胡源++++++宋兵

[摘要] 體外循環(huán)為心血管手術(shù)奠定了基礎(chǔ)，然而也伴隨產(chǎn)生了許多問(wèn)題，特別是對(duì)血液中有形成分的損傷與消耗。血液保護(hù)是伴隨體外循環(huán)產(chǎn)生的一種臨床治療策略。血液保護(hù)是指通過(guò)改善生物兼容性、減少血液中某些成分激活、減少血液丟失、減少血液機(jī)械性破壞、應(yīng)用血液保護(hù)藥物和人工血液等各種方法，降低同種異體輸血需求及其風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)血液資源。綜合利用各種血液保護(hù)措施，盡可能減少血細(xì)胞損傷，減少異體輸血成為如今體外循環(huán)心臟手術(shù)的目標(biāo)。本研究重點(diǎn)闡述抗纖溶藥物對(duì)血液保護(hù)的作用機(jī)制及重要性，對(duì)抗纖溶藥物的使用歷史及各自優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 血液保護(hù)；心血管直視手術(shù)；體外循環(huán)；抗纖溶系統(tǒng)激活藥物

[中圖分類號(hào)] R654.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1674-4721（2014）06（b）-0191-04

The blood conservation mechanism and usage progress of anti fibrinolytic activation agents in extracorporeal circulation

HU Yuan SONG Bing

Department of Cardiac Surgery,the First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China

[Abstract] Extracorporeal circulation laid the foundation of cardiovascular surgery,while many issues come with it.Especially,the damage and consume of blood composition.Blood conservation is by improving the biological compatibility, reduce the activation of certain components in blood, reduce blood loss, reduce the blood mechanical damage, application of blood protection drugs and artificial blood and other methods to reduce allogeneic blood transfusion requirements with its risks, protect blood resources.The goal of cardiovascular surgery is apply blood conservation measures to reduce damage of blood cell and the need of homologous transfusion.The study states the drugs blood conservation mechanism of antifibrinolytics,significance, history and respective advantages and disadvantages,usage history and their advantages and disadvantages of antifibrinolytics are reviewed.

[Key words] Blood conservation;Cardiovascular surgery;Extracorporeal circulation;Anti fibrinolytic activation agents

心臟手術(shù)的特殊性決定了心臟手術(shù)患者成為血制品消耗大戶[1]。血液保護(hù)作為心臟手術(shù)成功的基礎(chǔ)之一，對(duì)血液保護(hù)的要求也不斷提高，圍術(shù)期及術(shù)中的血液保護(hù)直接關(guān)系到患者的預(yù)后，盡可能做好血液保護(hù)從而降低血液?jiǎn)栴}導(dǎo)致患者不良預(yù)后成為如今心血管手術(shù)的目標(biāo)。如今雖然在圍術(shù)期血液保護(hù)取得了很大的成果，但在心臟手術(shù)患者中異體輸血的比例仍舊很高[2]。由于術(shù)中體外循環(huán)對(duì)血液的影響，術(shù)后出血仍是體外循環(huán)心臟手術(shù)的一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥。50%~60%的心臟手術(shù)患者需要輸血[3-4]。體外循環(huán)心臟手術(shù)的出血原因很多，包括術(shù)中體外循環(huán)對(duì)血小板、凝血因子的機(jī)械損傷及消耗，纖溶系統(tǒng)的激活，手術(shù)部位的特殊性，術(shù)中失血量大，使心血管外科手術(shù)對(duì)異體輸血十分依賴，因此血液保護(hù)成為體外循環(huán)心臟手術(shù)的熱點(diǎn)。

1 血液保護(hù)的概念及意義

血液保護(hù)是指有計(jì)劃地保存患者的血液、減少血液中某些成分激活、減少凝血因子消耗、減少血液丟失、減少血液機(jī)械性破壞、應(yīng)用血液保護(hù)藥物和人工血液等各種方法，降低同種異體輸血需求及其風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)血液資源。近年來(lái)探索并應(yīng)用于臨床的血液保護(hù)措施多種多樣。血液保護(hù)可以有效減少自體血液的損傷與消耗、減少異體血液的補(bǔ)充，從而一方面避免因大量輸血引發(fā)的腎衰竭、膿毒癥、心律失常、免疫抑制、術(shù)后感染和癌癥轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥的發(fā)生，避免患者機(jī)械通氣和住院時(shí)間的延長(zhǎng)，顯著改善患者的預(yù)后；另一方面節(jié)約了血液這一寶貴的自然資源，并且減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2 心血管外科對(duì)血液保護(hù)的認(rèn)識(shí)

