楊景柯，杜建偉，高　雪，張麗娜，李玉富

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科，河南 鄭州 450003)

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結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征臨床分析

楊景柯，杜建偉，高雪，張麗娜，李玉富

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科，河南 鄭州 450003)

[摘要]目的探討結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(ENTKL)合并噬血細(xì)胞綜合征(HPS)(ENKTL-LAHS)的臨床特征、診斷、治療及預(yù)后。方法分析3例NK/T-LAHS患者的臨床資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果3例ENKTL-LAHS患者年齡均小于60歲。2例淋巴瘤初診時(shí)具有多項(xiàng)不良預(yù)后因素。3例ENKTL-LAHS患者均處于淋巴瘤的治療和進(jìn)展階段。臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱、2~3系血細(xì)胞進(jìn)行性減低、脾腫大、肝功能異常、鐵蛋白升高及高TG血癥等。發(fā)生HPS后病情進(jìn)展迅速，短期內(nèi)合并多器官功能不全綜合征或彌漫性血管內(nèi)凝血而死亡。自合并HPS后生存期18~124 d。結(jié)論ENKTL-LAHS多見于中青年，多發(fā)生在ENKTL的進(jìn)展或復(fù)發(fā)階段，其臨床特點(diǎn)不典型，早期診斷困難，尚缺乏有效治療手段，預(yù)后差。

[關(guān)鍵詞]結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤;噬血細(xì)胞綜合征;診斷;治療;預(yù)后

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥，是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重同時(shí)伴免疫功能紊亂的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)增生性疾病。該疾病以高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、全血細(xì)胞減少等為特征,組織學(xué)上常表現(xiàn)為組織細(xì)胞、巨噬細(xì)胞過度增生與活化[1]。HPS按照病因可分為原發(fā)性及獲得性兩種類型。獲得性HPS可見于任何年齡，多繼發(fā)于惡性腫瘤、病毒感染及以及嚴(yán)重的免疫性疾病等，其中惡性腫瘤尤其是淋巴瘤是成人獲得性HPS的主要原因[2]。在既往報(bào)道的淋巴瘤相關(guān)性HPS(lymphoma associated hemophagocyticsyndrome,LAHS)中，結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型(extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type,ENKTL)約占10.3%~28.6%[3-4]。此類病例多為來源于亞洲，其病情兇險(xiǎn)，病變進(jìn)展迅速，預(yù)后差[5]。本文報(bào)道3例ENKTL相關(guān)性HPS(ENKTL associated HPS，ENKTL-LAHS)的病例，分析其臨床特點(diǎn)、輔助檢查、疾病轉(zhuǎn)歸等，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。

1資料與方法

病例1，男，45歲，1999年7月12日因“鼻塞、膿血涕1周”來我院，行鼻部病理活檢診斷為ENKTL，后明確分期為Ia期，侵及鼻腔，IPI評(píng)分1分。于1999年7月至11月在我科先后行依托泊苷、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、吡喃阿霉素、潑尼松方案化療6周期，同年12月行自體造血干細(xì)胞移植治療。之后定期復(fù)查，均處于完全緩解。2012年7月13日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)高熱(熱峰39.5 ℃)、乏力、腹瀉。7月15日入住我科。查體：重度貧血面容，余無(wú)特殊。輔助檢查：白細(xì)胞(WBC)0.62×109·L-1，血紅蛋白(Hb)65 g·L-1,血小板(PLT)31×109·L-1。直接膽紅素(DBIL) 19.8 μmol·L-1(正常0~3.4 μmol·L-1),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)198 u·L-1(正常5~40 u·L-1),天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 61 u·L-1(正常8~40 u·L-1),纖維蛋白原(FIB)1.66 g·L-1(正常2~4 g·L-1)，甘油三酯(TG)1.39 mmol·L-1(正常0~1.7 mmol·L-1),鐵蛋白759.3 μg·L-1(正常30~400 μg·L-1),乳酸脫氫酶(LDH)217 u·L-1(正常109~245 u·L-1)。外周血EB病毒DNA(EB-DNA)定量低于最低檢測(cè)下限(檢測(cè)下限為1×103·L-1)。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示紅系輕度病態(tài)造血，未見噬血現(xiàn)象。診斷考慮HPS。后于2012年7月19日始給予地塞米松+依托泊苷方案(地塞米松30 mg·d-1，依托泊苷150 mg·d-1，d1~5)，聯(lián)合應(yīng)用人免疫球蛋白治療。并給予控制感染、輸血等支持治療。患者上述癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血常規(guī)3系均明顯回升。后再次行地塞米松+依托泊苷方案鞏固治療2周期。之后病情較平穩(wěn)。但11月2日再次出現(xiàn)高熱、血常規(guī)3系減低，并出現(xiàn)重度肺部真菌感染，于2012年11月15日因呼吸循環(huán)衰竭死亡。自合并HPS到死亡時(shí)間為124 d。

