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宮頸原位腺癌的研究進展

王鴻宇綜述，陳奎生審校

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院病理科，河南 鄭州 450052)

[關(guān)鍵詞]宮頸原位腺癌；病理診斷；治療

過去的50 a中，隨著宮頸脫落細胞學篩查的普及，宮頸鱗癌及其癌前病變的發(fā)病率逐年降低。而相對的，宮頸腺癌(adenocarcinoma of the uterine cervix，AUC)的相對及絕對發(fā)病率在過去的30 a里都在逐年上升[1]，在宮頸癌中所占的比例也顯著增大，據(jù)統(tǒng)計，該比例已由5%上升至25%[2]。這一現(xiàn)象引起了眾多學者的關(guān)注，并對此進行了研究。1953年Friedell等[3]首次描述了宮頸原位腺癌(adenocarcinoma insitu of the uterine cervix，AIS)。1986年Gloor等[4]提出宮頸上皮內(nèi)腺瘤(cervicalintraepithelialglandular neoplasla，CIGN)的概念，并將其分為Ⅰ~Ⅲ級，以便與CIN相對應。而在英國則將其稱為宮頸腺上皮內(nèi)腫瘤(endocervicalglandular intraepithelial neoplasia，CGIN)，并將其分為低級別腺上皮內(nèi)病變(low-grade endocervicalglandular intraepithelial neoplasia，LG-CGIN)和高級別腺上皮內(nèi)病變(high-grade endocervicalglandular intraepithelial neoplasia，HG-CGIN)[5]。但由于LG-CGIN的組織學重復性差，無明確的診斷定義，與炎癥導致的非典型增生難以鑒別，且臨床也不做進一步處理，因此第4版WHO女性生殖器官腫瘤分類中已將其刪除，而僅保留AIS，即HG-CGIN的同義詞，為惟一明確定義的宮頸腺性腫瘤的前驅(qū)病變[6]。又有研究顯示，宮頸腺癌5 a總生存率為75.5%，F(xiàn)IGO 分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的患者5 a生存率分別為93.4%、66.7%、30.0%[7]，而AIS的患者早期治療后5 a生存率幾乎可達100%[8]。由此可見，如能早期正確診斷宮頸腺癌前驅(qū)病變并早期治療，可明顯提高患者的生存時間和生活質(zhì)量。因此，對AIS的正確病理診斷就顯得尤為重要。在本文中我們將從組織病理學、鑒別診斷及免疫組化、臨床特征、治療等方面對AIS進行介紹。

1組織病理學特征

1.1大體特點AIS常發(fā)生于宮頸鱗柱交接部，宮頸肉眼觀并無明顯變化，或僅有淺表糜爛。

1.2鏡下特點2003年WHO將AIS定義為正常位置腺體部分或全部被細胞學惡性的細胞取代，如為部分取代，則兩者界限清楚。說明AIS病變的腺體需在正常位置，即在宮頸管內(nèi)膜5 mm以內(nèi)，但偶爾也可在更深的位置；病變腺體形態(tài)應相對正常，基底膜完整，腺體可出現(xiàn)折疊、外凸、乳頭狀結(jié)構(gòu)，但無實性區(qū)或復雜乳頭結(jié)構(gòu)；受累的腺上皮細胞重度異型，由單層柱狀上皮變?yōu)榧購蛯又鶢钌掀?，細胞核增大變長、染色加深、染色質(zhì)粗糙、核仁明顯、核分裂相多見，在假復層上皮內(nèi)擁擠排列[9]。第4版WHO女性生殖器官腫瘤分類中將AIS定義為一種腺上皮呈惡性表現(xiàn)的上皮內(nèi)病變，如不治療則有明顯發(fā)展為浸潤性癌的風險，其診斷需有重度細胞異型及數(shù)量較多的核分裂相、凋亡，兩者缺一不可[10]。

