徐海龍+吳靚++齊敦益

摘要：目的 通過Meta分析探討甲狀腺素對(duì)體外循環(huán)下冠脈搭橋術(shù)后患者心功能及預(yù)后的影響，從而指導(dǎo)臨床用藥。方法 檢索pubmed、萬方數(shù)據(jù)庫收錄的從數(shù)據(jù)庫建庫以來一直到2015年10月有關(guān)甲狀腺素治療體外循環(huán)下冠脈搭橋術(shù)的隨機(jī)對(duì)照研究，采用Revman 5.3軟件對(duì)納入研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入了5個(gè)研究，心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、心指數(shù)（CI）、外周循環(huán)阻力（SVR），術(shù)后房顫發(fā)生率（AF），術(shù)后呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、術(shù)后感染、死亡率的效應(yīng)合并量（95%可信區(qū)間）分別為：1.43（-0.08～2.95）、-1.20（-2.83～0.44）、0.1495（0.07～0.22）、-116.58（-186.33～-46.82）、0.56（0.33～0.96）、0.58（0.23～1.47）、1（0.19～5.13）、0.55（0.20～1.46）、0.83（0.23～2.99）。結(jié)論 在行體外循環(huán)下冠脈搭橋術(shù)中予補(bǔ)充T3可更加顯著的低外周循環(huán)阻力及提高心輸出量，同時(shí)可以降低術(shù)后房顫的發(fā)生，對(duì)于其他并發(fā)癥以及死亡率未見明顯的改善。

關(guān)鍵詞：甲狀腺素；體外循環(huán)；冠脈搭橋；Meta分析

Meta Analysis of the Effect of Thyroxine on Cardiac Function and Prognosis in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Grafting

XU Hai-long1，WU Liang1，QI Dun-yi2

（1.Jiangsu Provincial Key Laboratory of Anesthesia and Analgesia，Key Laboratory of Anesthesiology， Xuzhou Medical College of Jiangsu Province，Xuzhou 221004，Jiangsu，China；2.Department of Anesthesiology，Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College，Xuzhou 221004，Jiangsu，China）

Abstract：Objective Discuss the influence of triiodothryonine（T3） on patients's cardiac function and prognosis With on-pump Coronary Artery Bypass Grafting（CCAB） through meta-analysis，guiding clinical medicaion.Methods The randomized cintrolled trials of CCAB with T3 treatment from 1990 to 2010 were searched.And collecting relevant data was Meta analyzed using RevMan 5.3 statistical software.Results A total of 5 documents were included in this study，including 314 cases in the T3 group and 326 cases in the normal saline（NS） group.The pooled effect sizes（95% CI） of heart rate（HR）、mean arterial Pressure（MAP）、cardiac index（CI），Systemic vascular resistance（SVR）、atrial fibrillation（AF），Complication of pulmonary，Neurologic，Infection and mortality were 1.43（-0.08～2.95），-1.20（-2.83～0.44），0.14 95（0.07～0.22）-116.58（-186.33～-46.82）0.56（0.33 0.96），0.58（0.23～1.47），1（0.19～5.13），0.55（0.20～1.46），0.83（0.23～2.99）. Conclusion This meta-analysis demonstrates that T3 treatment during CCAB can raises cardiac output and lowers SVR，reducing the incidence of AF，other complications and mortality did not see obvious improvement.

Key words：Triiodothryonine；Cardiopulmonary bypass；Coronary artery bypass graft；Meta-analysis

甲狀腺素是上世紀(jì)初就成功分離和確定結(jié)構(gòu)的激素之一，其通過影響心肌收縮力、心電節(jié)律和血管舒縮能力在心臟發(fā)揮重要作用[1]，而體外循環(huán)后患者體內(nèi)T3水平會(huì)出現(xiàn)明顯的下降[2]，這可能與CPB低溫、低血容量、血液稀釋以及炎性介質(zhì)激活有關(guān)[3-4]，有研究顯示在心臟手圍術(shù)期予補(bǔ)充甲狀腺素可以明顯改善心功能及手術(shù)預(yù)后[5-7]，本文旨在通過分析補(bǔ)充T3對(duì)體外循環(huán)下冠脈搭橋術(shù)圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)以及預(yù)后的影響，探討甲狀腺素治療的可行性。

1 資料與方法

1.1一般資料 筆者系統(tǒng)性的檢索了pubmed、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索語言為中文及英文，檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫建庫以來一直到2015年10月，中文檢索詞為甲狀腺素、三碘甲腺原氨酸、T3、體外循環(huán)、CABG、冠脈搭橋，英文檢索詞包括：thyroxine、triiodothyronine、CPB、Cardiopulmonary bypass、CABG等。

1.2文獻(xiàn)的入選與排除[8-11]