病例2，男，46歲，2009年8月因“發(fā)熱、鼻塞、反復(fù)黃涕半月”入住當(dāng)?shù)厥屑?jí)醫(yī)院，經(jīng)鼻腔腫物病檢等淋巴瘤相關(guān)檢查后診斷為ENKTL，Ⅲb期，侵及鼻腔、雙側(cè)頸部、腋窩及腹膜后淋巴結(jié)，IPI評(píng)分3分。在該院行鼻部放療1周期。后轉(zhuǎn)入我科，給予地塞米松、異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷)+左旋門冬酰胺酶方案化療6周期。之后定期隨訪，病情平穩(wěn)。2011年10月經(jīng)CT等檢查發(fā)現(xiàn)淺表淋巴結(jié)明顯增大，提示疾病復(fù)發(fā)。后于我科行改良依托泊苷、阿糖胞苷、順鉑、地塞米松+左旋門冬酰胺酶方案化療4周期，復(fù)查淋巴結(jié)顯著縮小。2012年7月25日患者出現(xiàn)腹痛、淋巴結(jié)腫大，經(jīng)檢查提示淋巴瘤再次復(fù)發(fā)，遂換用甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、地塞米松、依托泊苷、左旋門冬酰胺酶方案化療3周期，療效欠佳。末次化療后(2012年10月18日)出現(xiàn)持續(xù)高熱(熱峰40.0 ℃)，于同年11月2日再次入住我科。查體：貧血面容，多發(fā)淺表淋巴結(jié)腫大，脾約肋下1 cm可觸及，余無(wú)特殊。當(dāng)日化驗(yàn)回示：WBC 31.76×109·L-1,Hb 71 g·L-1,PLT 36×109·L-1; DBIL 5.6 μmol·L-1,FIB 3.56 g·L-1,LDH 543 u·L-1。入院后行口服潑尼松、抗感染等治療效果欠佳。之后血常規(guī)3系進(jìn)行性減低，11月8日查TG 2.64 mmol·L-1,鐵蛋白 2 010 μg·L-1。外周血EB-DNA定量拷貝數(shù)為2.08×105。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查可見部分網(wǎng)狀組織細(xì)胞及噬血現(xiàn)象。遂明確診斷為合并HPS。后給予地塞米松+依托泊苷+靜脈丙種球蛋白方案治療，聯(lián)合輸血、補(bǔ)充白蛋白、營(yíng)養(yǎng)等支持治療。患者病情迅速惡化，最終死于腦出血及多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。自合并HPS后生存期30 d。

病例3，女，37歲，2011年12月因“鼻塞、頭痛”入住當(dāng)?shù)厥屑?jí)醫(yī)院，按“鼻炎”治療2月效果差。2012年2月在省級(jí)醫(yī)院經(jīng)鼻咽部病檢、PET-CT等檢查診斷為ENKTL，Ⅲb期，侵及鼻咽、雙側(cè)頸部、腋窩淋巴結(jié)、脾，IPI評(píng)分3分。后給予環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、吡喃阿霉素、潑尼松+左旋門冬酰胺酶方案化療6周期+鼻腔局部野放療1周期。之后復(fù)查情況不詳。2012年9月4日無(wú)明顯出現(xiàn)高熱、乏力、背痛，在當(dāng)?shù)厥屑?jí)醫(yī)院行抗感染等治療，病情無(wú)改善，于9月22日入住我科。查體：重度貧血面容；全身皮膚黏膜中度黃染，皮膚散在多量瘀斑；脾約肋下3 cm可觸及；移動(dòng)性濁音陽(yáng)性；雙下肢凹陷性水腫?；?yàn)回示：WBC 0.73×109·L-1,Hb 72 g·L-1,PLT 7×109·L-1; DBIL 90 mol·L-1,ALT 275 u·L-1,AST 434 u·L-1,LDH 2 090 u·L-1; D-二聚體 20.1 mg·L-1(正常0~1.5 mg·L-1),APTT 43.2 s(正常21~36.5 s),FIB 0.88 g·L-1(正常2~4 g·L-1); TG 6.46 mmol·L-1;鐵蛋白3 250 μg·L-1。外周血EB-DNA定量低于最低檢測(cè)下限。骨髓象提示異型淋巴瘤細(xì)胞占56%，未見噬血現(xiàn)象。診斷為淋巴瘤合并HPS。入院后立即行輸血、補(bǔ)充血漿及凝血因子、激素等支持治療。但病情進(jìn)展極為迅速，第2天即死于彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)及MODS。自合并HPS后生存期18 d。

