賴(lài)杰

藥物與臨床

25羥維生素D3與2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性研究

賴(lài)杰

作者單位：100028 北京市，煤炭總醫(yī)院干部醫(yī)療科

目的 探討2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）與25羥維生素D3濃度的關(guān)系。方法 選取2型糖尿病患者295例，均符合1999年WHO制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)眼底照相結(jié)果分為無(wú)頸動(dòng)脈斑塊組（96例）、頸動(dòng)脈增厚組（110例）和頸動(dòng)脈斑塊組（89例）。比較三組患者25羥維生素D3濃度的差異。兩個(gè)連續(xù)隨機(jī)變量的相關(guān)性研究采用Pearson相關(guān)分析，應(yīng)用多因素非條件Logistic逐步回歸分析法對(duì)動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。結(jié)果 25羥維生素D3濃度頸動(dòng)脈無(wú)異常組為（9.80±4.12）ng/ml，頸動(dòng)脈增厚組為（8.80±3.00）ng/ml，頸動(dòng)脈斑塊組為（7.60±1.09）ng/ml，頸動(dòng)脈斑塊組 25羥維生素 D3濃度低于頸動(dòng)脈增厚組，而頸動(dòng)脈增厚組25羥維生素D3濃度低于頸動(dòng)脈無(wú)異常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩個(gè)連續(xù)隨機(jī)變量Pearson相關(guān)分析顯示，頸動(dòng)脈IMT與25（OH）D3呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.259，P<0.01）。以有無(wú)頸動(dòng)脈斑塊為因變量行多因素非條件Logistic逐步回歸分析顯示，血清25（OH）D3是預(yù)防頸動(dòng)脈斑塊的保護(hù)因素（ OR=0.878，P<0．05）；FBG、hs-CRP、LDL-C、HbA1C 是頸動(dòng)脈斑塊危險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （ OR=1.115、1.130、1.786、1.556）。 結(jié)論 25羥維生素D3濃度與2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度相關(guān)，通過(guò)測(cè)定25（OH）D3的濃度可以預(yù)測(cè)2型糖尿病患者全身動(dòng)脈粥樣硬化情況，適當(dāng)補(bǔ)充可以預(yù)防糖尿病患者大血管并發(fā)癥的發(fā)生。

糖尿?。?維生素D； 頸動(dòng)脈斑塊； 動(dòng)脈粥樣硬化

隨著我國(guó)糖尿病患病率的增加，糖尿病各種慢性并發(fā)癥也隨之增多，而各種糖尿病并發(fā)癥已成為糖尿病患者致殘、致死的主要原因。75%～80%的糖尿病患者死于大血管病變，尤其是心腦血管疾病，其死亡率是非糖尿病人群的2～8倍[1]，因此糖尿病被視為心腦血管疾病或冠心病的等危癥。研究表明，心腦血管疾病的根本病因在于動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素很多，如血脂、血糖、血尿酸、CRP等。近年來(lái)人們把研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到影響鈣磷代謝的維生素D。2型糖尿?。═2DM）患者合并心腦血管病比單有心腦血管病者的25羥維生素D3［25（OH）D3］濃度更低[2]，因此推測(cè) 25（OH）D3濃度降低與糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)。頸動(dòng)脈內(nèi)中層厚度（IMT）是全身動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，本研究旨在探討T2DM患者25（OH）D3濃度同頸動(dòng)脈IMT的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 選擇2012年11月至2013年12月在我院住院的2型糖尿病患者295例，所有入選患者均符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在影響維生素D吸收及代謝的疾病，如慢性腎功能不全、胃腸道炎癥、吸收不良綜合征、骨質(zhì)疏松、其他骨代謝異常疾病及酗酒者；②既往或正在服用可能影響補(bǔ)充維生素D代謝的藥物（如維生素或礦物質(zhì)補(bǔ)充劑、糖皮質(zhì)激素等）者；③存在急性心腦血管疾病、糖尿病急性并發(fā)癥、惡性腫瘤及其他應(yīng)激狀態(tài)者。④妊娠婦女。