術(shù)前識(shí)別需要輸血的“高?！被颊撸耗挲g>70歲，術(shù)前貧血，體重<50 kg，急診手術(shù)，術(shù)前未停用抗凝藥物，先天或后天凝血異常，二次手術(shù)，復(fù)雜手術(shù)，合并心力衰竭、肝腎功能不全等。術(shù)中可能致輸血的危險(xiǎn)因素：過(guò)長(zhǎng)的體外循環(huán)時(shí)間、二次轉(zhuǎn)機(jī)、手術(shù)類型等

3 抗纖溶藥物血液保護(hù)的概念

纖溶是指纖維蛋白或纖維蛋白原被纖溶酶水解的過(guò)程[5]。纖溶系統(tǒng)包括纖溶酶原轉(zhuǎn)變成為纖溶酶以及纖溶酶降解纖維蛋白過(guò)程中相關(guān)的的作用物、底物、激活物及抑制物。體外循環(huán)手術(shù)出血增加的一個(gè)重要原因是纖溶活性的增強(qiáng)及纖溶抑制物的消耗，同時(shí)由于纖維蛋白降解產(chǎn)物——纖維蛋白原及D-二聚體又有較強(qiáng)的抗凝作用?？估w溶系統(tǒng)藥物即通過(guò)抑制纖溶系統(tǒng)激活過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)，抑制纖溶酶的形成、減少纖溶抑制物的消耗、阻礙纖維蛋白的溶解、抑制纖溶系統(tǒng)的激活，從而達(dá)到止血的作用。

4 抗纖溶藥物的臨床應(yīng)用

4.1 抑肽酶（aprotinin，AP）

AP是通過(guò)按一定化學(xué)比例形成的可逆的酶-抑制劑復(fù)合物從而抑制人體的胰蛋白酶、纖溶酶、血漿及組織中血管舒緩素，其通過(guò)酶上的絲氨酸活性部分，形成抑肽酶-蛋白酶復(fù)合物而達(dá)到抑制作用。其作用機(jī)制包括以下幾個(gè)方面。①保護(hù)血小板：明顯抑制TXB2及TXB2/6-keto-PGF1增高；保護(hù)膜糖蛋白GP1b及GP2b/3a，從而保護(hù)血小板黏附與聚集；減少血小板數(shù)量的降低。②抑制CPB期間血小板胞漿游離鈣劑膜磷脂酶A2、環(huán)氧化酶的活性升高。③抑制凝血酶并防止纖溶酶激活。④減少AT-Ⅲ的消耗，與肝素有協(xié)同作用。

在1936年AP首次被發(fā)現(xiàn)并成功從牛肺中分離提取出來(lái)[6]，并且1960年在德國(guó)首次應(yīng)用于胰腺炎患者中[7]，此后直到1987年Royston等[8]報(bào)道AP逐漸應(yīng)用于心臟手術(shù)。雖然AP在抗纖溶止血方面發(fā)揮著巨大的作用，但其對(duì)凝血及腎臟的副作用逐漸顯現(xiàn)出來(lái)[9]。Mangano等[10-11]報(bào)道AP可能增加心血管不良事件（心肌梗死、心力衰竭），腦血管事件（腦卒中、昏迷），腎功能不全甚至腎衰竭等的發(fā)生。此后，Bayer通過(guò)實(shí)驗(yàn)再次證明了AP的不良反應(yīng)，這迅速引發(fā)了AP的安全警告。2007年加拿大衛(wèi)生部要求下架AP制劑，2008年5月AP在全球下架。此后抗纖溶藥物進(jìn)入后抑肽酶時(shí)代，氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TA）、氨基己酸（EACA）和氨甲苯酸等抗纖溶藥物重新登上歷史舞臺(tái)，但AP退市后心臟手術(shù)的死亡率和腎功能損害的發(fā)生率并沒(méi)有改善，而異體血制品的使用卻顯著增加。近年來(lái)有大規(guī)模薈萃分析顯示對(duì)于低中?；颊?，AP可以增高患者術(shù)后的死亡率，但對(duì)于高?；颊撸瑑烧邲](méi)有區(qū)別[12]。最近有研究表明在先天性心臟病新生兒手術(shù)中對(duì)比顯示TA減少圍術(shù)期失血與輸血的作用明顯不如AP[13]。有研究提示，AP可以減少大腦中性粒細(xì)胞的激活，改善神經(jīng)功能的恢復(fù)。如今，加拿大和歐洲已經(jīng)允許重新使用AP。