2討論

ENKTL在最新的WHO淋巴瘤分類中作為一種獨(dú)立的疾病，包括鼻及鼻腔以外的NK/T細(xì)胞淋巴瘤[6]。據(jù)日本及我國(guó)的3項(xiàng)較大規(guī)?；仡櫺匝芯繄?bào)道，ENKTL患者中合并HPS的累積發(fā)生率約為12.5%~15.8%[5,7-8]。目前ENKTL較易繼發(fā)HPS的原因及機(jī)制尚不清楚，EB病毒感染可能與其發(fā)病密切相關(guān)。而細(xì)胞因子風(fēng)暴的形成和T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞過度增殖和活化可能在其中起重要作用[8-9]。本文3例患者均用Real-time PCR法檢測(cè)血清或骨髓中EB-DNA的拷貝數(shù)，發(fā)現(xiàn)1例明顯增高，提示合并EB病毒感染。這也提示EB病毒可能是HPS的一個(gè)重要發(fā)病因素。

與其他類型的HPS類似，ENKTL-LAHS的臨床特點(diǎn)缺乏特異性。據(jù)國(guó)內(nèi)2項(xiàng)回顧性分析報(bào)道，患者發(fā)病年齡多小于60歲。ENKTL原發(fā)病多具有不良預(yù)后因素，IPI評(píng)分多≥3分(中高?；蚋呶?。所有ENKTL-LAHS患者均有持續(xù)高熱及2~3系外周血細(xì)胞降低。其他常見的臨床特點(diǎn)有脾腫大、淺表淋巴結(jié)腫大、AST及DBIL升高、鐵蛋白升高及高TG血癥等[5,10]。本文的3例患者均大致符合上述常見的臨床表現(xiàn)，且2例預(yù)后評(píng)估為中高危。

ENKTL-LAHS的診斷需同時(shí)滿足ENKTL的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)和HPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前對(duì)于HPS普遍采用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)制訂的“HLH-2004”診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，滿足以下2條中任意1條即可確診:1)發(fā)現(xiàn)HPS相關(guān)的分子遺傳異常;2)滿足下列診斷標(biāo)準(zhǔn)8條中的5條:發(fā)熱;脾大;外周血細(xì)胞2~3系血細(xì)胞減低:Hb<90 g·L-1,PLT<100×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109·L-1；(4)TG≥ 3.0 mmol·L-1或FIB<1.5 g·L-1；血清鐵蛋白≥500 μg·L-1；NK細(xì)胞活性降低或完全缺失；血漿可溶性sCD25(sIL-2R)≥2 400 u·L-1；骨髓、脾、腦脊液或淋巴結(jié)內(nèi)有噬血現(xiàn)象。目前ENKTL-LAHS的早期診斷仍較困難，尤其是臨床表現(xiàn)不典型的患者。國(guó)內(nèi)研究[5,10]發(fā)現(xiàn)，47.8%~73.3%的患者HPS發(fā)生在ENKTL的進(jìn)展或復(fù)發(fā)階段。另?yè)?jù)日本的一項(xiàng)研究[12]報(bào)道，HPS幾乎均發(fā)生在為外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤的終末期階段。而病情的復(fù)發(fā)、進(jìn)展或化療容易掩蓋HPS的臨床表現(xiàn)，從而進(jìn)一步降低早期診斷率[13]。本文的3例ENKTL-LAHS亦均發(fā)生在ENKTL的治療和進(jìn)展階段，有2例亦未及早做出診斷。因此，在ENKTL治療期間，一旦出現(xiàn)持續(xù)高熱、肝腫大、脾腫大、血細(xì)胞減少、肝功能異常等，應(yīng)充分警惕合并HPS的可能性。此外，尚有部分患者以HPS為ENKTL的首發(fā)表現(xiàn)[5,9]，因此，對(duì)于初診為HPS患者，應(yīng)仔細(xì)排除合并淋巴瘤的可能性，重視早期行組織學(xué)活檢及PET-CT檢查。另外需要注意的是，骨髓檢查在HPS疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象常不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，噬血現(xiàn)象常到疾病進(jìn)展期才會(huì)出現(xiàn)[14]。張燕等[5]對(duì)23例ENKTL-LAHS患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，僅9例患者(39.1%)骨髓中可見噬血細(xì)胞。本文3例中亦有2例在HPS早期骨髓檢查中未發(fā)現(xiàn)典型的噬血現(xiàn)象。這些均提示骨髓噬血現(xiàn)象并不是早期診斷的敏感指標(biāo)，需結(jié)合其他的診斷指標(biāo)做出診斷。

