徐燕 劉武 周廣紅 莫澎濤

摘要：

目的：檢測(cè)局部晚期鼻咽癌患者采用誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療前后血清SCCAg表達(dá)水平，探討其變化規(guī)律與療效及預(yù)后的關(guān)系及意義。方法：采用ELISA法檢60例局部晚期鼻咽癌患者誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療前后血清SCCAg表達(dá)水平，同時(shí)檢測(cè)60例健康人群血清SCCAg表達(dá)水平。治療前患者與健康對(duì)照組比較采用t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。結(jié)果：局部晚期鼻咽癌患者治療前與健康對(duì)照組血清SCCAg表達(dá)水平分別為18.87±13.86ng/mL、0.76±0.53ng/mL。局部晚期鼻咽癌患者血清SCCAg表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.106，P=0.008）。治療前后血清SCCAg比較亦有差別， 血清SCCAg表達(dá)水平分別18.87±13.86、1.10±0.83，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.85，P=0.016）。結(jié)論：多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療同步適形調(diào)強(qiáng)放療的近期療效明顯。檢測(cè)治療前后血清SCCAg表達(dá)水平可作為判斷腫瘤治療效果、預(yù)后的重要指標(biāo)。鼻咽癌血清SCCAg表達(dá)水平變化可為病情評(píng)估、療效評(píng)價(jià)及判斷預(yù)后提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，并可為鼻咽癌患者提供有效的治療方案及新的治療思路。

關(guān)鍵詞：鼻咽癌；局部晚期；化學(xué)療法；調(diào)強(qiáng)放療；鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原

【中圖分類號(hào)】

R322.3+1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1002-3763（2014）05-0011-02

鼻咽癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，以華南、西南各省高發(fā)。早期癥狀不明顯，僅在常規(guī)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，約70%的患者確診時(shí)已屬于局部晚期（即2008分期中的Ⅲ期或Ⅳa期）。鼻咽癌的有效治療手段為放射治療，化療聯(lián)合放療可以提高局部區(qū)域控制率，并且降低腫瘤遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移率，從而提高總生存率和無(wú)瘤生存率）^[1]。目前鼻咽癌實(shí)驗(yàn)室檢查的主要以EB病毒的檢測(cè)為主。本研究通過(guò)檢測(cè)血清鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（Squmaous Cell Carcinoma Antigen，SCCAg）在鼻咽癌患者放化療前后的表達(dá)水平，探討其與鼻咽癌的關(guān)系及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2011年3月至2013年12月在我院住院的60例初治鼻咽癌患者，年齡42歲至70歲，中位年齡56歲，KPS≥80分。其中男性42例，女性18例，病理診斷均為低分化鱗癌。根據(jù)鼻咽癌2008分期分為Ⅲ期（T3N0～2M0，T1～2N2M0）或Ⅳa期（T4N0～3M0，T1～3N3M0），其中Ⅲ期25例，Ⅳa期35例。治療前行血常規(guī)、生化全套、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖等檢查均正常，無(wú)放化療的禁忌癥。且治療前均行鼻咽、頸部MRI檢查。

1.2 血清SCCAg測(cè)定方法：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）方法檢測(cè)，SCCAg 酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自瑞典康乃格公司，所有患者于治療前1周內(nèi)及放化療結(jié)束后第12周抽取清晨空腹血3ml，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行各項(xiàng)檢測(cè)步驟，陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：SCCAg≥1.5ng/mL。

1.3 治療方法

1.3.1 誘導(dǎo)化療：所有患者均給予誘導(dǎo)化療：多西他賽75mg/m2d1靜脈滴注、奈達(dá)鉑25mg/m2d1～3 靜脈滴注，應(yīng)用多西他賽前一天開(kāi)始口服地塞米松8mg、每日兩次，共三天。21d為一周期，共連續(xù)兩周期?；熎陂g給以止吐、保護(hù)胃粘膜、對(duì)癥支持等治療。

1.3.2 同步化療：誘導(dǎo)化療結(jié)束3周開(kāi)始行同步化療：多西他賽75mg/m2d1靜脈滴注、奈達(dá)鉑25mg/m2d1～3 靜脈滴注，應(yīng)用多西他賽前一天開(kāi)始口服地塞米松8mg、每日兩次，共三天。21d為一周期。共連續(xù)兩周期。

