孫文琴 劉泳 席欣 崔國(guó)方

藥物與臨床

左西孟旦對(duì)頑固性心衰的療效及對(duì)室性心律失常影響的研究

孫文琴 劉泳 席欣 崔國(guó)方

作者單位：266033 山東省，青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)心內(nèi)科

目的 通過(guò)左西孟旦對(duì)頑固性心衰患者腦鈉肽前體（pro-BNP）、心臟彩超左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左室舒張末容積（LVEDV）、室性心律失常的影響，觀(guān)察研究左西孟旦治療頑固性心衰患者的效果。方法 篩選出頑固性心衰患者80例，隨機(jī)分成2組，分別給予左西孟旦和米力農(nóng)治療，治療前后分別測(cè)pro-BNP、LVEF、LVEDV和室性心律失常的次數(shù)。結(jié)果 與對(duì)照組相比，經(jīng)左西孟旦治療后患者的pro-BNP和室性心律失常的次數(shù)顯著下降；兩組間LVEDV下降值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；左西孟旦組LVEF顯著升高。結(jié)論 左西孟旦治療頑固性心衰優(yōu)于傳統(tǒng)正性肌力藥物。

左西孟旦； 頑固性心衰； 心功能； 室性心律失常

頑固性心衰又稱(chēng)難治性心衰，是指經(jīng)常規(guī)休息，限制水鈉攝入，去除誘因，給予利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)張血管等藥物系統(tǒng)治療后，心衰癥狀和體征仍長(zhǎng)期無(wú)明顯緩解或呈進(jìn)行性加重，是心臟疾病的終末期表現(xiàn)。現(xiàn)階段我國(guó)居民中該病的患病率逐年上升，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，5年生存率與惡性腫瘤相似。有統(tǒng)計(jì)顯示，發(fā)生頑固性心力衰竭后2年死亡率高達(dá)30%以上。傳統(tǒng)的正性肌力藥物如洋地黃類(lèi)、β受體興奮劑、磷酸二酯酶抑制劑均通過(guò)增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而增加心肌收縮力，但同時(shí)也增加了心肌耗氧量及心律失常發(fā)生率，它們雖可改善心衰的癥狀，但不能改善生存率。左西孟旦是一種新型正性肌力藥物，通過(guò)提高心肌纖維對(duì)鈣離子的敏感性發(fā)揮作用，具有增加心肌收縮力和擴(kuò)張血管的雙重藥效。我院心內(nèi)科近年來(lái)對(duì)難治性心衰患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予左西孟旦治療，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2013年12月在我院心內(nèi)科住院，給予常規(guī)心力衰竭藥物治療，心衰癥狀仍無(wú)明顯改善的頑固性心力衰竭患者80例（抗心力衰竭治療后仍難以控制臨床癥狀，心功能NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性休克；低血壓（收縮壓<90 mm Hg或平均動(dòng)脈壓<65 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）；血容量不足；過(guò)敏體質(zhì)、對(duì)其他心衰藥物過(guò)敏者；嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂；肝或腎功能不全；血紅蛋白＜90 g/L；近1個(gè)月發(fā)生急性心肌梗死；存在心臟瓣膜病、心包疾病、肥厚性或限制性心肌病、自身免疫疾病。