第4版WHO女性生殖器官腫瘤分類中將AIS分為：1)宮頸內(nèi)膜型(普通型)；2)腸型；3)子宮內(nèi)膜樣型；4)輸卵管型；5)復層產(chǎn)生黏液的上皮內(nèi)病變；6)腺鱗型。其中宮頸內(nèi)膜型是最常見的亞型，其組織學形態(tài)與正常宮頸腺體相似，細胞內(nèi)或腺腔中可見黏液聚集，而子宮內(nèi)膜樣型的形態(tài)則類似增生期子宮內(nèi)膜，胞質(zhì)中不含黏液。腸型AIS內(nèi)可見杯狀細胞、嗜銀細胞和潘氏細胞，有研究[11]提示，因為宮頸中含有杯狀細胞的良性病變罕見，所以如在宮頸內(nèi)發(fā)現(xiàn)杯狀細胞就應考慮到腺癌或期前驅(qū)病變的存在。輸卵管型AIS含有由纖毛細胞、非纖毛細胞和插入細胞共同組成腺體，有研究[12]認為其形成與輸卵管化生有關(guān)。腺鱗型AIS被認為是腺鱗癌的癌前病變，有的腺鱗型AIS細胞內(nèi)含有空泡[13]。復層產(chǎn)生黏液的上皮內(nèi)病變(Stratified mucin-producing intraeipithelial lesion，SMLIE)是第4版WHO女性生殖器官腫瘤分類中新加入的一種AIS亞型，目前認為可能是儲備細胞高度異型增生的表現(xiàn)，SMLIE病變呈圓形、小葉形，無腺腔結(jié)構(gòu)，細胞復層排列，在中層、表層的細胞中可以見到黏液；細胞呈現(xiàn)重度異型性，核分裂相、凋亡多見。SMLIE常常出現(xiàn)在高級別鱗狀上皮內(nèi)病變和AIS病變中，有時也出現(xiàn)在浸潤性鱗癌和浸潤性腺癌周圍，因此在發(fā)現(xiàn)SMLIE時，應仔細尋找周邊是否存在其他伴隨病變，以免漏診。另外，SMLIE的臨床處理應與AIS相同[14-16]。

2鑒別診斷

在診斷AIS時需根據(jù)其組織學特征排除其他類似的病變，但當AIS鏡下特征不典型，與其他病變鑒別困難時，為避免形態(tài)學上的主觀性，可行免疫組化檢測協(xié)助診斷。

2.1免疫組化在AIS診斷中的作用如發(fā)生良性反應性病變時，宮頸腺上皮細胞核也會增大、有多形性，出現(xiàn)核仁，但相較于AIS，核分裂相和細胞凋亡不常見。如組織學上仍難以判斷時，可以通過ki-67、P16、CEA等免疫標志物來進行鑒別。Ki-67是細胞核增殖基因，是一種可較為全面反映細胞增殖活性的免疫標志物。當ki-67表達增高時提示細胞分裂活躍，ki-67值>30%時通常提示了AIS的存在[5]，而良性病變中的ki-67陽性率多<10%[10]。P16是一種細胞周期素依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)抑制物，可通過抑制CDK4/CDK6的活性從而抑制RB蛋白的磷酸化，進而抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F活性，使細胞停滯于G0期。P16的高表達與AIS的發(fā)生以及高危型人類乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染密切相關(guān)。高危型HPV產(chǎn)生的E7蛋白可與pRB結(jié)合，使其失活，釋放E2F，從而使細胞不斷增殖，并向癌變方向發(fā)展，同時由于pRB的失活使P16反饋性表達升高，于是在AIS病變中我們可以觀察到P16呈現(xiàn)細胞核、細胞漿一致的強陽性表達，而在良性病變中P16則為局灶胞漿斑片狀強弱不等的表達[10,17]。癌胚抗原(carcino-embryonic antigen CEA)是一種廣譜腫瘤標志物，可以對腺上皮來源的腫瘤進行鑒別，雖然在診斷AIS上特異性和靈敏性均不高，但與其他免疫標志物聯(lián)合使用仍對鑒別宮頸腺體病變的良惡性有一定的價值。CEA在良性病變中陰性，而在AIS中多為(++)～(+++)的陽性表達[5,10,17]。