1.2 檢查方法 ①一般信息收集：記錄患者年齡、性別、糖尿病病程、是否吸煙、有無(wú)糖尿病家族史和高血壓家族史等，測(cè)量身高、體重、腰圍、臀圍和血壓，計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI）和腰臀比（waist to hip ratio，WHR）。②生化指標(biāo)檢測(cè)：受檢者晚餐后禁食10～14 h，次日空腹采靜脈血，3 h內(nèi)分離血清。采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血中葡萄糖，同時(shí)檢測(cè)空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、高敏 C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、脂蛋白 a［LP（a）］、血尿酸（UA）等生化指標(biāo)。收集晚8時(shí)至次日8時(shí)24 h全部尿液，測(cè)尿微量白蛋白排泄率（UAER）。

1.3 25（OH）D3的測(cè)定 采用ELISA法，試劑盒由英國(guó)Immunodiagnostic Systems Limited提供，正常健康成人參考范圍為30～100 ng/ml。

1.4 頸動(dòng)脈檢測(cè) 應(yīng)用HDI 5000彩色多普勒超聲儀（荷蘭Philips公司）測(cè)量頸動(dòng)脈IMT，探頭頻率為10 MHz，由專(zhuān)人操作。患者取低枕仰臥位，肩部墊高，頸后仰，探頭置于胸鎖乳突肌前緣或后緣，橫縱向觀察頸總動(dòng)脈，選取頸動(dòng)脈膨大下1 cm，或以頸動(dòng)脈壁IMT最厚處及近心1 cm、遠(yuǎn)心1 cm 3個(gè)點(diǎn)的厚度，左右兩側(cè)6個(gè)點(diǎn)的均值作為IMT。同時(shí)觀察血管腔內(nèi)有無(wú)斑塊，將IMT≥1.2 mm或局限性回聲結(jié)構(gòu)突出管腔（回聲可不均勻或伴聲影）其高度超過(guò)周?chē)鶬MT的50%定義為斑塊；0.8 mm＜IMT＜1.2 mm為頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚。

1.5 分組 按所測(cè)頸動(dòng)脈斑塊厚度將295例患者分為三組：A組96例，IMT≤0.8 mm，為頸動(dòng)脈無(wú)異常組；B 組 110例，0.8 mm＜IMT＜1.2 mm，為頸動(dòng)脈增厚組；C組89例，IMT≥1.2 mm或局限性回聲結(jié)構(gòu)突出管腔（回聲可不均勻或伴聲影）其高度超過(guò)周?chē)鶬MT的50%，為頸動(dòng)脈斑塊組。分析25（OH）D3濃度同頸動(dòng)脈IMT的關(guān)系。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17．0軟件進(jìn)行分析。各計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后使其符合正態(tài)分布。計(jì)量資料采用±s表示，三組間均數(shù)比較用單因素方差分析（若方差齊采用LSD法，若方差不齊，采用Dunnetts C法）；兩個(gè)連續(xù)隨機(jī)變量的相關(guān)采用Pearson相關(guān)分析；采用多元Logistic回歸分析方法分析頸動(dòng)脈有無(wú)斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P<0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同IMT厚度的患者臨床資料 三組患者性別、年齡、吸煙史、糖尿病家族史和高血壓家族史、WHR、BMI、收縮壓、UA、LP（a）、TG、HDL-C 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。C組糖尿病病程、FBG、hs-CRP、UAER 明顯高于 A、B 組（P<0．05），而A、B組間無(wú)明顯差異；C組LDL-C、HbA1C高于B組，而B(niǎo)組兩項(xiàng)均高于A組；A組25（OH）D3高于B、C組，而B(niǎo)組高于C組；C組膽固醇高于A組，而B(niǎo)、C及A、B組間無(wú)明顯差異。見(jiàn)表1。

2．2 頸動(dòng)脈IMT與各變量的Pearson相關(guān)分析結(jié)果 頸動(dòng)脈IMT與糖尿病病程、FBS、TC、hs-CRP、LDL-C、HbA1C、UAER 呈正相關(guān) （r=0.185、0.242、0.205、0.207、0.257、0.285、0.174，P<0.05）， 與 25（OH）D3呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.259，P<0.01）。見(jiàn)表 2。