1.2 研究方法 將80例患者隨機(jī)分成2組。治療組給予左西孟旦，對(duì)照組給予米力農(nóng)。在行藥物治療前查血腦鈉肽前體（pro-BNP），心臟彩超測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左室舒張末容積（LVEDV）。于治療前24 h通過(guò)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)室性心律失常，包括頻發(fā)室性早搏（>6次/min或30次/h）、短陣室速，并記錄每位患者頻發(fā)室性早搏及短陣室速的次數(shù)。治療組首先給予左西孟旦12μg/kg負(fù)荷量，以0.05 μg·kg-1·min-1為初始劑量靜脈泵入，維持劑量調(diào)整范圍為 0.05～0.20 μg·kg-1·min-1，保證收縮壓不小于90 mm Hg，持續(xù)泵入24 h。對(duì)照組首先給予米力農(nóng)50μg/kg負(fù)荷量，然后持續(xù)24 h靜脈泵以0.375 μg·kg-1·min-1。在給予左西孟旦或米力農(nóng)期間及靜注完畢后保持先前抗心衰治療不變。1周后復(fù)查 pro-BNP、LVEF、LVEDV，監(jiān)測(cè) 24 h 動(dòng)態(tài)心電圖，記錄患者室性心律失常次數(shù)并與給藥前比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究的所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示。兩樣本定量資料的比較采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者年齡、性別、危險(xiǎn)因素構(gòu)成比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組治療前后 pro-BNP、LVEF、LVEDV數(shù)值比較 治療后治療組和對(duì)照組pro-BNP均顯著下降，治療組較對(duì)照組下降明顯。治療后治療組LVEF比對(duì)照組顯著升高。見(jiàn)表1。

2.3 兩組室性心律失常比較 治療后治療組室性早搏數(shù)及短陣室速的發(fā)生均明顯少于治療前和對(duì)照組。見(jiàn)表2。

3 討論

心力衰竭是所有心臟疾病的終末表現(xiàn)，其晚期治療方法有限，尤其是頑固性心力衰竭的治療更是臨床難以攻克的堡壘。由于其導(dǎo)致心衰的病理生理往往無(wú)法解除，因而改善血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)仍是目前的主要方法。其著眼于決定心臟功能的三個(gè)主要因素，即前負(fù)荷、后負(fù)荷和心肌收縮力。治療措施[1]包括擴(kuò)血管藥減輕心臟前后負(fù)荷、正性肌力藥物增加心肌收縮力、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性緩解心肌肥大和纖維化等為特征的心室重構(gòu)。

表1 兩組治療前后pro-BNP、LVEF、LVEDV 的比較（±s）

表1 兩組治療前后pro-BNP、LVEF、LVEDV 的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

組別 例數(shù) pro-BNP（pg/ml）LVEF（%）LVEDV（ml）治療前治療組8510±2457 35.52±2.35 191.10±19.36治療后 3502±856ab39.04±2.10ab173.13±16.40 40 8213±2590 35.09±2.49 190.75±19.89治療后 5789±1084a36.94±2.27 174.56±20.01治療前對(duì)照組40

表2 兩組治療前后室性心律失常比較（±s）

表2 兩組治療前后室性心律失常比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

短陣室速（次/24 h）治療組 治療前 1236.24±255.26 4.40±1.27治療后 852.20±25.34ab1.70±0.56ab對(duì)照組 治療前 1297.63±298.60 4.61±1.28治療后 1270.87±356.29 4.02±2.03組別 例數(shù) 室性早搏（次/24 h）40 40

