趙楚敏 趙剛 王玥 郭曉斌 林軼靜 房勝輝 李文慧 盛樹海

藥物與臨床

右丙亞胺對表阿霉素化療的老年乳腺癌患者心臟保護(hù)作用的研究

趙楚敏 趙剛 王玥 郭曉斌 林軼靜 房勝輝 李文慧 盛樹海

作者單位：063000 河北省，唐山市第二醫(yī)院綜合內(nèi)科（趙楚敏、趙剛、王玥、郭曉斌、林軼靜、房勝輝、李文慧）；唐山工人醫(yī)院乳腺外科（盛樹海）

目的 觀察右丙亞胺對老年女性乳腺癌患者接受表阿霉素化療時(shí)的心臟保護(hù)作用。方法選取2008年5月至2011年11月84例年齡＞65歲乳腺癌術(shù)后接受CEF方案及TE方案化療的患者，隨機(jī)分為兩組：試驗(yàn)組42例，接受含表阿霉素方案化療加右丙亞胺；對照組42例，接受含表阿霉素方案化療不加右丙亞胺。所有患者連續(xù)隨訪2年，監(jiān)測患者心肌鈣蛋白T（cTnT）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的變化情況，以及化療毒性反應(yīng)情況。結(jié)果 試驗(yàn)組患者心肌鈣蛋白T（cTnT）的升高、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的下降均低于對照組，兩組患者化療毒性反應(yīng)無差別，心臟毒性事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 對于老年乳腺癌患者，應(yīng)用表阿霉素化療從第一周期開始就已產(chǎn)生了心臟毒性。聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺能降低表阿霉素對老年乳腺癌患者引起的心臟毒性，而并不加重患者非心臟毒性反應(yīng)，可增加老年乳腺癌患者的治療機(jī)會(huì)。

老年； 乳腺癌； 表阿霉素； 右丙亞胺； 心臟毒性

乳腺癌為威脅女性生命健康的重要因素之一，而乳腺癌的發(fā)病率卻逐年增高。老年乳腺癌患者，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為因其合并癥多，身體機(jī)能差，特別是心臟疾病發(fā)病率高，預(yù)期存活時(shí)間短，加之化療藥物普遍毒性反應(yīng)較高，對于老年患者獲益低于對其造成的損害，因此對于老年乳腺癌患者術(shù)后輔助化療沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究以年齡＞65歲患者為對象，觀察右丙亞胺對于老年乳腺癌患者應(yīng)用表阿霉素化療的心臟保護(hù)作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2008年5月至2011年11月，于唐山工人醫(yī)院乳腺外科行乳腺癌術(shù)后能接受CEF方案及TE方案化療的患者。入選患者體力狀況ECOG評分≤2。兩組患者在平均年齡、疾病分期、體力狀況ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。所有患者均順利按療程完成化療，共入組84例。

1.2 研究方法 84例患者隨機(jī)分為2組：試驗(yàn)組42例，18例患者接受CEF（環(huán)磷酰胺+表阿霉素）方案加右丙亞胺，24例患者接受TE（多西他賽+表阿霉素）方案化療加右丙亞胺。接受右丙亞胺患者第一周期即開始應(yīng)用，右丙亞胺對表阿霉素比值為10∶1。對照組42例，20例患者接受CEF（環(huán)磷酰胺+表阿霉素）方案，22例患者接受TE（多西他賽+表阿霉素）方案化療，不加右丙亞胺。所有患者連續(xù)隨訪2年。監(jiān)測化療前、每周期化療后1 d，化療療程結(jié)束后6個(gè)月、1年、2年時(shí)的肌鈣蛋白水平，監(jiān)測第1、4周期化療前，化療療程結(jié)束后1個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年時(shí)的左心室射血分?jǐn)?shù)，并監(jiān)測化療過程中所有患者非心臟毒性反應(yīng)情況，監(jiān)測心臟事件的發(fā)生，將記錄結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究中，心臟事件定義為：LVEF減少≥10%或降低到≤45%，或出現(xiàn)臨床心功能不全。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。兩組患者肌鈣蛋白、左室射血分?jǐn)?shù)的比較應(yīng)用t檢驗(yàn)，兩組患者臨床資料、化療毒性反應(yīng)的比較及心臟事件的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者臨床資料（例）