由于ENKTL-LAHS進(jìn)展迅速，而很多診斷性檢查比較耗時(shí)，且特異性不強(qiáng)，對(duì)于高度疑似的病例，應(yīng)盡早開始治療。目前ENKTL-LAHS的治療尚未達(dá)成共識(shí)。有學(xué)者主張首先抑制過度活化的免疫反應(yīng)，控制高細(xì)胞因子血癥，待患者機(jī)體狀況改善后再考慮對(duì)淋巴瘤原發(fā)病的化療[8]。也有學(xué)者認(rèn)為，LAHS的治療應(yīng)同時(shí)控制高炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴和治療淋巴瘤[15]?？傮w來說，ENKTL-LAHS的療效欠佳，預(yù)后很差。近年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[5,7,9,11]報(bào)道顯示，幾乎所有ENKTL-LAHS病例對(duì)化療的反應(yīng)均不佳，死亡率幾乎達(dá)100%，中位生存時(shí)間僅14~69 d。國(guó)內(nèi)周玉蘭等[16]曾報(bào)道1例NK細(xì)胞白血病合并HPS患者，先以大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，待發(fā)熱改善后再進(jìn)行化療，獲得了相對(duì)較好的療效和較長(zhǎng)的生存期(>65 d)。本文第2例患者在較早期診斷出合并HPS，之后積極行地塞米松聯(lián)合依托泊苷方案化療，取得了相對(duì)較滿意的療效，生存期達(dá)6月余。加之依托泊苷可清除活化的淋巴細(xì)胞以及抗原遞呈細(xì)胞，并且在EB病毒感染細(xì)胞中具有抑EB病毒DNA合成的作用[17]。這提示在早期診斷基礎(chǔ)上早期應(yīng)用依托泊苷可能會(huì)有助于提高療效。此外，Han等[10]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用培門冬酶可以提高ENKTL-LAHS的療效，并有可能延長(zhǎng)生存期。亦有個(gè)案報(bào)道提示高強(qiáng)度化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植可以改善預(yù)后[18]。有關(guān)ENKTL-LAHS的合理治療方案尚需前瞻性臨床研究進(jìn)一步探討。

總之，ENKTL-LAHS多見于中青年，多發(fā)生在ENKTL的進(jìn)展或復(fù)發(fā)階段，缺乏典型的臨床特點(diǎn)，早期診斷率較低。出現(xiàn)HPS后，疾病進(jìn)展迅速，尚缺乏有效治療手段，死亡率高，生存期短。今后需對(duì)提高對(duì)此類疾病的警惕性，提高早期診斷率，盡早開始治療。并開展多中心的臨床研究以探討更合理的治療方案，改善預(yù)后。

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Clinical Analysis of Extranodal NK/T-cell

Lymphoma Associated Hemophagocytic Syndrome

Yang Jingke,Du Jianwei,Gao Xue,Zhang Lina,Li Yufu

(DepartmentofHematology,theAffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical features,diagnosis,treatment and prognosis of extranodal NK/T-cell lymphoma(ENKTL)associated hemophagocytic syndrome(HPS)(ENKTL-LAHS).MethodsThe clinical data of 3 patients with ENKTL-LAHS were retrospectively analyzed,and the related literature was reviewed.ResultsAll the 3 patients were under 60 years old.Two of them at newly diagnosis had more than two risk factors indicating poor prognosis.All the 3 patients developed HPS at the progression or recurrence of lymphoma,and had the following clinical features:persistent high fever,2-3 hemocyte decrease,splenomegaly,abnormal liver function,increased serum ferritin and triglyceride.The disease progressed rapidly after onset of HPS,leading to death in a short period due to multiple organ dysfunction syndrome or disseminated intravascular coagulation.The survival time of 3 patients after onset of HPS were 18-124 days.ConclusionENKTL-LAHS appears most frequently at the progression or recurrence of ENKTL,at the age less than 60 years old.Its clinical features are not typical,and the early diagnosis is difficult.The therapeutic response and prognosis of ENKTL-LAHS are extremely poor.

[Key words]extranodal NK/T-cell lymphoma; hemophagocytic syndrome; diagnosis; treatment; prognosis

收稿日期：(2015-10-10)

[中圖分類號(hào)]R733.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1673-5412(2015)06-0520-04

作者簡(jiǎn)介：楊景柯(1981-)，男，博士，副主任醫(yī)師，主要從事淋巴瘤相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：yangjingke@126.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：U1404833)

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.06.019