由于子宮內(nèi)膜腺癌容易直接蔓延至宮頸管部位，且其形態(tài)學上與AIS有一定相似性，所以當我們僅憑形態(tài)學難以區(qū)分病變的起源時，還可以通過免疫組化來協(xié)助診斷，以避免形態(tài)學上的主觀性。有研究[18]發(fā)現(xiàn)，如vimentin、雌激素受體、孕激素受體陽性，則支持子宮內(nèi)膜來源，而P16、ProExC、HPV ISH陽性支持子宮頸來源。用以上6種免疫標志物來判斷病變?yōu)樽訉m內(nèi)膜或?qū)m頸管來源時，診斷的總準確性可達91%～94%。但該研究也表明以上6種免疫標志物僅適用于區(qū)分普通型子宮內(nèi)膜和宮頸腺癌，而不能用于判斷特殊亞型腺癌的來源。

子宮內(nèi)膜異位癥可發(fā)生在人體的多種組織或器官，當發(fā)生在宮頸時需與AIS相鑒別。子宮內(nèi)膜異位的病灶中雖可見一定量的核分裂相，但細胞無異型性，且腺體形態(tài)規(guī)則、分布均勻，周圍圍有子宮內(nèi)膜間質(zhì)，可以此與AIS相鑒別[10]。另外輸卵管-子宮內(nèi)膜化生也可發(fā)生于宮頸管，由于其細胞核和細胞漿比較高、細胞內(nèi)無黏液分泌而似AIS，但其中可見輸卵管上皮所有的纖毛細胞、非纖毛細胞、插入細胞，細胞無異型及核分裂相。有研究[19-20]顯示，bcl-2可用于鑒別以上兩者和AIS，bcl-2在宮頸輸卵管-子宮內(nèi)膜化生和子宮內(nèi)膜異位癥中呈漿陽性，在正常的輸卵管上皮和子宮內(nèi)膜中強陽性表達，而在大多數(shù)AIS中則為陰性表達。

2.2AIS與宮頸浸潤性腺癌的鑒別除此之外，AIS還須與宮頸浸潤性腺癌相鑒別。浸潤性癌的典型鏡下特征為：1)間質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)有明確惡性細胞特點的單個細胞或由其組成的不完整腺體；2)惡性腺體周圍出現(xiàn)間質(zhì)促纖維反應。但很多腺癌并沒有以上2條特異表現(xiàn)，除以上特征之外，另有3條特異性稍差的表現(xiàn)可以協(xié)助我們診斷：1)結(jié)構(gòu)復雜、分支或融合生長、迷宮樣生長的小腺體；2)在單一腺體的輪廓內(nèi)，缺乏間質(zhì)的惡性腺上皮細胞呈篩狀生長；3)位于正常腺體的深部。相較于浸潤性癌，在AIS中只能見到局部的篩狀和乳頭狀結(jié)構(gòu)，且無實性區(qū)和復雜乳頭結(jié)構(gòu)，間質(zhì)無促纖維反應[19]。當從組織學形態(tài)上無法鑒別AIS與浸潤性腺癌時，可以通過Ⅳ型膠原染色確定基底膜的存在來判斷有無早期間質(zhì)浸潤。

3臨床特征

據(jù)統(tǒng)計，宮頸腺癌發(fā)病率遠低于鱗癌，約占宮頸癌的10%~20%，而AIS的更為少見，僅占宮頸腺癌的1/12[13]?，F(xiàn)在我們普遍認為HPV感染是宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變的主要病因，有研究顯示HPV16、18型病毒感染也與宮頸腺上皮病變關(guān)系密切，40%~50%的宮頸腺癌及原位腺癌伴HPV18型感染，10%~20%伴HPV16型感染；而與宮頸鱗癌關(guān)系最為密切的是HPV16型感染，約占50%，隨后才是HPV18型；在宮頸鱗腺癌中HPV16型、HPV18型感染率各占20%[1,13]。由于HPV16型、HPV18型都為高危型HPV病毒，其DNA整合入宿主染色體的速度快，整合率高，因此AIS的發(fā)病年齡較輕，約在30～39歲之間[1]。由于HPV感染也可導致宮頸鱗狀上皮病變，約56%~71%的AIS同時合并有高級別鱗狀上皮內(nèi)病變存在[10,13]。