表2 兩組肌鈣蛋白T水平比較（±s，μg/ml）

表2 兩組肌鈣蛋白T水平比較（±s，μg/ml）

化療結(jié)束后2年試驗(yàn)組 0.18±0.08 0.27±0.11 0.37±0.13 0.44±0.15 0.51±0.14 0.59±0.17 0.66±0.12 0.45±0.10 0.33±0.12 0.22±0.09對照組 0.16±0.10 0.38±0.09 0.49±0.15 0.60±0.14 0.69±0.12 0.81±0.14 0.94±0.13 0.69±0.12 0.52±0.12 0.47±0.10 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 1周期前 1周期后1 d 2周期后1 d 3周期后1 d 4周期后1 d 5周期后1 d 6周期后1 d化療結(jié)束后6個(gè)月化療結(jié)束后1年

2 結(jié)果

2.1 化療前、后兩組cTnT水平比較 化療開始前，試驗(yàn)組和對照組cTnT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。自第一周期化療開始，試驗(yàn)組及對照組患者cTnT水平均隨化療療程的進(jìn)行而升高，試驗(yàn)組患者cTnT升高幅度小于對照組（P＜0.05）。化療療程全部結(jié)束后，兩組患者cTnT水平均逐漸下降，但至化療結(jié)束后2年，兩組患者cTnT水平仍高于化療前水平（P＜0.05），而對照組cTnT水平明顯高于試驗(yàn)組（P＜0.05）。見表2。

表3 兩組患者左室射血分?jǐn)?shù)的比較（±s，%）

表3 兩組患者左室射血分?jǐn)?shù)的比較（±s，%）

組別 1周期前 4周期前 化療結(jié)束后1個(gè)月 化療結(jié)束后6個(gè)月 化療結(jié)束后1年 化療結(jié)束后2年試驗(yàn)組 74±10 74±11 73±14 74±10 73±10 72±11對照組 75±12 74±13 74±14 73±11 72±15 70±14 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表4 兩組患者化療毒性反應(yīng)的比較（例）

2.2 化療前、后兩組左室射血分?jǐn)?shù)比較 化療開始前，試驗(yàn)組和對照組左室射血分?jǐn)?shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。至化療結(jié)束后2年，兩組患者左室射血分?jǐn)?shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但對照組患者左室射血分?jǐn)?shù)低于化療前水平（P＜0.05）。見表 3。

2.3 兩組非心臟毒性反應(yīng)比較 化療過程中兩組患者非心臟毒性反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 4。

2.4 兩組患者發(fā)生心臟事件比較 自化療開始到化療結(jié)束后2年，兩組患者均無臨床心衰癥狀發(fā)生，均無患者左室射血分?jǐn)?shù)＜45%。對照組有5例患者出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)減少＞10%，試驗(yàn)組有1例患者出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)減少＞10%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 5。

表5 兩組患者出現(xiàn)心臟事件的比較（例）

3 討論

乳腺瘤就診時(shí)分期普遍較早，相比較其他系統(tǒng)腫瘤預(yù)后較好。但乳腺癌為一種全身性疾病，早期即可發(fā)生血行、淋巴道轉(zhuǎn)移，因而化療在乳腺癌綜合治療中占有重要地位。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為，老年乳腺癌患者的病程發(fā)展慢、預(yù)后好于年輕乳腺癌患者，且由于人們普遍認(rèn)為老年乳腺癌患者預(yù)期壽命相對較短，合并疾病多，各器官、系統(tǒng)功能退化，考慮其化療耐受性差，因而對于老年乳腺癌患者的化療尚無統(tǒng)一規(guī)范，目前可以借鑒的高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)很少，導(dǎo)致在實(shí)際工作中許多本應(yīng)當(dāng)接受化療且很可能對化療耐受性較好的老年乳腺癌患者，失去了化療的機(jī)會(huì)。