左西孟旦屬Ⅲ型鈣增敏劑，直接作用于橫橋，改變鈣結(jié)合信號(hào)傳導(dǎo)。同大多鈣增敏劑一樣，它也有磷酸二酯酶抑制劑作用，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷酸濃度增加，從而發(fā)揮正性肌力作用。左西孟旦對(duì)心肌纖維的作用是鈣離子依賴(lài)型的，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平引起肌鈣蛋白發(fā)生構(gòu)象變化時(shí)會(huì)和它結(jié)合，增加心肌收縮力。收縮開(kāi)始時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平逐漸升高，左西孟旦的作用也慢慢加強(qiáng)，鈣離子水平達(dá)頂峰的瞬間，左西孟旦引起的最大張力還未達(dá)到，這時(shí)心肌已開(kāi)始收縮，鈣離子濃度開(kāi)始下降，左西孟旦引起的正性肌力作用也逐步減弱。當(dāng)鈣離子濃度低于最小值時(shí)，肌鈣蛋白恢復(fù)舒張時(shí)的構(gòu)象，左西孟旦從結(jié)合部位離開(kāi)，所以該藥能增加心肌收縮力但不會(huì)縮短心肌的舒張時(shí)間，也不會(huì)增加心肌舒張期的張力。左西孟旦不僅能激活細(xì)胞膜上的ATP敏感性鉀離子通道開(kāi)放，還具有開(kāi)放線(xiàn)粒體鉀離子通道活性[2]。鉀離子通道的開(kāi)放使細(xì)胞膜超極化，細(xì)胞內(nèi)鈣減少，冠脈血管和外周血管擴(kuò)張，并且由于ATP敏感的鉀離子通道開(kāi)放特性及其與胞質(zhì)鈣水平升高的不關(guān)聯(lián)性，左西孟旦可作為一種心臟保護(hù)藥物[3]。研究證實(shí)，左西孟旦可使肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、總外周血管阻力下降，增加血流，使每搏量增加，而心率和心肌耗氧量無(wú)明顯變化，達(dá)到治療心功能不全的目的[4]。左西孟旦可降低血漿中內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等因子的水平，而這些因子參與了心肌重構(gòu)的過(guò)程[5,6]。由此可見(jiàn)，左西孟旦通過(guò)正性肌力作用、擴(kuò)張血管作用、抑制心肌細(xì)胞重構(gòu)多種途徑參與了心力衰竭的治療。

Pro-BNP、LVEF、LVEDV都是評(píng)價(jià)心衰及其治療效果的指標(biāo)。臨床研究證實(shí)[7]，無(wú)論是新發(fā)生的急性心力衰竭，還是慢性心衰的急性加重期，其血中NT-proBNP水平較慢性心衰穩(wěn)定階段均有非常顯著的升高，且升高的程度與心衰的嚴(yán)重程度呈正比，在病情緩解或有效的治療后回降，但是難以完全恢復(fù)到健康人的水平。目前相關(guān)研究表明，當(dāng)心腔內(nèi)壓力異常升高時(shí)，心臟的內(nèi)分泌系統(tǒng)呈正反饋式激活[8]，當(dāng)存在充血性心力衰竭的癥狀時(shí)，血漿中BNP和NT-proBNP水平會(huì)明顯升高。對(duì)于急性呼吸困難的患者，可采用測(cè)定血漿BNP及NT-proBNP的方法來(lái)鑒別是心源性還是呼吸系統(tǒng)所致。

通過(guò)本研究我們發(fā)現(xiàn)，左西孟旦組與米力農(nóng)組患者經(jīng)治療后pro-BNP數(shù)值均較前下降，但左西孟旦組下降更顯著，同時(shí)左西孟旦組治療后LVEF也明顯升高，說(shuō)明左西孟旦有更好的改善頑固性心衰患者血液動(dòng)力學(xué)的作用。兩組治療前發(fā)生室性心律失常的次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)治療后對(duì)照組較前無(wú)明顯改善，但左西孟旦組室性心律失常發(fā)生的次數(shù)明顯下降。頑固性心力衰竭患者一般均有室性心律失常，其發(fā)生基礎(chǔ)是慢性心衰的心室肌電生理特性發(fā)生電重構(gòu)[9]，包括動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)、動(dòng)作電位在時(shí)空上離散度增加、細(xì)胞膜離子流、細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)都發(fā)生了改變。目前普遍認(rèn)為心衰誘發(fā)的心律失常主要通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子調(diào)控，影響心肌細(xì)胞的興奮-收縮耦聯(lián)效應(yīng)這一最終途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)[10]。傳統(tǒng)的正性肌力藥物是通過(guò)增加鈣離子內(nèi)流使細(xì)胞內(nèi)鈣離子數(shù)量增加從而使心肌收縮力增強(qiáng)，可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度異常升高引起鈣超載。鈣超載可引起線(xiàn)粒體內(nèi)氧化磷酸化過(guò)程障礙，線(xiàn)粒體膜電位降低，胞漿內(nèi)磷脂酶、蛋白酶等激活，導(dǎo)致細(xì)胞不可逆損傷，心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)或電生理的異常反而使心律失常發(fā)生率增加。而左西孟旦的優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)增加肌纖維對(duì)鈣離子的敏感性達(dá)到增強(qiáng)心肌收縮力的作用，對(duì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)無(wú)明顯影響，因此不增加室性心律失常的發(fā)生率，其有效治療心衰，可減少因心力衰竭導(dǎo)致室性心律失常的發(fā)生次數(shù)。左西孟旦作為新型治療心衰的藥物，為心衰患者提高生活質(zhì)量、改善預(yù)后提供了新希望[11，12]。