AIS患者就診時多無明顯臨床癥狀，或僅有少出患者存在陰道異常流血、排液。行婦科檢查時其宮頸形態(tài)多無異常，或僅有少數(shù)存在淺表糜爛。與宮頸鱗癌不同的是，陰道鏡下AIS宮頸并沒有特征性的表面結(jié)構(gòu)或血管形態(tài)改變，因此，僅憑陰道鏡檢查無法幫助AIS的診斷，只有在與宮頸內(nèi)膜刮取術(shù)或?qū)m頸活檢配合使用時方可對診斷有所幫助。另外，宮頸脫落細胞學檢查假陰性率高，陽性率低，容易漏診、誤診，因此僅適用于初篩。

4治療

關(guān)于AIS的治療，目前普遍認為應先行診斷性錐切，如為浸潤癌，則按浸潤性宮頸腺癌處理，如為單純AIS，其治療方法仍存在一定爭議，有部分研究[22]認為發(fā)現(xiàn)AIS后如不考慮生育問題，行子宮全切術(shù)是較為穩(wěn)妥的做法。有研究[13]對宮頸錐切和子宮全切治療AIS的效果進行了薈萃分析，其結(jié)果也支持了上述觀點。而對于有生育要求的女性可以采用宮頸錐切術(shù)進行治療，但由于AIS的分布有跳躍性和多灶累及的特點，且AIS平均深度5 mm，沿宮頸管分布的線性長度約0.5~25 mm，平均12 mm，從宮頸外口量起最長可達30 mm，因此僅行錐切治療易遺漏宮頸上部及深部的病變。如行與宮頸管長軸平行且長度至少為25 mm的圓柱形宮頸切除手術(shù)則可切除95%病例的全部病灶[13]。

但也有研究[23]通過回顧1966年至2013年的文獻，發(fā)現(xiàn)其中35篇研究顯示，經(jīng)過錐切治療后標本邊緣未見癌殘留的病例中有16.5%的患者在隨后的再次錐切或子宮切除中發(fā)現(xiàn)了殘留病變，其中0.6%為浸潤性癌殘留；而37篇研究顯示，在錐切邊緣不凈的病例中，隨后發(fā)現(xiàn)殘留病變的概率則可增加到 49.3%，發(fā)現(xiàn)浸潤性癌殘留的概率到達5.9%。同時，在經(jīng)錐切保守治療的病例中，如錐切標本邊緣陰性，則復發(fā)率為3%，如邊緣可見病變殘留，則復發(fā)的概率可達17%。鑒于錐切邊緣陰性的病例復發(fā)率(3%)和殘留惡性病變(<1%)的概率很低，所以該研究認為，無論有無生育要求，在錐切標本邊緣陰性時，只行宮頸錐切手術(shù)的保守治療都是合理可行的。

另外，Azodi等[24]還注意到錐切手術(shù)方法不同對標本邊緣是否殘留病變也有顯著影響。宮頸環(huán)形電切術(shù)和激光錐切術(shù)切除宮頸標本邊緣陽性率分別為75%和57%，顯著高于冷刀錐切術(shù)的24%。因此，宮頸環(huán)形電切術(shù)后的復發(fā)率相較于其他方法也較高。

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收稿日期：(2015-01-13)

[中圖分類號]R737.33

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2015)06-0549-04

通信作者：陳奎生(1964-)，男，博士，教授，主要從事腫瘤病理相關(guān)研究。E-mail：chenksh2002@163.com

作者簡介：王鴻宇(1990-)，女，碩士在讀，主要從事腫瘤病理相關(guān)研究。E-mail：why020030111@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.06.031