王劍 張樂

摘要：

大量研究表明高密度脂蛋白（HDL）具有膽固醇逆轉(zhuǎn)運、抗氧化、保護血管內(nèi)皮功能、抗血栓等抗動脈粥樣硬化作用。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在病理情況下HDL結(jié)構(gòu)功能異?？赡墚a(chǎn)生致動脈粥樣硬化作用，而且在臨床上應(yīng)用某些升高HDL-C的藥物并沒有使患者心血管獲益，提示調(diào)節(jié)HDL功能比升高HDL水平更重要。本文主要對高密度脂蛋白與動脈粥樣硬化相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：高密度脂蛋白；動脈粥樣硬化；冠心病

The research progress of HDL and artherosclerosis

【Abstract】

Numerous studies showed that the anti-atherosclerosis effect of HDL includes a reverse cholesterol transport，antioxidation，protection of endothelial function and antithrombosis. However， the recent studies have found that the structure or function abnormalities of HDL may promote atherosclerosis during pathological conditions and some drugs of increasing HDL-C in clinical trials had no cardiovascular benefits despite HDL-C increases. These results suggest that the regulation of HDL function may be more important than the rising of HDL-C levels. This paper reviewed the research progress related to atherosclerosis and HDL.

【Key words】High Dencity Lipoprotein；Artherosclerosis；Coronary Heart Disease

【中圖分類號】

R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）05-0030-02

大量研究已證實，血清低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高和高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）水平低下是動脈粥樣硬化（AS）重要的獨立危險因素。流行病學(xué)的資料表明，HDL-C水平與冠心?。–HD）的發(fā)病率成負(fù)相關(guān)，提示高密度脂蛋白（HDL）具有抗AS作用。通過升高HDL或改善其功能，以降低AS相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率是近年來人們關(guān)注的熱點。本文主要對HDL與AS相關(guān)的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 高密度脂蛋白的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 HDL的結(jié)構(gòu)：HDL主要的蛋白質(zhì)部分為ApoAⅠ（約為75%）和ApoAⅡ（約占20%）。近年來新發(fā)現(xiàn)的ApoA5和ApoM也存在于HDL中，對HDL的代謝起重要作用[1，2]。HDL分子含有多個亞類， 包括前β-HDL（前β1、前β2、前β3 -HDL）及a-HDL（HDL2a、2b、3s、3b、3c ），分別代表HDL由新生至成熟逐漸遞變的代謝過程，即由前β1-HDL→前β2-HDL→前β3HDL→HDL3c→、HDL3b→ HDL2a→HDL2b的轉(zhuǎn)化^[3]。

1.2 HDL的功能：HDL的主要功能是將肝外細(xì)胞釋放的膽固醇轉(zhuǎn)運到肝臟， 減少其在外周組織的沉積，此即HDL的膽固醇逆轉(zhuǎn)運作用。HDL不同的亞類具有不同的特性和生物學(xué)活性，其中前β-HDL主要介導(dǎo)細(xì)胞膽固醇的移出； a-HDL則與細(xì)胞膽固醇的酯化、清除和轉(zhuǎn)運有關(guān)。

2 高密度脂蛋白與動脈粥樣硬化之間的關(guān)系

大量流行病學(xué)研究證實，CHD的發(fā)生率與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)。Framingham 研究發(fā)現(xiàn)HDL-C 每降低一個單位（1 mg /dl），男女性發(fā)生CHD的危險接近增加36%^[4]； 加拿大的魁北克心血管研究證實HDL-C 水平每降低10%，發(fā)生CHD的危險增加13%^[5]；在10 年隨訪的社區(qū)人群動脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險（ ARIC） 的研究中發(fā)現(xiàn)無論男性還是女性HDL-C降低都可以增加CHD發(fā)病的風(fēng)險^[6]。這些研究提示HDL是AS的保護因子。

近年研究發(fā)現(xiàn)，HDL亞類組成異?？赡芘cAS和CHD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。大顆粒HDL2b百分含量隨病變程度增加呈現(xiàn)顯著遞減式減少，而小顆粒的preβ1-HDL、HDL3b及HDL3a則恰好相反。馬亞紅^[8]等人在北京社區(qū)人群糖尿病前期研究項目中發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清HDL2b水平明顯下降，10年CHD發(fā)生風(fēng)險顯著上升。另有研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥、氧化、應(yīng)激、血脂紊亂、高糖等病理情況下，可引起HDL結(jié)構(gòu)及組分的病理性修飾，使HDL的生物學(xué)功能降低，甚至轉(zhuǎn)變成致AS性質(zhì)的HDL[8，9]。

3 高密度脂蛋白抗動脈粥樣硬化作用的機制

目前認(rèn)為，在生理情況下HDL具有抗AS和血管保護作用，其可能的作用機制如下：

3.1 促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運： 此過程主要有三種途徑：（1）ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子A1（ATP-binding cas-sette A1，ABCA1）介導(dǎo)途徑，（2）B族型清道夫受體（SR-BI）介導(dǎo)途徑，（3）水性擴散途徑。