心臟毒性為蒽環(huán)類藥物的主要毒性作用之一，限制了其臨床劑量，也是影響廣大臨床醫(yī)師對老年乳腺癌患者是否進(jìn)行化療的重要因素之一[1]。最新的報(bào)道顯示，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟損害的發(fā)生率為10%～20%，嚴(yán)重的心臟損害最終將轉(zhuǎn)歸為擴(kuò)張型心肌病以致心力衰竭[2,3]。蒽環(huán)類藥物心臟毒性的產(chǎn)生機(jī)制比較復(fù)雜，目前公認(rèn)的是，它與大量的自由基及超氧化物的形成有關(guān)，即酶途徑和非酶途徑。而蒽環(huán)類藥物和Fe離子能強(qiáng)力結(jié)合，形成的蒽環(huán)-鐵的蟹合物會(huì)強(qiáng)烈刺激氧自由基的產(chǎn)生，同時(shí)與心肌細(xì)胞膜磷脂結(jié)合，損害心肌細(xì)胞膜引起心臟毒性，此為其非酶途徑的主要機(jī)制。因此，具有鐵螯合作用及碳酰還原酶抑制作用類的藥物，可以減輕蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性[4]。

右丙亞胺是一種雙內(nèi)酰亞胺類化合物，它能螯合Fe3+離子，從 Fe3－蒽環(huán)復(fù)合物中奪取 Fe3+而抑制Fe3+-蒽環(huán)類螯合誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生，從而減輕表柔比星對心臟的毒作用。已有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)[5-7]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，右丙亞胺在無鐵和酶的情下，其本身就具有清除自由基（超氧自由基、羥基自基等）和抗氧化的作用[8]。

對于右丙亞胺減輕蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性作用的研究目前已有很多，但研究對象的選擇均為非老年乳腺癌患者，對于老年乳腺癌患者的研究尚無報(bào)道。本研究以年齡＞65歲的乳腺癌患者為研究對象，通過對化療過程中及化療結(jié)束后兩組患者血漿cTnT的監(jiān)測，我們發(fā)現(xiàn)，兩組患者在化療開始前cTnT水平無差別，自蒽環(huán)類藥物的第一次應(yīng)用即已對心肌細(xì)胞產(chǎn)生了損害，兩組患者血漿cTnT水平均開始升高，但試驗(yàn)組患者血漿cTnT的升高幅度均低于對照組患者，表明右丙亞胺的應(yīng)用減輕了表阿霉素對心臟的毒性作用。

在兩組患者自化療開始監(jiān)測LVEF的過程中我們發(fā)現(xiàn)，LVEF雖呈下降趨勢，但差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。值得注意的是對照組患者在化療結(jié)束后2年，LVEF低于化療前水平（P＜0.05），而試驗(yàn)組患者并未出現(xiàn)此現(xiàn)象。表明由于右丙亞胺的應(yīng)用，保護(hù)了心肌細(xì)胞免受表阿霉素的損害，避免了心功能的降低。自化療開始至化療結(jié)束后2年，試驗(yàn)組有1例患者LVEF下降超過10%，而對照組有5例患者出現(xiàn)了此現(xiàn)象，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這可能是由于隨訪時(shí)間過短的原因。我們還會(huì)進(jìn)一步對入組患者進(jìn)行隨訪觀察。

研究顯示[9]，使用右丙亞胺聯(lián)合蔥環(huán)類聯(lián)合化療方案一般不會(huì)增加非心臟毒性反應(yīng)，但是可以增加中性粒細(xì)胞降低率。在本研究中，試驗(yàn)組患者中性粒細(xì)胞降低的發(fā)生率與對照組并無明顯差別，其他方面包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損傷、口腔黏膜損傷等亦無明顯差異，表明右丙亞胺的應(yīng)用并未明顯增加化療非心臟毒性作用，而對于表阿霉素引起的心肌損害，則有明顯的保護(hù)作用。因此，對于需要應(yīng)用表阿霉素化療的老年乳腺癌患者，聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺進(jìn)行化療是安全的，亦可增加疾病治療機(jī)會(huì)，延長患者生命。