1.3.3 同步放療：同步化療第一天開(kāi)始行適形調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）。采用6MV-X線照射。（1）.采用仰臥位，選擇合適的頭枕，用頭頸肩熱塑面罩固定。應(yīng)用增強(qiáng)CT行放療定位，層厚3mm，掃描范圍從頭頂至鎖骨下3cm。（2）.靶區(qū)勾畫：按照國(guó)際輻射單位與測(cè)量委員會(huì)（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）50號(hào)、62號(hào)報(bào)告原則，結(jié)合MRI影像資料勾畫靶區(qū)，95%的等劑量曲線覆蓋的計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV），2Gy/次，5次/周，鼻咽部照射劑量95%PTV74Gy/37次，頸部淋巴結(jié)預(yù)防照射劑量95%PTV50Gy/25次，頸部腫大淋巴結(jié)照射劑量95%PTV68Gy/34次。重要臟器及危及器官如腦干、脊髓、視神經(jīng)、下頜骨、腮腺等的受照射劑量均在可耐受范圍內(nèi)。治療期間給以必要的營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥等治療。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WHO腫瘤治療后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失至少維持4周以上，無(wú)新病灶出現(xiàn)。部分緩解（PR）：腫瘤消退>50% 至少維持4周且無(wú)新病灶出現(xiàn)；無(wú)變化（NC）：腫瘤消退≤50%或增大≤25% 。病變進(jìn)展（PD）：腫瘤增大>25%或出現(xiàn)新病灶。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析。治療前患者與健康對(duì)照組、治療前后患者血清中的測(cè)得SCCAg數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，均數(shù)之間的比較采用t檢驗(yàn)，血清SCCAg在Ⅲ期、Ⅳa期中的陽(yáng)性表達(dá)比較采用X2檢驗(yàn)，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 局部晚期鼻咽癌患者60例中，陽(yáng)性表達(dá)43例，陰性表達(dá)17例，陽(yáng)性表達(dá)率為71.67%。治療前與健康對(duì)照組血清SCCAg表達(dá)水平分別為18.87±13.86ng/mL、0.76±0.53ng/mL。局部晚期鼻咽癌患者血清SCCAg表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.106 ，P=0.008 ）。

3.2 60例局部晚期鼻咽癌患者中Ⅳa期35例，其中SCCAg≥1.5ng/mL 29例，<1.5ng/mL 6例，陽(yáng)性表達(dá)率為82.86%；Ⅳa期25例，其中Ⅲ期SCCAg≥1.5ng/mL 14例，<1.5ng/mL 11例，陽(yáng)性表達(dá)率為56%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

3 討論

鼻咽癌的主要治療方法為放射治療。鼻咽癌放療靶區(qū)極不規(guī)則，周圍毗鄰腦干、垂體、視神經(jīng)、唾液腺等需要保護(hù)重要結(jié)構(gòu)。常規(guī)的照射技術(shù)不能很好地滿足鼻咽癌放射治療靶區(qū)需要。IMRT技術(shù)可以給予靶區(qū)有效的高劑量照射從而提高了局部控制率，同時(shí)可以有效地保護(hù)靶區(qū)周圍的重要器官及組織。早期的患者采用單純放療可獲得較高的生存率和局部控制率，但對(duì)于局部晚期患者單純放射治療效果不佳，其失敗原因多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部區(qū)域復(fù)發(fā)?；熆梢宰饔糜谀[瘤部位控制病灶、殺滅體內(nèi)微小的轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)和放療具有協(xié)同作用，并且可以提高局部區(qū)域控制率、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。Palazi2等研究認(rèn)為先進(jìn)、精確的放療技術(shù)聯(lián)合化療對(duì)鼻咽癌病灶的控制及改善患者的預(yù)后有重要的作用。同期放化療可能是目前局部晚期鼻咽癌的最佳綜合治療方法之一，多數(shù)Ⅱ期臨床研究顯示，局部晚期鼻咽癌采用誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療取得較好療效，不良反應(yīng)可耐受3. Meta分析顯示同期放化療可以提高10%～20%局部晚期鼻咽癌患者5年生存益處。0099試驗(yàn)首次證實(shí)與單純放療相比，同期化療加輔助化療3年總生存率提高了31%^[4]。

