiàn)單壁碳納米管能夠顯著抑制人支氣管上皮細胞的存活，由于誘導細胞內活性氧 (reactive oxygen species, ROS)產(chǎn)生，使脂質過氧化產(chǎn)物MDA增多，抗氧化酶系的酶活降低，導致細胞內氧化與抗氧化平衡被打破，發(fā)生嚴重的氧化應激，引起細胞毒性，說明細胞存活率的降低與納米管誘導氧化應激密切相關[7]。故可采用支氣管上皮細胞為靶細胞，研究不同濃度的納米管對細胞存活率、抗氧化酶系、線粒體膜電位的影響，以達到為支氣管上皮細胞病變導致的疾病提供新的治療方法。

2納米材料與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

(1)腦腫瘤：近年來，碳納米管在腦腫瘤的治療中有較多的研究。VanHandel等[8]采用熒光染料PKH26標記的碳納米管注入小鼠顱腔內，結果顯示75%的腫瘤相關巨噬細胞吞噬了碳納米管，表明細胞攝取碳納米管具有選擇性，為碳納米管在腦部腫瘤治療中提供了理論依據(jù)。另外，Zhao等[9]的研究證實了碳納米管可提高寡聚脫氧核苷酸進入細胞內的量，并可顯著抑制腫瘤的生長，展現(xiàn)了長期的免疫抗腫瘤效果。這些研究表明碳納米管作為載體，以超強的跨膜能力攜載治療基因進入腦神經(jīng)細胞，可用于治療膠質瘤。

(2) 神經(jīng)退行性病變：研究者將攜帶有Caspase3-siRNA的碳納米管注入大鼠腦內，在下調細胞凋亡相關蛋白表達的同時，也減輕了由缺血再灌注引起的神經(jīng)退行性病變癥狀[10]。Yang等[11]將攜帶有乙酰膽堿的碳納米管灌入阿爾茨海默病模型鼠的胃腸道內，發(fā)現(xiàn)其可減輕癥狀，效果呈劑量依賴性，提示碳納米管具有靶向性，為神經(jīng)進行性病變的治療開啟了希望之窗。

(3) 神經(jīng)組織修復：碳納米管具有較強吸附能力，其可增強對神經(jīng)細胞的粘附并促進神經(jīng)細胞的生長。Park等[12]將碳納米管與聚酰亞胺制成不同形狀和大小的支架，用于神經(jīng)干細胞培養(yǎng)，證實通過改變支架表面圖案的形狀與大小，對干細胞的生長與分化具有調節(jié)作用。由于碳納米管具有高導電性，Cassell等[13]在電極表面涂上碳納米管，提高了電極的電荷注入能力，增強了電刺激的特異性，對神經(jīng)纖維瘢痕的形成具有一定抑制作用。上述研究表明碳納米管支架在神經(jīng)細胞生長和分化方面有重要作用，在神經(jīng)組織的再生修復治療上可發(fā)揮重要的應用價值。

3. 納米材料與生殖系統(tǒng)疾病

(1)卵巢癌：納米藥物具有良好的靶向性、緩釋性和可修飾性，使藥物在腫瘤組織中的濃度明顯提高，既增強了療效，又減輕了毒副作用，在卵巢癌的放化療中發(fā)揮重要作用。Yallapu[14]等在順鉑耐藥的卵巢癌細胞株放療前，予姜黃素納米粒預處理，發(fā)現(xiàn)其可減少細胞生長所需的輻射劑量。研究表明以連有黃金納米顆粒的硫代葡萄糖作為增敏劑，不但可提高放療效果，還極大地抑制了細胞增殖。目前紫杉醇白蛋白納米粒已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于臨床試驗，用于治療卵巢癌。

(2)宮頸癌：目前，納米材料在宮頸癌治療研究中仍停滯于細胞水平。利用碳納米管攜帶順鉑進入宮頸癌細胞，發(fā)現(xiàn)順鉑在細胞內大量釋放，增強了順鉑對細胞的殺傷性[15]。同時由于順鉑在細胞內藥物濃度高，可逆轉腫瘤耐藥，從而更有效的抑制或殺傷腫瘤細胞。

(3)前列腺癌：殼聚糖作為藥物載體材料具有可降解性、生物相容性高、穩(wěn)定性好、毒性低以及易于制備的優(yōu)點，已經(jīng)廣泛應用于基因藥物。研究發(fā)現(xiàn)殼聚糖納米粒能將質?；蜣D入前列腺癌細胞并表達胸苷激酶，揭示其可作為前列腺癌自殺基因治療的基因載體[16]。