3.2 抗氧化作用： HDL的抗氧化作用與其蛋白成分，如ApoA I、血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH）和對氧磷酶（PON）等有關(guān)。ApoA I及合成的ApoA I 類似物具有與膽固醇和磷脂結(jié)合的能力，可以防止LDL被氧化。

3.3 抗炎和保護血管內(nèi)皮功能： HDL的抗炎作用與其抑制LDL的氧化有較大的關(guān)系。由氧化的LDL衍生的氧化磷脂可以刺激血管壁細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁所必需的物質(zhì)（如單核細(xì)胞趨化蛋白-1等），促進(jìn)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變。另外，HDL可以抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB的激活，減少腫瘤壞死因子-α和白介素-1β等炎癥細(xì)胞因子的釋放，同時提高一氧化氮的生物活性，從而對于保護內(nèi)皮及其功能產(chǎn)生一定的作用。

3.5 清除毒性磷脂： 在卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（LCAT）催化的膽固醇酯化的過程中，大量的溶血卵磷脂釋放，HDL可以接受這些溶血卵磷脂，促進(jìn)它們的排出，從而避免平滑肌細(xì)胞受損。

3.6 抗血栓和促纖溶作用： HDL可以刺激內(nèi)皮合成前列環(huán)素，同時可通過抑制血小板激活劑血栓素A2（TXA2）的合成以及抑制血小板活化因子合成酶來阻止血小板的激活。HDL還可激活蛋白C和蛋白S，抑制凝血酶，增加內(nèi)皮細(xì)胞表面的類肝素糖蛋白。

4 針對高密度脂蛋白進(jìn)行干預(yù)的臨床研究

4.1 升高HDL-C水平： 研究表明，良好的生活方式能明顯升高HDL-C水平，并能顯著降低冠心病發(fā)病率。除改變生活方式外，通過藥物治療升高HDL-C以進(jìn)一步降低心血管事件是目前臨床研究的熱點。

4.1.1 非特異性升高HDL的藥物： 包括他汀、煙酸及貝特類藥物。他汀類藥物最主要的功效是降低LDL-C，同時也有輕度升高HDL-C的作用。煙酸類調(diào)脂的主要作用是降低TG和升高HDL-C。ARBITER-2研究表明，對伴有低HDL-C水平的冠心病患者，在已常規(guī)使用他汀的基礎(chǔ)上，加用緩釋煙酸治療，煙酸可改善頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）。但是，最近公布的AIM-HIGH^[10]和HPS2-THRIVE^[11]兩項大規(guī)模臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合煙酸治療并沒有使患者更多獲益。貝特類藥物的主要作用也是降低TG和升高HDL-C。ACCORD血脂試驗^[12]結(jié)果顯示，2型糖尿病患者服用他汀類藥物降低LDL-C有助于減少心血管病事件的風(fēng)險，加用貝特類藥物可增加HDL-C并降低TG水平，但沒有明顯減少心血管事件的風(fēng)險及生存率。

4.1.2 特異性升高HDL的藥物： 如CETP抑制劑和脂肪酶抑制劑。CETP抑制劑Torcetrapib因升高血壓、鹽潴留、血鉀降低等靶外作用使患者病死率增加而提前終止臨床研究。之后又相繼研究出了Dalcetrapib、Anacetrapib和Evacetrapib，它們對血壓、醛固酮水平、電解質(zhì)等均無影響^[13]，但對心血管系統(tǒng)的遠(yuǎn)期預(yù)后還有待進(jìn)一步考察。肝脂肪酶（ hepaticlipase，HL）及內(nèi)皮脂肪酶能水解HDL中的TG和磷脂，使HDL-C水平降低。因此，抑制HL及內(nèi)皮脂肪酶能提升HDL水平，但HL能清除具有致AS作用的apoB分子，內(nèi)皮脂肪酶的升高又能致AS，臨床應(yīng)用要慎重。

4.1.3 能夠升高HDL-C的非調(diào)脂藥物： 雌激素能顯著減少絕經(jīng)女性血清殘粒脂蛋白膽固醇含量，增加HDL1和HDL2亞群的含量^[14]，對心血管系統(tǒng)有保護作用。但由于絕經(jīng)后女性使用雌激素替代治療的幾項冠心病二級預(yù)防臨床試驗未能使患者獲益，目前不推薦雌激素常規(guī)用于絕經(jīng)后女性作為心血管病的預(yù)防。新型減肥藥利莫那班及大豆來源的磷脂酰肌醇也可以調(diào)節(jié)HDL代謝。這些藥物在動脈粥樣硬化防治中的作用和地位仍有待進(jìn)一步研究。

