白 玫，左 建，趙建強(qiáng)，袁偉成

(1. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041；2. 中國科學(xué)院大學(xué)， 北京 100049；3. 遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院, 貴州 遵義 563099)

螺環(huán)氧化吲哚結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物中，在已發(fā)現(xiàn)的手性螺環(huán)氧化吲哚類化合物中，很多都具有較高的生物活性，諸如抗病毒、抗細(xì)胞毒素、抗氧化性等[1-2]?；衔颯pirobrassinin和它的類似物Methoxyspirobrassinin就是一類從十字花科植物中分離出來的植物抗毒素，從結(jié)構(gòu)中看，都是含有螺環(huán)氧化吲哚結(jié)構(gòu)單元的生物堿，具有殺菌和抗腫瘤活性[3]。鑒于此類化合物重要的生物活性以及潛在的藥用價(jià)值，因此，發(fā)展新的合成方法用于構(gòu)建手性螺環(huán)氧化吲哚類化合物具有很重要的意義。

近些年來，α-異硫氰酸酯取代的酯或酰胺參與的不對(duì)稱加成/環(huán)化反應(yīng)已被廣泛報(bào)道，該類化合物可分別經(jīng)過aldol/cyclization、Mannich/cyclization和Michael/cyclization反應(yīng)來構(gòu)建環(huán)狀的氨基硫代甲酸酯，硫脲和硫代酰胺類化合物[4-10]。結(jié)合我們課題組一直以來對(duì)氧化吲哚的研究，我們?cè)O(shè)計(jì)在氧化吲哚C3位引入強(qiáng)的吸電子基團(tuán)-NCS，合成一類C3位異硫氰酸酯取代的氧化吲哚1。不對(duì)稱催化1對(duì)親電試劑(C=O，C=N，C=C)的加成再環(huán)化，即可構(gòu)建一系列螺環(huán)氧化吲哚類化合物。

本文以商業(yè)易得的靛紅為原料，經(jīng)過4步，合成1-甲基-3-異硫氰酸酯氧化吲哚 1，并將其與C=O，C=N，C=C發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建一系列螺環(huán)氧化吲哚類化合物。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑 BrukerAV-300型核磁共振儀；Perkin-Elmer-341自動(dòng)旋光儀；Büchi B-545熔點(diǎn)儀；LC-20AD高效液相色譜儀；手性色譜柱(Chiralpak AD，OD，As)；所用試劑均為分析純。

1.2 化合物1的合成(見圖1) ①在100 mL的燒瓶中加入6.5 g靛紅A，60mL干燥的DMF，冰浴條件下，分批加入1.95 g NaH，攪拌20 min后，再加入3.1 mL碘甲烷，在50～60oC下反應(yīng)3h (TLC 監(jiān)測)。待反應(yīng)完全后，加入60 mL水，用乙酸乙酯，合并有機(jī)相，無水Na2SO4干燥，濃縮，重結(jié)晶得6.5 g B，收率86%。②在250 mL的燒瓶中加入6.5 g B，5 g鹽酸羥胺， 100 mL水，回流反應(yīng)4～5 h。然后過濾產(chǎn)生的白色沉淀，得粗產(chǎn)品C(可直接用于下一步)。③將粗產(chǎn)品C溶解在100 mL甲醇中，加入0.6 g 10 %鈀碳，然后在氫氣(1 atm)氛圍下，室溫?cái)嚢?0 h。反應(yīng)完畢后加入濃鹽酸8 mL，攪拌均勻后，過濾掉鈀碳，濾液濃縮得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用50 mL二氯甲烷洗滌，得7 g D，收率92%。④在250 mL的燒瓶中，加入1.7 g D，90 mL二氯

甲烷，冰浴下加入90 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌10 min后，向有機(jī)相中注入0.8 mL CSCl2，加完后迅速攪拌20 min。然后分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留混合物用柱色譜分離(正己烷/二氯甲烷 = 2:1)，得1.12 g 1-甲基-3-異硫氰酸酯氧化吲哚1，收率 64%。

化合物1：1H NMR (300 MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.44-7.42 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.88 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.24 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3),δ(ppm): 26.7, 56.6, 108.9, 123.1, 123.5, 124.6, 130.5, 139.5, 143.4, 169.8; HRMS (ESI): Calculated for C10H8N2NaOS [M+Na]+: 227.0250, found: 227.0246。