4.2 烏司他丁（ulinastatin，UTI）

烏司他丁自1985年應(yīng)用于臨床以來(lái)常用于胰腺炎的治療，但在不斷的臨床應(yīng)用及研究中發(fā)現(xiàn)其對(duì)抗纖溶系統(tǒng)方面有特殊的作用，其主要是從健康人體尿液中提取精制的糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量約為24 000[14]。UTI由兩個(gè)Kunitz型區(qū)域組成其基本骨架，屬Kunitz型蛋白酶抑制劑，具有抑制胰蛋白酶、纖溶酶、彈性蛋白酶、糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶等各種胰酶活性的作用，其能抑制血液中ITI的輕鏈[15]。UTI的主要藥理作用機(jī)制：①改善血小板花生四烯酸代謝，減少體外循環(huán)期間血栓素B的產(chǎn)生；②清除氧自由基，減少炎癥因子的釋放；③免疫調(diào)節(jié)作用；④抑制水解酶，穩(wěn)定溶酶體膜。體外循環(huán)過(guò)程中，由于低流量灌注缺血再灌注損傷導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放，導(dǎo)致全身各系統(tǒng)的損傷，UTI能夠抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎癥因子的釋放,從而抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

大量研究表明，UTI對(duì)于心血管體外循環(huán)手術(shù)過(guò)程中腎、肺、肝的缺血再灌注具有保護(hù)作用[16-17]。UTI可以防止缺血灌注損傷引起的凝血酶Ⅲ和纖溶酶原活性下降，對(duì)缺血再灌注損傷具有一定的血液保護(hù)作用。Park等[15]認(rèn)為UTI其血液保護(hù)作用與AP相似，但其使用劑量仍值得考慮，其還認(rèn)為術(shù)中給予UTI 5000 U/kg對(duì)于凝血、炎癥反應(yīng)、多器官功能不全特別是術(shù)后失血和異體輸血需要量效果并不是特別顯著，早期小劑量并持續(xù)逐漸增加劑量至最大劑量，此時(shí)更為有效。昌克勤等[18]研究發(fā)現(xiàn)UTI使用劑量<1.0×105 U/kg時(shí)，血液保護(hù)作用不顯著。Song等[19]認(rèn)為UTI能夠顯著改善心血管手術(shù)患者的肺功能，從而縮短后ICU的滯留時(shí)間，UTI在胃腸道手術(shù)中應(yīng)用對(duì)心臟也具有保護(hù)作用，但也有人認(rèn)為體外循環(huán)對(duì)人體系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的激活作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于UTI的抗炎癥反應(yīng)作用。雖然UTI在臨床應(yīng)用已很廣泛，但使UTI完全發(fā)揮其血液保護(hù)、抗休克、抗炎癥等方面的作用以及其最適劑量還需進(jìn)一步研究。