4.2 改善HDL功能： 由于HDL的組成非常復(fù)雜，單純HDL-C水平并不能準(zhǔn)確地反映HDL水平和活性，調(diào)節(jié)HDL功能可能比提升其水平更重要。

4.2.1 apoA-I模擬肽： apoA-I模擬肽是由18～22個氨基酸組成的親水又親脂的兩親性多肽，它能模擬apoA-I與脂質(zhì)結(jié)合，促進(jìn)膽固醇從細(xì)胞中流出和激活LCAT的能力。靜脈注射apoA-I模擬肽是目前改善HDL功能最直接有效的方法之一^[15]，目前已研究或正在研究的apoA-I模擬肽有ETC-642、ETC-216、L-5F、D-4F。在動物實驗中，D-4F能加強HDL的抗氧化及抗炎能力，且提高膽固醇的流出能力，但并不提高血漿中HDL-C的水平，而且D-4F與他汀類聯(lián)合能減輕動脈硬化的發(fā)展。

4.2.2 HDL去脂化與回輸： 將HDL輸出體外，然后去除里面的脂質(zhì)，再回輸至體內(nèi)，起到類似前-HDL的作用。

LipidSciences公司開發(fā)了LSI-S955，該物質(zhì)從血漿中選擇性地將HDL去除脂質(zhì)，以促進(jìn)HDL從動脈壁攝取更多的脂質(zhì)，加速運輸至肝臟代謝，而不影響其他脂質(zhì)蛋白的組成。

5 結(jié)語

綜上所述，要有效發(fā)揮HDL的抗AS作用，改善其膽固醇逆轉(zhuǎn)運的功能可能比單純升高其水平更為重要。隨著人們對HDL認(rèn)識的加深，改善HDL代謝及功能藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用，將有助于進(jìn)一步降低心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。

參考文獻(xiàn)

[1]Christina.Apolipoprotein M： bridging HDL and endothelial function[J].Curr Opin Lipidol，2013，24（4）：295-300.

[2] JiriFrohlich.APOA5 gene polymorphism modulates levels of triglyceride，HDL cholesterol and FERHDL but is not a risk factor for coronary artery disease[J].Atherosclerosis，2004，176（1）：165-72.

[3] Xu Y， Fu M， Xu Y， et al. Subclasses of serum HDL in 151 healthy adults in Chengdu[J]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban， 2003， 34（1）：61-66.

[4] Ingelsson E，Schaefer EJ，Contois JH， et al. Clinical utility of different lipid measures for prediction of coronary heart disease in men and women. JAMA，2007， 298： 776-785.

[5] Despres JP，Lemieux I，Dagenais GR，et al.HDL-cholesterol as a marker of coronary heart disease risk： the Quebec cardiovascular study. Atherosclerosis， 2000， 153： 263-272.

[6] Sharrett AR，Ballantyne CM，Coady SA，et al. Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels， triglycerides， lipoprotein（ a） ，apolipoproteins A-I and B，and HDL density subfractions： the Atherosclerosis Risk in Communities（ ARIC） Study. Circulation， 2001，104： 1108-1113.

[7] 馬亞紅，冼勛德。2型糖尿病HDL2b的變化特點及對預(yù)測冠心病風(fēng)險的意義. [J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報. 2011.05.005；1006-7795.

[8] Brian J. Van Lenten， Srinivasa T. Reddy， Mohamad Navab， Alan M. Fogelman Understanding Changes in High Density Lipoproteins During the Acute Phase Response. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006；26；1687-1688.

[9] Patel PJ， Khera AV， Jafri K， Wilensky RL， Rader DJ.The anti-oxidative capacity of high-density lipoprotein is reduced in acute coronary syndrome but not in stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2011；58（20）：2068-75.

[10] AIM-HIGH Investigators， Boden WE， Probstfield JL， Anderson T， Chaitman BR， Desvignes-Nickens P， Koprowicz K， McBride R， Teo K， Weintraub W. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011；365：2255-67.

[11] HPS2-THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant： trial design， pre-specified muscle and liver outcomes， and reasons for stopping study treatment. Eur Heart J. 2013；34（17）：1279-91。

[12] ACCORD Study Group： Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus[J]. N Engl J Med， 2010， 362：1563-1574.

[13] BloomfieldD，CarlsonGL，SapreA，et al. Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients[J]. Am Heart J，2009，157（2）：352-360.

[14] Lamon-Fava S，HerringtonDM，ReboussinDM，et al. Changes in remnant and high-density lipoproteins associated with hormone therapy and progression of coronary artery disease in postmenopausal women[J]. Atherosclerosis，2009，205（1）：325-330.

[15] Degoma EM，Rader DJ. Novel HDL-directed pharmacotherapeutic strategies[J]. Nat Rev Cardiol，2011，8（5）：266-277.