由于隨訪時(shí)間短，樣本例數(shù)不大，有些預(yù)期試驗(yàn)結(jié)果并沒有得出，如心臟事件發(fā)生率對照組是否高于試驗(yàn)組，兩組患者心衰發(fā)生率與非化療患者相比是否增加，化療結(jié)束后心臟事件發(fā)生的大概時(shí)間等等，這都有待于我們加大樣本例數(shù)，延長隨訪時(shí)間，繼續(xù)對患者進(jìn)行監(jiān)測而得出結(jié)果。到時(shí)我們就可以制訂更周密的治療計(jì)劃，預(yù)防患者化療結(jié)束后心臟事件的發(fā)生，使患者更大程度獲益。

[1］ Mukherjee S， Banerjee SK， Maulik M.Protection against acuteadriamycin-inducedcard iotoxicity by garlic：role of endogenous antioxidants and inhibition of TNF-alpha expression.BMP Harmaco，2003，3：16.

[2］ Blowers E， Hall K．Managing adverse events in the use of bevacizumab and chemot herapy．Nurs，2009，18：351－356．

[3］ Jones AL， Barlow M， Barrett－Lee PJ．Management of cardiac health in trastuzumab-treated patients with breast cancer： updated United Kingdom National Cancer Research Institute recommendations for monitoring．Cancer，2009，100：684－692．

［4］ Kaiserva H，Simunek T，Vander V，et al.Flavonoids as protectors against doxorubicin cardiotoxicity： role of iron chelation， antioxidant activity and inhibition of carbonyl reductase.Biochim BiophysActa，2007，1772：1065-1074.

[5］ Choi HS， Park ES， Kang HJ， et al．Dexrazoxane for preventing an-thracycline cardiotoxicity in children with solid tumors．J Korean Med Sci，2010，25：1336－1342．

[6］ Che F， Liu Y， Xu C．Prevention and treatment of Doxorubicinin-duced cardiotoxicity by dexrazoxane and schisandrin B in rabbits．Int J Toxicol，2011，30：681－689．

［7］ FitzPatrick WM，Dervisis NG，Kitchell BE．Safety of concurrent administration of dexrazoxane and doxorubicin in the canine canc-er patient．Vet Comp Oncol，2010，8：273－282．

[8］ Junjing Z， Yan Z， Baolu Z．Scavenging-effects of dexrazoxane on free radicals．J Clin Biochem Nutr，2010，47：238－245．

[9］ Kim SY， Kim SJ， Kim BJ， et al.Doxorubicin induced reactive oxygen species generation and intracellular Ca2+increase are reciprocally modulated in ratcardiomyocytes.Exp MolMed，2006，38：535-545.

Protective effect of Dexrazoxane on Epirubicin cardiotoxicity in the elderly patients with breast cancer

ZHAO Chu-min＊， ZHAO Gang， WANG Yue， et al.＊Internal Medicine， the Second Hospital of Tangshan，Tangshan 063000，China

Objective To observe the preventive and therapeutic effects of dexrazoxane（ Dexrazoxane，DEX） against the cardiac toxicity induced by epirubicin（ Epirubicin， EPI） in the elderly patients with breast cancer.Methods The elderly patients with breast cancer from 2008.5-2011.11 were enrolled，all the patients were receipted the chemotherapy regimen of TE（ Epirubicin+Docetaxel） or CEF（ Epirubicin+Cyclophosphamide+Fluorouracil） ， and whose age were equal or greater than 65 years old.All the patients were randomly assigned to betreated with（ 42 patients） or without（ 42 patients） Dexrazoxane.All of the patients were continuous follow-up in 2 years，and the cardiac troponin T（TNT） and left ventricular ejection fraction（LVEF） were measured.Results The increase of the TNT and the decrease of the LVEF in the treatment group were lower than those of the control group（ P<0.05）.The toxic reaction and the cardiac events in two groups were no difference（ P>0.05）.Conclusion The cardiac toxicity had been production from the first cycle in the elder breast cancer patients which receipted Epirubicin can be reduced when combined with dexrazoxane， and there were no non-cardiac toxicity increased，and then increase the therapeutic opportunities for the elder breast cancer patients.

Elder； Breast cancer； Dexrazoxane； Epirubicin； Cardiac toxicity

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．05．023

A

1672-5301（2014）05-0475－04

2014-02-28）