4.3 TA，EACA

TA是一種人工合成的氨基酸類抗纖維蛋白溶解化合物，其分子結(jié)構(gòu)與賴氨酸相似，通過(guò)定性抑制纖維蛋白溶解和減輕纖溶酶介導(dǎo)的血小板功能損害減少術(shù)后出血。TA與EACA的作用機(jī)制相同，均為抑制蛋白溶酶及纖維蛋白溶酶原激活的止血藥[20]，目前EACA已被TA取代。自2008年抑肽酶被限制使用后，賴氨酸類似物TA、EACA繼AP之后已成為廣泛應(yīng)用于心血管手術(shù)中的抗纖溶藥物，進(jìn)入TA時(shí)代[21]。TA在臨床使用以來(lái)被認(rèn)為不良反應(yīng)少，但有實(shí)驗(yàn)表明大劑量的TA可能增高心血管手術(shù)患者術(shù)后癲癇的發(fā)生率[22-23]，癲癇發(fā)生率為2.7%~7.6%，且有劑量依賴[24]，其機(jī)制可能是TA抑制γ-氨基丁酸（GABA）及甘氨酸受體，導(dǎo)致神經(jīng)過(guò)度興奮，所以近年來(lái)TA的臨床使用最適劑量以達(dá)到并維持血藥濃度平衡仍是一個(gè)十分爭(zhēng)議的話題[25]。Du等[26]的一個(gè)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)研究中分別給予瓣膜置換術(shù)患者低劑量組負(fù)荷劑量，高劑量組負(fù)荷劑量，兩組患者的術(shù)后引流量、異體輸血量、死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究報(bào)道，抑制纖溶系統(tǒng)及血漿纖維蛋白溶酶誘導(dǎo)的血小板激活的TA濃度分別為10、16 μg/ml，而在最小負(fù)荷量患者的血藥濃度為17 μg/ml[27]，表明傳統(tǒng)TA使用劑量已超過(guò)其發(fā)揮最佳作用劑量，所以TA的臨床最適劑量需進(jìn)行更大的臨床隨機(jī)試驗(yàn)。

4.4 止血芳酸（paminomethyl benzoic acid，PAMBA）

PAMBA又名氨甲苯酸，其立體構(gòu)型與賴氨酸相似，能競(jìng)爭(zhēng)性阻抑纖溶酶原吸附在纖維蛋白網(wǎng)上，從而防止其激活，保護(hù)纖維蛋白不被纖溶酶降解達(dá)到止血作用。吳安石等[28]早在1999年就提出PAMBA通過(guò)保護(hù)血小板膜糖蛋白受體GPⅠb而穩(wěn)定血小板不被破壞。李軍等[29]實(shí)驗(yàn)認(rèn)為PAMBA抑制TXB2的釋放，維持TXB2/6-k-PGF1α平衡，從而具有保護(hù)血小板的功能。大量臨床實(shí)驗(yàn)表明，在體外循環(huán)心內(nèi)手術(shù)中使用PAMBA的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后胸腔和心包引流量小于對(duì)照組，呼吸機(jī)帶管時(shí)間、ICU滯留時(shí)間及引流管拔除時(shí)間等均顯著短于對(duì)照組，且PAMBA價(jià)格低廉，治療劑量毒副作用較小，但在劑量過(guò)大時(shí)可能引起血栓或誘發(fā)心肌梗死，因此在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)及老齡患者應(yīng)慎用或減量使用。 PAMBA在AP退出臨床應(yīng)用之前就已逐漸取代AP在體外循環(huán)心血管手術(shù)中的地位，并在今日抗纖溶藥物中仍占據(jù)重要地位。

4.5 凝血酶原復(fù)合物（prothrombin complex concentrates，PCCs）

PCCs是從健康人血液分離、濃縮含未活化凝血因子FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的能促進(jìn)血液凝固的靜脈注射血漿蛋白制劑[30]。PCCs的維生素K依賴凝血因子的含量是新鮮冰凍血漿的25倍，1 IU PCCs相當(dāng)于2000 ml新鮮冰凍血漿。20世紀(jì)70年代開(kāi)始，PCCs一直用于乙型血友病，并逐漸用于先天性或獲得性FⅡ、Ⅶ、Ⅹ缺乏的替代治療，近年來(lái)PCCs已應(yīng)用于復(fù)雜的獲得性出血障礙疾病，如心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后出血、大量輸血引起的稀釋性出血、急慢性肝衰竭引起的出血，并可用于口服抗凝劑如心臟瓣膜置換術(shù)后、房顫、Hybrid鑲嵌手術(shù)出現(xiàn)過(guò)度抗凝的逆轉(zhuǎn)治療[31]。大量的研究認(rèn)為PCCs的止血效果具有強(qiáng)效、穩(wěn)定、快速等優(yōu)點(diǎn)[30]，但由于PCCs是血漿制品，存在病毒傳染的風(fēng)險(xiǎn)性，雖然各種新型病毒滅活方法不斷應(yīng)用，但也不能完全確定血漿中的所有病毒被滅活。PCCs的另外一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是潛在血栓形成，如深靜脈血栓、心肌梗死、肺水腫、DIC等，近年來(lái)在PCCs中加入肝素和AT-Ⅲ，臨床報(bào)道血栓形成的危險(xiǎn)性明顯減小[32]。在本科實(shí)際臨床工作中，觀察重癥需體外循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)的患者術(shù)中靜脈給予PCCs發(fā)現(xiàn)其關(guān)胸止血時(shí)間明顯縮短及術(shù)后引流量顯著減少。