圖1 合成1-甲基-3-異硫氰酸酯氧化吲哚

1.3 化合物1與C=O雙鍵的反應(yīng) 在硬質(zhì)玻璃管中加入1 (0.15 mmol)，Cat.A (0.1 equiv or 0.2 equiv)，6 mL無水均三甲苯?；旌衔锢鋮s至-40 ℃后，加入2 (2a或2b)(0.3 mmol)，在-40oC反應(yīng)完全。待反應(yīng)完全后(TLC監(jiān)測)，加入1 mL濃鹽酸，混合物在室溫?cái)嚢?.5 h。然后把混合物溶于乙酸乙酯，分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，殘留物通過柱色譜純化得化合物3/4 (見圖 2)。

圖2 化合物1與C=O雙鍵的加成環(huán)化反應(yīng)

化合物3：白色粉末，90% yield, 93:7 dr, 76% ee; [α]D20 = -3.5 (c1.00, CH2Cl2); mp 175.1～176.3oC; The ee was determined by HPLC analysis using a Chiralpak AD-H column (80/20 hexane/i-PrOH; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 254 nm;tmajor= 6.5 min;tminor= 8.9 min);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 10.56 (br s, 1H), 7.81 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m,1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.01-6.94 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 2.78 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 25.9, 70.7, 88.8, 109.2, 123.4, 123.9, 124.9, 125.4, 128.2, 129.0, 131.1, 131.8, 143.9, 171.6, 189.7; HRMS (ESI): calculated for C17H14N2NaO2S [M+Na]+:333.0668,found:333.0678。

化合物4：白色粉末, 90% yield, 86:14 dr, 92% ee; [α]D20 = +78.4 (c 0.60, CH2Cl2); mp. 210～212 ℃; The ee was determined by HPLC analysis using a Chiralpak AD-H column (80/20 hexane/i-PrOH; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 254 nm;tmajor= 7.7 min;tminor= 12 min);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 10.47 (br s, 1H), 7.76 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.62-6.60 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.63 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 25.7,26.7, 72.6, 92.5, 109.4, 121.8, 122.7, 123.6, 125.6, 126.7, 128.0, 128.5, 130.4, 131.2, 138.6, 144.4,172.8, 188.8; HRMS (ESI): Calculated for C18H16N2NaO2S [M+Na]+: 347.0825, found: 347.0818。

1.4 化合物1與C=N雙鍵的反應(yīng) 在硬質(zhì)玻璃管中加入1 (0.11 mmol)，5 (0.11 mmol)，加入3 mL二氯甲烷，然后加入NEt3(0.01 equiv), 混合物在室溫?cái)嚢?2 min，反應(yīng)完全后，通過柱色譜分離得化合物6 (見圖3)。

圖3 化合物1與C=N雙鍵的加成環(huán)化反應(yīng)

化合物6：黃色固體, mp 329.3～330.4 ℃, yield 91%, d.r. 99:1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 10.37 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 4H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.58-6.56 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.01 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 26.4, 55.2, 70.5, 78.1, 108.8, 110.2, 113.8, 121.5, 121.9, 122.6, 123.3, 125.4, 126.4, 130.0, 130.5, 130.7, 130.9, 141.8, 143.7, 158.5, 171.1, 171.6, 186.9; HRMS (ESI): Calculated for C25H20N4NaO3S [M+Na]+: 479.1148, found: 479.1149。

1.5 化合物1與不飽和C=C雙鍵的反應(yīng) 在硬質(zhì)玻璃管中加入不飽和雙鍵化合物7/8/9/10 (0.12 mmol)，Cat B (0.1 equiv)或者Cat C (0.1 equiv)，加入溶劑，在指定的溫度下攪拌5 min后，再加入1 (0.1 mmol), 混合物繼續(xù)在指定溫度下攪拌(TLC監(jiān)測)，待反應(yīng)完全后通過柱色譜分離得化合物11/12/13/14。

化合物11：白色固體; yield 99%; dr >99:1, >99% ee, [α]D20=+167.7 (c 1.01, CHCl3); m.p. 245.1～246.3 °C. The ee was determined by HPLC analysis using a Chiralpak AD-H column (70/30 hexane/i-PrOH; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 254 nm;tmajor= 10.23 min,tminor= 7.62 min);1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.12 (s, 3H), 4.71 (s, 1H), 6.69 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.97-7.09 (m, 5H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H), 8.32 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H);13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 26.9, 59.2, 74.5, 85.6, 108.9, 123.4, 124.6, 125.1, 127.7, 128.0, 128.4, 128.6, 128.8, 129.2, 130.6, 130.8, 133.4, 143.0, 163.5, 173.0, 173.4, 198.7. HRMS (ESI) Calcd. for C26H19N3NaO3S [M+Na]+: 476.1039; found: 476.1043。

圖4 化合物1與C=C雙鍵的加成環(huán)化反應(yīng)