4. 納米材料與消化系統(tǒng)

(1) 胃癌：聚乙二醇和聚已內酯多被用于遞藥系統(tǒng)的構建。將兩者聚合物負載MG7抗體、紫杉醇及SPIO組成納米粒作為胃癌靶向納米探針，能有效地進入靶細胞，提高轉染率，還能明顯改善胃腺癌細胞MRI的T2信號，為尋找有效的胃腺癌早期診斷及治療方法提供了理論基礎。此外，使用納米沉淀法，將兩者聚合物作為載體包封熊果酸，使熊果酸能準確的輸送到胃癌細胞，通過抑制環(huán)氧化酶的表達來誘導胃癌細胞凋亡，克服了熊果酸的疏水性這一難題[17]。

(2)肝癌：金剛烷甲酸阿霉素可促進細胞的凋亡，將聚乙烯亞胺-γ-羥丙基環(huán)糊精包裹金剛烷甲酸阿霉素后作用于人肝癌細胞，發(fā)現(xiàn)細胞內的藥物濃度有明顯增加，增強了其對肝癌細胞生長的抑制作用[18]。羥基磷灰石納米粒子具有靶向性，將其和碘油聯(lián)合后用于肝癌栓塞的治療，發(fā)現(xiàn)其可增強對腫瘤的療效，表明納米材料作為藥物及基因載體在治療惡性腫瘤方面有廣泛的應用前景。

5. 納米材料與循環(huán)系統(tǒng)疾病

(1) 動脈粥樣硬化：納米材料對動脈粥樣硬化的治療在動物實驗中有一些進展，其主要以被動或主動的方式靶向AS斑塊部位，可減輕病變炎癥并抑制血管新生，從而抑制AS進一步發(fā)展。在兔AS試驗中發(fā)現(xiàn)，靜脈注射糖皮質激素脂質體納米藥物不但可以準確靶向AS部位發(fā)揮抗炎作用，還可降低藥物的毒副作用。p整合素結合納米粒將煙曲霉素靶向至AS血管、滋養(yǎng)血管發(fā)生部位，可抑制血管增生。近期有研究表明，將趨化因子受體包裹脂質納米粒后注射到小鼠體內后，由于大部分納米粒富集于脾臟和骨髓，導致大量的單核細胞由于吞噬了納米顆粒，使其內的趨化因子受體mRNA發(fā)生降解，通過減少病變處單核細胞數(shù)量抑制了AS惡化[20]。

(2)血栓形成：用納米材料進行溶栓治療可降低溶栓藥物使用劑量，從而降低溶栓不良反應。將纖溶酶原激活物包被在氧化鐵納米材料上可以通過外加磁場的作用靶向到達血栓部位溶解血栓，可提高溶栓效果，降低出血風險。另外，有報道發(fā)現(xiàn)以纖維蛋白為靶向的全氟化碳納米粒用于血栓形成，可加快血栓溶解速度；過氧草酸納米粒也可作為藥物或造影劑在產(chǎn)生過氧化氫的部位釋放進而發(fā)揮作用，這些都將為血栓形成的治療帶來新契機[21-22]。

6. 納米材料與口腔疾病: 由于口腔頜面部腫瘤位置相對表淺，是目前最適合用磁導靶向化療和磁導靶向熱療的部位。納米粒磁導靶向熱療是依據(jù)其靶向地到達口腔腫瘤部位，依靠在交變磁場作用下納米粒子產(chǎn)熱來提高對腫瘤的療效，是口腔醫(yī)學發(fā)展的新技術。

目前納米材料的研究主要在兩個方面，一是探索納米材料新的合成方法，發(fā)展新型的材料；二是系統(tǒng)地研究納米材料的性能、微結構和光譜學特征等，對照常規(guī)材料探究納米材料的特殊規(guī)律，建立描述和表征納米材料的新概念和新理論，以期開辟納米材料在醫(yī)學應用中的新潛能。同時隨著納米材料在疾病診斷和治療中應用的日趨增多，其生物安全性也是值得關注的問題，這限制了許多納米材料的研究僅停留在細胞水平和動物實驗水平，所以需要投入更多的精力致力于納米材料的研究，以期為疾病治療和診療的進步提供新技術。

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(本文編輯：黃紅稷)

陳華萍，王關嵩. 納米材料與疾病的診斷和治療[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(3)： 374-376.

·綜述·

收稿日期：(2015-01-29)

文獻標識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：王關嵩，Email: wanggs2003@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.03.029