4.6 去氨加壓素[desmopressin（DDAVP）]

DDAVP誕生于20世紀(jì)60年代，通過(guò)Zaoral的一系列研究合成。DDAVP是人體精氨酸加壓素的衍生物，能夠使血漿F Ⅷ：C的水平提高2~4倍，也可使Vonwillebrand因子抗原（vWF:AG）的含量增加，vWF能夠提高血小板黏附以及聚集，通過(guò)以上3種途徑達(dá)到其止血作用[33]。雖然DDAVP能夠明顯提高血漿FⅧ和vWF的作用，但卻無(wú)收縮血管的作用，并且能夠激活NO合酶從而舒張血管[34]。DDAVP最早臨床應(yīng)用于先天性出血性疾病，近年來(lái)有資料報(bào)道，DDAVP對(duì)術(shù)后出血及肝硬化致出血事件有獨(dú)特的作用。心血管手術(shù)由于體外循環(huán)的影響、FⅧ的消耗和血小板的破壞、凝血功能異常，DDAVP可顯著提高血漿FⅧ：C和vWF，改善血小板功能，并且改善微循環(huán)，減少異體輸血，避免因輸入血液制品而造成的血源性疾病傳播。但Wademan等[35]通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)比認(rèn)為DDAVP不適用于全部心血管手術(shù)患者，對(duì)于單純冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者，其術(shù)后引流量及異體輸血需要量并沒(méi)有減少，然而其在術(shù)前7 d內(nèi)服用阿司匹林或體外循環(huán)時(shí)間>140 min的患者中止血效果確切。

5 抗纖溶藥物的未來(lái)

在AP退出抗纖溶藥物歷史舞臺(tái)后，進(jìn)入TA時(shí)代，且隨著抗纖溶藥物種類的不斷多樣化，血液保護(hù)在不斷完善和實(shí)現(xiàn)各個(gè)方面的細(xì)化。AP雖然在之前因?yàn)榇嬖诘牟涣挤磻?yīng)被淘汰出歷史舞臺(tái)，但其對(duì)于血液保護(hù)的優(yōu)勢(shì)并不能否認(rèn)，且在近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)其優(yōu)點(diǎn)已大于之前提出的種種不利影響，在歐洲已重返臨床。AP是否會(huì)再次成為高危出血心臟手術(shù)中的主要抗纖溶藥物？抗纖溶藥物對(duì)于血液保護(hù)的作用是在不斷的探索中前進(jìn)的，其是一個(gè)長(zhǎng)期的、復(fù)雜的過(guò)程，需要多學(xué)科不斷合作并在反復(fù)不斷的實(shí)踐中證實(shí)，抗纖溶藥物未來(lái)的探索還很漫長(zhǎng)。

綜上所述，抗纖溶藥物在心血管體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)扮演著十分重要的角色，血液保護(hù)要綜合考慮諸多因素，多方面考慮各種血液保護(hù)藥物各自的優(yōu)缺點(diǎn)，針對(duì)不同患者選擇最適合的藥物。并且要求在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后均有完善的考慮和準(zhǔn)備，為術(shù)中、術(shù)后減少出血量及異體輸血奠定基礎(chǔ)，從而促進(jìn)患者康復(fù)及節(jié)約血液這一寶貴自然資源。

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（收稿日期：2014-03-07本文編輯：許俊琴）