2.3 Logist回歸分析方法分析頸動(dòng)脈形成的危險(xiǎn)因素 在總?cè)巳褐?，?5（OH）D3水平與年齡、糖尿病病程、高血壓家族史和糖尿病家族史、吸煙史、BMI、WHR、收縮壓、FBG、hs-CRP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1C、UA、LP（a）和 UAER 同時(shí)放入回歸方程，結(jié)果顯示，血清25（OH）D3是預(yù)防頸動(dòng)脈斑塊的保護(hù)因素（OR=0.878，P<0．05），F(xiàn)BG、hs-CRP、LDL-C、HbA1C是頸動(dòng)脈斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.115、1.130、1.786、1.556）。見(jiàn)表 3。

表1 頸動(dòng)脈無(wú)異常組、頸動(dòng)脈增厚組、頸動(dòng)脈斑塊組基本資料（±s）

表1 頸動(dòng)脈無(wú)異常組、頸動(dòng)脈增厚組、頸動(dòng)脈斑塊組基本資料（±s）

注：aP：A組與B組比較；bP：A組與C組比較；cP：B組與C組比較。1 mm Hg=0.133 kPa

組別例數(shù)男/女年齡（歲）病程（年）BMI（kg/m2）WHR頸動(dòng)脈無(wú)異常組 96 43/53 62.9±10.3 13.9±6.7 25.1±2.7 0.90±0.06頸動(dòng)脈增厚組 110 67/43 64.1±11.1 13.2±6.1 25.3±3.3 0.90±0.07頸動(dòng)脈斑塊組 89 52/37 65.4±10.7 17.2±8.1 25.4±3.1 0.90±0.08aP值 0.414 0.805 0.637 0.176bP值 0.110 0.009 0.577 0.919cP值 0.395 0.000 0.909 0.153 F值 1.282 9.148 0.080 1.336 P值 0.279 0.000 0.835 0.264組別 SBP（mm Hg） FBS（mmol/L） UA（μmol/L） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LP（a）（μmol/L）頸動(dòng)脈無(wú)異常組 132.8±15.8 8.4±2.7 324.7±86.6 4.50±1.01 1.80±1.05 20.6±20.5頸動(dòng)脈增厚組 135.2±18.0 8.5±2.7 315.1±78.5 4.70±1.08 1.80±0.96 25.3±21.1頸動(dòng)脈斑塊組 134.7±16.5 10.2±3.1 318.7±83.9 4.90±1.05 2.00±1.76 20.9±18.7aP值 0.315 0.687 0.409 0.175 0.891 0.097bP值 0.442 0.000 0.620 0.002 0.147 0.930cP值 0.847 0.000 0.766 0.253 0.173 0.124 F值 0.552 11.309 0.346 5.891 1.299 1.772 P值 0.576 0.000 0.708 0.003 0.274 0.172組別 hs-CRP（mg/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） UAER（μg/min） HbA1c（%） 25（OH）D3頸動(dòng)脈無(wú)異常組 2.10±1.09 2.60±0.80 1.30±0.33 40.70±11.55 7.50±1.21 9.80±4.12頸動(dòng)脈增厚組 2.40±1.53 2.90±0.83 1.20±0.38 48.70±9.22 8.00±1.30 8.80±3.00頸動(dòng)脈斑塊組 3.40±2.25 3.20±0.86 1.20±0.35 165.30±40.64 8.60±1.37 7.60±1.09aP值 0.707 0.018 0.370 0.999 0.021 0.007bP值 0.004 0.000 0.432 0.041 0.000 0.000cP值 0.041 0.028 0.946 0.039 0.006 0.001 F值 6.471 10.643 0.477 7.236 16.046 11.832 P值 0.002 0.000 0.620 0.001 0.000 0.000