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象為在體外循環(huán)下經(jīng)行冠脈搭橋手術(shù)的患者；實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；實(shí)驗(yàn)組為T3組，對(duì)照組為安慰劑組；有規(guī)范的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括圍術(shù)期的血流動(dòng)力學(xué)變化、術(shù)后發(fā)病率（心肌缺血、心梗、心律失常、起搏器應(yīng)用等）、死亡率的具體例數(shù)。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 排除有甲狀腺疾病史或甲狀腺替代治療的患者，排除存在瓣膜疾病的患者，排除術(shù)前應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏的患者，排除急診手術(shù)，排除新生兒、嬰幼兒患者；排除組間基本情況不均衡、兩組無可比性者；排除歷史性對(duì)照、病例復(fù)習(xí)，回顧性研究和綜述性文獻(xiàn)；排除療效評(píng)定指標(biāo)不規(guī)范或未詳細(xì)公布治療結(jié)果者。

1.3資料提取與質(zhì)量評(píng)估 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立納入資料并評(píng)價(jià)每一個(gè)臨床試驗(yàn)，采用改良的jadad量表對(duì)每篇文章的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)以下幾個(gè)方面：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Revman 5.3經(jīng)行Meta分析，包括計(jì)算各個(gè)研究的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、各個(gè)研究結(jié)果的一致性以及繪制森林圖等，采用Q檢驗(yàn)經(jīng)行異質(zhì)性分析，根據(jù)結(jié)果選用不同模型。若研究間效應(yīng)滿足同質(zhì)性，則采用固定性效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性且來源已知，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型或亞組分析；若異質(zhì)性明顯，則探討異質(zhì)性來源并做相應(yīng)處理，若異質(zhì)性過大，則只進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢驗(yàn)，共檢索出30篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題及摘要排除11篇無關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)剩余的19篇通讀全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)排除了14篇文獻(xiàn)（3篇綜述，4篇研究對(duì)象不是成年人，1篇給藥途徑為口服給藥，2篇為非體外循環(huán)下的冠脈搭橋術(shù)，5篇為回顧性分析），最終納入5篇英文隨機(jī)對(duì)照研究。

2.2納入研究特征 5個(gè)研究中，共納入受試者708人，其中T3治療組314人，對(duì)照組394人，其中4個(gè)研究采用生理鹽水組作為對(duì)照組，1個(gè)研究采用生理鹽水及多巴胺組分別進(jìn)行對(duì)照，納入研究的作者、年份、例數(shù)、方法、評(píng)價(jià)指標(biāo)見表1，組間基線資料（年齡、性別、心率、心指數(shù)、射血分?jǐn)?shù)、體外循環(huán)時(shí)間等）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明組間比較是均衡的，根據(jù)改良的jadad評(píng)分，本次研究所采納的均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1血流動(dòng)力學(xué)變化

2.3.1.1體外循環(huán)后，治療組與對(duì)照組患者心率均較術(shù)前有升高趨勢，然兩組間在CPB結(jié)束時(shí)、入ICU、術(shù)后2、4、6 h差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在術(shù)后12h T3干預(yù)組較對(duì)照組心率升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=4.36，CI（0.64～8.09），Z=2.29，P=0.02]，將各個(gè)時(shí)間點(diǎn)合并后，異質(zhì)性檢驗(yàn)：（P=0.01，I2=53），存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型經(jīng)行分析顯示兩組間心率變化在可信區(qū)間取95%時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=1.43，CI（-0.08～2.95），Z=0.85，P=0.06]，見圖1。

2.3.1.2共有3個(gè)研究報(bào)道了平均動(dòng)脈壓（MAP）的變化，治療組和對(duì)照組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)MAP變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本文對(duì)CPB結(jié)束時(shí)及術(shù)后6 h進(jìn)行Meta分析結(jié)果示兩組MAP變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.20，CI（-2.83～0.44），Z=1.43，P=0.15]，見圖2。

2.3.1.3共有4個(gè)研究報(bào)道了體外循環(huán)后外周循環(huán)阻力（SVR）的變化，體外循環(huán)后，治療組及對(duì)照組SVR均較術(shù)前有所下降，根據(jù)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，可以看出治療組較對(duì)照組SVR有所降低但在95%CI上并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各亞組間無明顯異質(zhì)性（P=0.31，I2=16.2%），合并后（P<0.0001，I2=73%）顯示存在異質(zhì)性故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示治療組SVR的降低較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-116.58 CI（-186.33～-46.82），Z=3.28，P=0.001]。共有2個(gè)研究報(bào)道了體外循環(huán)后CVP的變化，兩組間變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