化合物12：白色固體; yield 98%; dr 98:2, 98% ee; [α]D20=+149.6(c 0.96,CHCl3);m.p.233.3～234.1 ℃.The ee was determined by HPLC analysis using a Chiralpak OD-H column (85/15 hexane/EtOH; flow rate: 1.0 mL/min; λ = 254 nm;tmajor= 9.67 min,tminor= 18.04 min);1H NMR (300 MHz,CDCl3), δ (ppm): 1.59 (s, 9H), 3.14 (s, 3H), 5.19 (s, 1H), 6.72-6.94 (m, 6H), 7.21-7.34 (m, 4H), 7.74-7.85 (m, 3H), 8.91 (s, 1H);13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 27.0, 27.9, 61.6, 72.6, 74.5, 84.5, 109.3, 115.4, 123.0, 124.2, 125.4, 125.6, 125.9, 126.7, 127.7, 127.9, 129.6, 129.8, 130.8, 131.0, 140.8, 143.5, 148.6, 173.0, 175.7, 202.9. HRMS (ESI) Calcd. for C30H27N3NaO4S [M+Na]+: 548.1614; found: 548.1638。

化合物13：白色固體, 94% yield; 88:12 dr, 90% ee; [α]D20=+17.9 (c1.07, CHCl3); mp 139.2～140.5 ℃;The ee was determined by HPLC analysis using a Chiralpak AD-H column (i-PrOH/hexane = 30/70, flow rate 1.0 mL/min,λ= 254 nm, major diastereomer:tmajor= 5.7 min,tminor= 18.4 min);1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): (major) 2.58 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.93 (s, 1H), 6.79 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 7.13-7.22 (m, 5H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.72 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H);13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ(major) 16.9, 26.6, 61.3, 73.5, 77.5, 108.9, 119.2, 124.2, 124.4, 125.4, 126.3, 127.8, 128.4, 128.5, 128.8, 128.9, 129.6, 130.8, 131.3, 137.5, 143.1, 158.7, 171.3, 173.3, 197.9; HRMS (ESI): Calculated for C27H22N4NaO2S [M+Na]+: 489.1356, found: 489.1356。

化合物14：白色固體, 95% yield; 90:10 dr, 74% ee; [α]D20=-1.1 (c1.10, CHCl3); mp 110.2-111.7℃;the ee was determined by HPLC analysis using a Chiralpak AS-H column, (i-PrOH/hexane = 50/50, flow rate 1.0 mL/min,λ= 254 nm, major diastereomer:tmajor= 13.3 min,tminor= 39.2 min);1H NMR (300 MHz, CDCl3),δ(ppm): (major) 2.43 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 6.81 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 7.08-7.23 (m, 4H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.63 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H);13C NMR (75 MHz, CDCl3),δ(ppm): (major) 14.8, 26.7, 61.5, 73.5, 74.1, 109.3, 124.2, 124.4, 125.3, 127.7, 128.8, 129.0, 129.2, 129.4, 129.5, 131.7, 143.1, 164.9, 172.9, 176.5, 195.3; HRMS (ESI): Calculated for C21H17N3NaO3S [M+Na]+: 414.0883, found: 414.0883。

2 結(jié)果

以靛紅為原料，經(jīng)過4步反應(yīng)，以總收率51%得到了1-甲基-3-異硫氰酸酯氧化吲哚 1 (見圖 1)。從反應(yīng)的結(jié)果可以看出，異硫氰酸酯氧化吲哚具有很高的活性，在有機(jī)小分子催化劑的作用下，可以分別與C=O (見圖 2), C=N (見圖 3), C=C (見圖 4)雙鍵反應(yīng)，高收率，高立體選擇性的得到一系列螺環(huán)氧化吲哚類化合物。例如1-甲基-3-異硫氰酸酯氧化吲哚1與吖內(nèi)酯7反應(yīng)，只需要1 mol %催化劑就能得到99%的產(chǎn)率，>99:1 dr，>99% ee的螺環(huán)氧化吲哚產(chǎn)物11。

3 討論

本文以中等收率合成了1-甲基-3-異硫氰酸酯氧化吲哚，并將該底物與C=O，C=N，C=C雙鍵反應(yīng)，構(gòu)建了一系列螺環(huán)氧化吲哚類化合物，產(chǎn)物的產(chǎn)率高達(dá)99%，dr>99:1，ee>99%。由于很多螺環(huán)氧化吲哚類化合物都具有較高的生物活性，我們的方法為合成螺環(huán)氧化吲哚類化合物提供了新的途徑，為新藥篩選及其生物活性研究提供了化合物源，為發(fā)現(xiàn)具有重要生物活性化合物提供了一條重要途徑。

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