3 討論

根據(jù)2010年中國(guó)糖尿病患病率調(diào)查顯示，我國(guó)大約有9240萬(wàn)成年人患有糖尿病。UKPDS已研究證實(shí)，2型糖尿病患者死亡原因中大血管病變占59%[1]，高于微血管病變近70倍。因此，對(duì)于我國(guó)龐大的糖尿病人群來(lái)說(shuō)，對(duì)糖尿病大血管并發(fā)癥的早期預(yù)防至關(guān)重要，可明顯提高糖尿病患者的生活質(zhì)量與生存時(shí)間。針對(duì)此類(lèi)疾病，除了現(xiàn)有的診斷與治療手段外，新危險(xiǎn)因素的發(fā)現(xiàn)與早期干預(yù)同樣任重而道遠(yuǎn)。動(dòng)脈內(nèi)膜是動(dòng)脈粥樣硬化最早累及的部位，頸動(dòng)脈位置表淺，易于超聲檢查，因此可作為反映全身動(dòng)脈粥樣硬化的窗口。

糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制很多，包括血脂代謝異常、晚期糖基化終產(chǎn)物、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、高胰島素血癥和胰島素抵抗等[1]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)25（OH）D3水平與2型糖尿病、心腦血管病等慢性疾病顯著相關(guān)。有研究表明，補(bǔ)充足量維生素D及鈣劑的人群與補(bǔ)充較少的人群相比，患糖尿病和心血管疾病的相對(duì)危險(xiǎn)比顯著降低，且單獨(dú)補(bǔ)充維生素D比單獨(dú)補(bǔ)充鈣劑療效更佳。此項(xiàng)干預(yù)隨訪(fǎng)研究說(shuō)明，補(bǔ)充維生素D有可能成為預(yù)防糖尿病和心血管疾病的有效措施。一項(xiàng)15 088人參加的橫斷面研究顯示，維生素D缺乏的患者高血壓（風(fēng)險(xiǎn)比 1．30）、糖尿?。L(fēng)險(xiǎn)比 1．98）和高脂血癥（風(fēng)險(xiǎn)比 1．47）的發(fā)生率明顯升高（P<0．01）。Semba 等研究了1006例年齡在65歲以上的老年人血清中1，25（OH）D3與全因病死率和心血管疾病病死率的關(guān)系，經(jīng)過(guò)6.5年的隨訪(fǎng)觀察，證明老年人群血清中1，25（OH）2D3水平低者全因病死率和心血管疾病病死率都更高。維生素D抗動(dòng)脈粥樣硬化可能的主要生理學(xué)機(jī)制是：①抑制多種引起動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)[3]；②經(jīng)免疫細(xì)胞維生素D受體的介導(dǎo)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抑制血管形成和血管平滑肌細(xì)胞的增殖，減少動(dòng)脈鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[4,5]；③動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，維生素D也是腎素血管緊張素系統(tǒng)的抑制因子[6]；④1，25（OH）2D3通過(guò)減少糖尿病患者乙?；把趸腖DL-C攝取，能阻抑血管壁泡沫細(xì)胞（富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞）的形成，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[7]；⑤增加胰島素分泌，減輕胰島素抵抗，而胰島素抵抗是動(dòng)脈硬化癥的病因之一[8]。雖然 1，25（OH）2D3在人體內(nèi)具有較高的生物活性，但半衰期短，血液濃度不穩(wěn)定。25（OH）D3則是人體肝內(nèi)儲(chǔ)存及血液中運(yùn)輸?shù)闹饕问?，也是血液中濃度最高的維生素D代謝物，半衰期長(zhǎng)，且不受鈣、磷和甲狀旁腺素的直接調(diào)節(jié)，因此本研究以檢測(cè)25（OH）D3作為人體維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的有效指標(biāo)[9]。