2.3.1.4共有4個(gè)研究報(bào)道了體外循環(huán)后心指數(shù)（CI）的變化，根據(jù)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，各亞組之間無異質(zhì)性（P=0.51，I2=0%），合并效應(yīng)量后顯示存在異質(zhì)性（P=0.001，I2=62%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型經(jīng)行Meta分析，結(jié)果示治療組體外循環(huán)后心指數(shù)的增加較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.14 CI（0.07～0.22），Z=3.63，P=0.0003]，見圖4。

2.3.2有兩個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及感染的發(fā)生率，治療組較對(duì)照組可減少呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥[OR=0.58 95%CI（0.23～1.47）Z=1.15，P=0.25]及感染[OR=0.55，95%CI（0.20～1.46），Z=1.20，P=0.23]的發(fā)生，但兩組未見明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；有2個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏的應(yīng)用，兩組結(jié)果相似；有3個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后房顫的發(fā)生率，結(jié)果示治療組叫對(duì)照組可降低發(fā)生術(shù)后房顫的幾率[OR=0.56，95%CI（0.33～0.96），Z=2.09，P=0.04]，見圖5；有1個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后心梗、心肌缺血的發(fā)生及起搏器的應(yīng)用，結(jié)果示治療組較對(duì)照組可減少心梗。心肌缺血以及起搏器的應(yīng)用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。

2.3.3有3個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后死亡率的發(fā)生，兩組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=0.83 95%CI（0.23～2.99），Z=0.28，P=0.78]。

3 討論

3.1主要研究結(jié)果

3.1.1 T3干預(yù)對(duì)心率及平均動(dòng)脈壓的影響 T3治療組及生理鹽水對(duì)照組對(duì)心率的影響，于CPB后12hT3組較對(duì)照組變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其余各時(shí)間點(diǎn)均無意義，因評(píng)價(jià)研究存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，綜合檢驗(yàn)結(jié)果：[Z=0.85 ，P=0.06，WMD=1.43，95%CI（-0.08～2.95）]，兩組間變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]其異質(zhì)性可能由于納入文獻(xiàn)個(gè)數(shù)較少，使結(jié)果偶然性增大有關(guān)。

兩組藥物對(duì)平均動(dòng)脈壓的影響，綜合檢驗(yàn)結(jié)果，[Z=1.43，P=0.15，WMD=-1.20，CI（-2.83～0.44）]，兩組變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

術(shù)中補(bǔ)充T3對(duì)于心率及平均動(dòng)脈壓的影響和生理鹽水組沒有明顯差別。

3.1.2 T3干預(yù)對(duì)外周循環(huán)阻力及心輸出量的影響 T3治療組及生理鹽水對(duì)照組對(duì)外周循環(huán)阻力（SVR）的影響，以各時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，除了CPB后12 h，其余各組SVR有所降低但在95%CI上并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因評(píng)價(jià)研究存在異質(zhì)性（P<0.0001，I2=73%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，綜合檢驗(yàn)結(jié)果示[Z=3.28，P=0.001，WMD=-116.58 95%CI（-186.33～-46.82）]，說明T3治療組對(duì)體外循環(huán)后外周循環(huán)阻力的降低較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮其異質(zhì)性由于納入研究較少（共4個(gè)研究，其中有1個(gè)未提供數(shù)據(jù)），使結(jié)果偶然性增大有關(guān)。

兩組對(duì)心指數(shù)（CI）的影響，根據(jù)各時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，于CPB后6 h、12 h P值<0.05，其余各時(shí)間點(diǎn)均大于0.05，因評(píng)價(jià)研究存在異質(zhì)性（P=0.001，I2=62%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，綜合檢驗(yàn)結(jié)果示[Z=3.63，P=0.0003，WMD=0.14 95%CI（0.07～0.22）]，說明T3治療組對(duì)體外循環(huán)后心指數(shù)的升高較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮其異質(zhì)性和納入研究較少有關(guān)。

根據(jù)Meta分析結(jié)果，術(shù)中補(bǔ)充T3有利于外周循環(huán)阻力的降低以及心指數(shù)的增加，心指數(shù)可以反映心輸出量的大小，而心率較對(duì)照組并無明顯變化，所以心輸出量的增加可能是由每搏輸出量的增加引起，而每搏輸出量的增加是因?yàn)樾募∈湛s力的增加還是外周循阻力的降低還是二者都有尚不能確定。

3.1.3術(shù)后并發(fā)癥及死亡率，由于5個(gè)研究中報(bào)道的并發(fā)癥有所不同，這里僅僅把相同的并發(fā)癥進(jìn)行合并分析，其中術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥[OR=0.58 95%CI（0.23～1.47）Z=1.15，P=0.25]、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[OR=1 95%CI（0.19 5.13）Z=0.00，P=1]/感染[OR=0.55 95%CI（0.20～1.46），Z=1.20，P=0.23]以及術(shù)后主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏的使用情況[OR=1.08 95%CI（0.40～2.93），Z=0.16 P=0.87]均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏的應(yīng)用存在異質(zhì)性（P=0.05 I2=74%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，考慮其異質(zhì)性和納入研究較少有關(guān)（2個(gè)研究）。