［1］董穎，王禮琛.新型抗心力衰竭藥物——鈣增敏劑作用機(jī)制的研究進(jìn)展.中國(guó)新藥物雜志，2004，13：201-205.

［2］ Kopustinskiene DM，Pollesello P，Saris NE.Levosimendan is a mitochondrial K channel opener.European Journal of Pharmacology，2001，428：311-314.

［3］ Kersten JR，Montgomery MW，Pagel PS，et al.Levosimendan a new positive inotropic drug，decreases myocardial infarct size via activation of K channel.Anesth Analg，2000，90：5-11.

[4］ Toller WG， Stranz C.Levosimendan， a new inotropic and vasodilator agent.Anestbesiolng，2006， 104：556-569.

［5］ Cleland JG，Nikitin N，McGo wan J.Levosimendan：first in a new class of in odilator for acute and chronic severe heart failure.Expert Rev Cardiovasc Ther，2004，1：9-19.

[6］ Adamopoulos S， Parissis JT， Iliodromitis EK， et al.Effects of Levosimendan versus dobuta mine on inflammatory and apoptotic path ways in acutely decompensated chronic heart failure.Am J Cardiol，2006，98：102-106.

［7］ Li JJ.Rapid effects on lipid profile and C-reactive protein by simvastatin in patients with hypercholesterolemia.Clin clin Cardiol，2003，26：472-476.

［8］蓋延紅，蔡尚郎.急性冠脈綜合征患者BNP、超敏CRP與LP（ a）水平的相關(guān)研究.青島大學(xué)，2008：21-24.

[9］ Tomaselli GF， Marban E.Electrophysiological remodeling in hypertrophy and heart failure.Cardiovasc Res，1999，42：270-283.

[10］ Bers DM.Cardiac excitation-contraction coupling.Nature，2002，415：198-205.

［11］呂云.心力衰竭患者生活質(zhì)量及影響因素研究.中國(guó)心血管病研究，2012，10：768-770.

［12］急性心力衰竭診斷和治療指南專(zhuān)家組.急性心力衰竭診斷和治療指南.中國(guó)心血管病研究，2011，9：81-97.

The effect of Levosimendan in refractory heart failure and its effect on ventricular arrhythmia

SUN Wen-qin， LIU Yong， XI Xin， et al.Department of Cardiology， Qingdao Hiser Medical Group， Qingdao 266033，China

Objective This study addressed to measure pro-brain natriuretic peptide（pro-BNP）， left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end diastolic volume（LVEDV） and ventricular arrhythmia in patients with refractory heart failure，aims to observe the efficacy of Levosimendan.Methods Eighty patients with refractory heart failure were divided into two groups randomly and

Levosimendan or Milrinone treatment respectively.The dates of pro-BNP，LVEF，LVEDV and times of ventricular arrhythmia at pretherapy and posttreatment were recorded.Results Compared with control group,the levels of pro-BNP and times of ventricular arrhythmia in Levosimendan group were significantly lower.The decrease of LVEDV in the two groups were no different.The value of LVEF was higher than Levosimendan group.Conclusion Levosimendan is better in treating refractory heart failure than traditional positive inotropic drug.

Levosimendan； Refractory heart failure； Cardiac function； Ventricular arrhythmia

CUI Guo-fang， E-mail：cuiguofang@medmail.com.cn

崔國(guó)方，E-mail：cuiguofang@medmail.com.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．05．021

A

1672-5301（2014）05-0469－04

2014-01-20）