表2 Pearson相關(guān)性分析頸動(dòng)脈IMT與各變量的相關(guān)性

表3 頸動(dòng)脈斑塊形成危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

本研究顯示，頸動(dòng)脈斑塊組糖尿病病程、FBG、TC、hs-CRP、UAER明顯高于無(wú)頸動(dòng)脈斑塊及頸動(dòng)脈增厚組。隨著糖尿病患者25（OH）D3濃度的下降、低密度脂蛋白的降低及糖化血紅蛋白的升高，頸動(dòng)脈IMT厚度增加，斑塊發(fā)生率越高。相關(guān)分析顯示，頸動(dòng)脈IMT與25（OH）D3呈負(fù)相關(guān)。Logistic回歸分析顯示，25（OH）D3是預(yù)防頸動(dòng)脈斑塊形成的保護(hù)性因素。這些數(shù)據(jù)表明，2型糖尿病患者血清25（OH）D3濃度降低與臨床前期的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，通過(guò)測(cè)定25（OH）D3濃度可以預(yù)測(cè)2型糖尿病患者全身動(dòng)脈粥樣硬化情況，而動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的潛在危險(xiǎn)因素。

綜上所述，維生素D在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中都扮演了重要的角色。通過(guò)本研究我們可以看到，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D可預(yù)防或減少2型糖尿病患者大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。本研究正是通過(guò)評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度與維生素D3的關(guān)系來(lái)證實(shí)維生素D對(duì)全身動(dòng)脈硬化可能存在的預(yù)防作用。但維生素D缺乏究竟到何種程度才能開(kāi)始維生素D治療，各種維生素D類(lèi)似物間的補(bǔ)充有何不同的臨床效果，維生素D的補(bǔ)充劑量如何掌握，其補(bǔ)充劑量與動(dòng)脈硬化程度是否呈劑量依賴(lài)關(guān)系，是需要我們進(jìn)一步研究的課題。

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The correlation study of 25 hydroxy Vitamin D concentration and carotid artery intima-media thickness in type 2 diabetic patients

LAI Jie.China the Medical Department of Cadres， Meitan General Hospital， Beijing 100028， China

Objective To explore the correlation between carotid artery intima-media thickness（ IMT）and the 25 hydroxyl Vitamin D3concentration in type 2 diabetic patients.Methods According with the diagnostic criteria formulated by the WHO in 1999，295 patients with type 2 diabetes were enrolled.According to the fundus photography were divided into without carotid plaque group（ 96 cases） ， carotid artery thickening group（ 110 cases）and carotid artery plaque group（ 89 cases）.Differences in patient 25 hydroxy Vitamin D3concentration between the three groups.Study on relationship between two continuous random variables by using Pearson correlation analysis，non conditional Logistic regression analysis of risk factors of atherosclerosis were analyzed by multi factor.Results Carotid artery 25 hydroxy Vitamin D3concentration and no abnormal group（ 9.80±4.12）ng/ml， carotid artery thickening group（ 8.80±3.00）ng/ml， carotid artery plaque group was（ 7.60±1.09）ng/ml， carotid artery plaque group of 25 hydroxy Vitamin D3concentrations below the carotid artery thickening group，but lower than the carotid artery without exception carotid artery thickening group 25 hydroxyl Vitamin D3concentration， the differences were statistically significant（ P<0.05）.Two continuous random variable Pearson correlation analysis showed， the carotid artery IMT and 25（ OH）D3showed a significant negative correlation（ r=-0.259， P<0.01）.With no plaque of carotidartery as the dependent variable for multiple factor non conditional Logistic regression analysis showed，serum 25（ OH）D3were protective factors of carotid plaques（ OR=0.878,P<0.05）； FBG， hs-CRP， LDL-C， HbA1C are the independent risk factors of carotid artery plaque increased risk（ OR=1.115， 1.130， 1.786， 1.556）.Conclusion 25 hydroxy Vitamin D3concentration are correlate with thickness of carotid artery intima-media in type 2 diabetic patients，and may predict systemic atherosclerosis in type 2 diabetes.

Diabetes mellitus； Vitamin D； Carotid plaque； Atherosclerosis

LAI Jie， E-mail：laijie19790811@163.com

賴(lài)杰，E-mail：laijie19790811@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．05．020

A

1672-5301（2014）05-0465－05

2014-02-13）