共有3個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后房顫的發(fā)生率，綜合檢驗(yàn)示治療組叫對(duì)照組可降低發(fā)生術(shù)后房顫的幾率[OR=0.56，95%CI（0.33～0.96），Z=2.09，P=0.04]；有1個(gè)研究報(bào)道顯示術(shù)中補(bǔ)充T3可減少術(shù)后心梗、心肌缺血的發(fā)生及起搏器的應(yīng)用。有3個(gè)研究報(bào)道了術(shù)后死亡率的發(fā)生，兩組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=0.83 95%CI（0.23～2.99），Z=0.28，P=0.78]。

一些非對(duì)照研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有報(bào)道T3可降低圍術(shù)期并發(fā)癥以及死亡率，然而本次Meta分析結(jié)果顯示兩組之間術(shù)后并發(fā)癥及死亡率并沒有明顯差異（術(shù)后房顫除外），由于納入的研究均較少（2個(gè)研究），即使合并后樣本量仍然較小，其結(jié)果可能存在一定的偶然性，仍需大樣本量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)此進(jìn)行進(jìn)一步探討。

3.2不足之處 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中所納入的研究發(fā)表年份均較早（2002年以前），納入文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，優(yōu)點(diǎn)是納入文獻(xiàn)質(zhì)量均較高，但其他語種文獻(xiàn)未能納入，這些都是造成偏倚的重要因素，但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，檢查偏倚效能很低，意義不大，所以本文沒有進(jìn)行偏倚檢查。再者各研究間患者的性別年齡比例、冠脈病變支數(shù)、冠脈狹窄程度、手術(shù)時(shí)間、隨機(jī)方法的選擇等因素都可能是異質(zhì)性的來源，影響Meta分析結(jié)果。這些研究報(bào)告雖然對(duì)盲法的使用做了客觀記錄，但并沒有對(duì)如何實(shí)施盲法進(jìn)行詳細(xì)的闡述，因此對(duì)盲法使用的準(zhǔn)確與否無從評(píng)估。各個(gè)研究樣本量不大，合并后仍然較少（實(shí)驗(yàn)組314人，對(duì)照組326人），所以分析結(jié)果可能存在偶然性，仍需要大量臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。

3.3結(jié)論 甲狀腺素是由下丘腦分泌的一種非常重要的內(nèi)分泌激素，它不僅可以促進(jìn)組織代謝，提高神經(jīng)興奮性和身體發(fā)育，還可以通過影響心肌收縮力、心電節(jié)律和血管舒縮能力在心臟發(fā)揮重要作用，而體外循環(huán)后患者體內(nèi)T3水平會(huì)出現(xiàn)明顯的下降，究其原因可能與CPB低溫、低血容量、血液稀釋以及炎性介質(zhì)激活，介導(dǎo)T4轉(zhuǎn)化為T3發(fā)生障礙有關(guān)，有研究顯示圍術(shù)期予補(bǔ)充甲狀腺素干預(yù)可以明顯改善手術(shù)預(yù)后，筆者通過對(duì)T3治療體外循環(huán)下冠脈搭橋術(shù)的研究經(jīng)行Meta分析，結(jié)果顯示術(shù)中補(bǔ)充T3可以較對(duì)照組更加明顯的降低外周循環(huán)阻力及提高心輸出量，從而起到一個(gè)類似強(qiáng)心劑的作用，同時(shí)可以降低術(shù)后房顫的發(fā)生，但對(duì)于其他并發(fā)癥及死亡率沒有明顯的改善，對(duì)于心梗、心肌缺血、其他類型的心律失常、起搏器的應(yīng)用等研究中僅有少量體現(xiàn)，僅有2個(gè)研究報(bào)道了可以減少術(shù)后多巴胺的用量，而對(duì)于其他影響心肌收縮力以及收縮頻率的藥物并未做詳細(xì)的描述。

綜上所述，現(xiàn)有的臨床資料表明，在行體外循環(huán)下冠脈搭橋術(shù)中予補(bǔ)充T3可更加顯著的低外周循環(huán)阻力及提高心輸出量，同時(shí)可以降低術(shù)后房顫的發(fā)生，雖然對(duì)于其他并發(fā)癥以及死亡率未見明顯的改善，可是由于樣本量較少，故尚需要設(shè)計(jì)良好的大樣本多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)，對(duì)于術(shù)后強(qiáng)心劑及血管活性藥物的使用也仍需進(jìn)一步進(jìn)行探討。

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編輯/周蕓霏