鼻咽癌治療最常用的化療方案為順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶，但該方案可加重口腔黏膜炎、有較嚴(yán)重的腎毒性等風(fēng)險(xiǎn)，患者常常難以耐受其副反應(yīng)而影響了放療的順利進(jìn)行。Posner^[5]等的局部晚期頭頸部鱗癌的臨床研究中證明應(yīng)用多西紫杉醇的誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療能取得明顯的生存獲益。多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤的作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時(shí)抑制其解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。奈達(dá)鉑作為新一代的鉑類抗癌藥，療效與順鉑相當(dāng)或更優(yōu)，但與藥物相關(guān)的耳毒性、腎毒性、消化器官毒性較順鉑發(fā)生率低。本研究應(yīng)用多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療及與IMRT同步治療60例局部晚期鼻咽低分化鱗癌患者取得了良好的效果，均完全緩解。治療結(jié)束12周復(fù)查未發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展者，且所有患者均順利完成治療，放化療副反應(yīng)可耐受。

鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原是腫瘤相關(guān)抗原（SCCAg）TA-4的亞型，是一種糖蛋白，存在于子宮、子宮頸、肺、頭頸等鱗狀上皮細(xì)胞癌的細(xì)胞漿中，特別在非角化癌的細(xì)胞中，含量更豐富。SCCAg是一種新的有價(jià)值的頭頸腫瘤標(biāo)記物，從組織學(xué)上講SCCAg對(duì)上皮腫瘤敏感，具有較強(qiáng)的抗原表達(dá)能力，應(yīng)用于鱗癌是合理的選擇。SCCAg存在于正常鱗狀上皮和鱗癌細(xì)胞內(nèi)，正常人血清只有微量，而在鱗癌病人血清中明顯增高，從而闡明了檢測(cè)血中該抗原的意義^[6]。本研究60例患者均為低分化鱗癌，治療前血清SCCAg陽(yáng)性表達(dá)率為71.67%，提示檢測(cè)血清SCCAg表達(dá)水平水平對(duì)鼻咽低分化鱗癌的診斷具有較高的敏感性。在Ⅳa期患者中陽(yáng)性表達(dá)率為82.86%，Ⅲ期期患者中陽(yáng)性表達(dá)率為56%，兩組比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2= 5.18 ，P=0.023），提示鼻咽癌分期越高，血清SCCAg表達(dá)陽(yáng)性率越高，可作為判定鼻咽癌病情的一項(xiàng)指標(biāo)。有研究表明宮頸鱗狀細(xì)胞癌患放療或放化療后SCCAg水平下降不明顯者，常表明治療反應(yīng)差。本研究發(fā)現(xiàn)局部晚期鼻咽癌患者治療后較治療前血清SCCAg表達(dá)水平明顯降低，治療后病灶完全緩解，效果顯著。治療前后血清SCCAg表達(dá)水平差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.85，P=0.016），提示治療反應(yīng)佳。

綜上所述，局部晚期鼻咽癌應(yīng)用多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療同步IMRT的近期療效明顯，且毒副反應(yīng)可耐受，可作為局部晚期鼻咽癌的治療選擇之一。檢測(cè)誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療前后血清SCCAg表達(dá)水平可作為判斷腫瘤治療效果、預(yù)后的重要指標(biāo)。鼻咽癌血清SCCAg表達(dá)水平變化可為病情評(píng)估、療效評(píng)價(jià)及判斷預(yù)后提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，并可為鼻咽癌患者提供有效的治療方案及新的治療思路。

參考文獻(xiàn)

[1] 殷蔚伯，余子豪，徐國(guó)鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].4版.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：475.

[2] Palazi M，Orlandi E，Bossi P，et a1.Further improvement in Out-comes of nasopharyngeal carcinoma with optimized radiotherapy and induction plus concomitant chemotherapy：an update of the milan experince[J].Int J Radiation Oncology Bid Phys，2009，74（3）：774—780.

[3] 龍金華，董事，等.中華放射腫瘤學(xué)雜志2012，2l（5）：419.

[4] 付杰，胡超蘇. 局部晚期鼻咽癌同期放化療及輔助化療的臨床研究[J].中國(guó)癌癥雜志2010，20（5）：372.

[5] Posner MR，Hershock DM，Blajman CR，et a1.Cisplatin and fluorouracil alone Or with docetaxel in head and neck cancer.N Engl J Med，2007，357：1705-1715.

[6] 于亞峰，肖根生，等.SCCAg在鼻咽癌病人血清中的表達(dá)和意義[J].中國(guó)耳鼻咽喉顱底外科雜志2006，12（4）：307.