鄭崴　邱素芳　許元基　等

[摘要] 目的 觀察尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療及化學(xué)治療在局部晚期鼻咽癌的近期療效。 方法 收集2012年7月～2013年6月我院收治的初治局部晚期鼻咽癌患者48例，均采用調(diào)強(qiáng)適形放射治療及TP（紫杉醇+順鉑）化療方案，其中24例作為對照組給予同步放化療+輔助化療，24例作為觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予尼妥珠單抗同步放療，觀察兩組治療效果及毒副反應(yīng)。 結(jié)果 對照組完全緩解（CR）10例，部分緩解（PR）6例，總有效率（RR）為66.7%，觀察組CR 16例，PR 6例，總有效率為91.7%，觀察組總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=4.547，P<0.05）。而且治療后兩組患者惡心嘔吐，白細(xì)胞下降、放射性皮炎、黏膜反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療及化學(xué)治療局部晚期鼻咽癌臨床效果滿意，安全，未增加毒副反應(yīng)，具有較高的臨床運用價值。

[關(guān)鍵詞] 鼻咽癌；尼妥珠單抗；調(diào)強(qiáng)放療；化療；療效

[中圖分類號] R739.63 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）22-07-04

鼻咽癌是東南亞和我國南方地區(qū)高發(fā)的頭頸部惡性腫瘤，放射治療是公認(rèn)的首選治療手段。目前，同步放化療加或不加輔助化療已被NCCN指南推薦為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，化療可在常規(guī)放療的基礎(chǔ)上提高近6%的5年生存率（從56%～62%） [1]。隨著調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）的廣泛使用，局部晚期鼻咽癌5年生存率可提高至74.5%，但無病生存率僅為76.7%，其中主要的治療失敗模式為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。因此，探索鼻咽癌新的療法顯得尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體（EGFR）在鼻咽癌中的陽性表達(dá)率高達(dá)68%～89%[3]，而EGFR

與腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[4]，因此特異性封閉EGFR可能有利于提高鼻咽癌生存率。尼妥珠單抗（泰欣生）是一種人源化的抗EGFR單克隆抗體，前期研究顯示尼妥珠單抗與常規(guī)放療聯(lián)合較單純放療可提高局部晚期鼻咽癌的療效，藥物不良反應(yīng)輕微，為晚期鼻咽癌患者提供了一種全新的治療方法[5]。但目前尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療及化療的相關(guān)報道較少。本研究旨在研究尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年7月～2013年6月我院收治的經(jīng)病理組織學(xué)證實的初診局部晚期鼻咽癌患者48例，所有患者均經(jīng)胸部CT掃描，腹部B超及鼻咽及頸部增強(qiáng)MRI等檢查確定無轉(zhuǎn)移。所有預(yù)計生存期≥6個月，KPS≥70分，并排除合并其他嚴(yán)重心，肺，肝及腎等疾病患者及入院前未進(jìn)行過放療，化療等治療的患者，均按AJCC分期（第7版）進(jìn)行臨床分期為III～I(xiàn)Vb期。24例作為對照組接受同步放化療+輔助化療，24例作為觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予尼妥珠單抗同步放療，其中對照組男15例，女9例，年齡41～72歲，平均（56.5±4.3）歲，Ⅲ期患者15例，Ⅳa期患者6例，Ⅳb期患者3例；觀察組男14例，女10例，年齡40～72歲，平均（56.9±4.4）歲，Ⅲ期患者14例，Ⅳa期患者7例，Ⅳb期患者3例。兩組患者在年齡，病理分期等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），臨床資料具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）：患者取仰臥位，熱塑料膜固定頭頸部，螺旋CT模擬定位機(jī)掃描鎖骨頭下3cm到頭頂，掃描層厚為3mm；掃描后將圖像通過網(wǎng)絡(luò)傳輸至治療計劃系統(tǒng)，根據(jù)MRI圖像勾畫靶區(qū)；原發(fā)灶為GTVnx，轉(zhuǎn)移灶為GTVnd，高危臨床靶區(qū)為CTV1，低位臨床靶區(qū)為CTV2，CTV1為GTVnx和GTVnd外擴(kuò)5～10mm，也包括鼻咽腔黏膜和黏膜下5mm，CTV2包括CTV1及鼻腔后部，咽旁間隙及部分頸椎等；采用Synergy加速器靜態(tài)多葉調(diào)強(qiáng)準(zhǔn)直器（醫(yī)科達(dá)）進(jìn)行放射治療，原發(fā)灶給予DT 70～72Gy，淋巴結(jié)低危引流區(qū)為DT 50Gy，高危為60Gy/30次，轉(zhuǎn)移灶局部為66～72Gy。對照組于放療時每3周進(jìn)行1個療程化療，化療前給予異丙嗪，地塞米松進(jìn)行抗過敏，鹽酸托烷司瓊進(jìn)行止吐，同步化療時采用2周期TP方案：靜脈滴注紫杉醇175mg/m2及順鉑80mg/m2。放療結(jié)束后再進(jìn)行2周期TP方案輔助化療。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予尼妥珠單抗注射液（百泰生物藥業(yè)有限公司，S20080001）同步放療，即將100mg尼妥珠單抗溶于250mL生理鹽水中，靜脈滴注時間超過1h，于放療前4h用藥，第1次用藥在第1次放療前，以后每周用藥1次，共治療8次。

1.3 效果評價

觀察及比較兩組患者治療后近期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。所有患者治療結(jié)束時均行鼻咽及頸部增強(qiáng)MRI、纖維鼻咽鏡檢查，治療結(jié)束3個月后復(fù)查鼻咽及頸部增強(qiáng)MRI、纖維鼻咽鏡檢查。近期療效采用WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.0）[6]，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD），總有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；不良反應(yīng)采用美國國立癌癥中心—常見毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 3.0版）[7]進(jìn)行評價，分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

從表1中可見，對照組CR 10例，PR 6例，總有效率為66.7%，觀察組CR 16例，PR 6例，總有效率為91.7%。故觀察組總有效率高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=4.547，P<0.05）。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

本研究是為探索一種新的治療方法，在目前局部晚期鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上增加尼妥珠單抗的靶向治療，即放療中配合同步化療及靶向治療，放療后再行輔助化療，其中對照組無靶向治療。研究結(jié)果表明觀察組治療總有效率高達(dá)91.7%，顯著高于對照組的66.7%，而且治療時兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，無統(tǒng)計學(xué)差異，這說明尼妥珠單抗不僅治愈率高，而且安全性較好，這與前期研究結(jié)果相似[5]。

本研究結(jié)果顯示在調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同步化療及輔助化療模式下，尼妥珠單抗能進(jìn)一步提高治療的有效率，這可能由于EGFR在鼻咽癌組織中高表達(dá)，而EGFR不僅能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，也會對放射線產(chǎn)生抗拒[8]，但尼妥珠單抗可以下調(diào)EGFR的表達(dá)，還能增加同步放化療對腫瘤的敏感性，進(jìn)而提高對腫瘤的局部控制率。研究顯示尼妥珠單抗作為一種特異性強(qiáng)的高度人源化的抗EGFR單克隆抗體，通過競爭性抑制內(nèi)源性配體與EGFR結(jié)合，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，使受體失活，阻斷EGFR介導(dǎo)的下游信號通路，不僅具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管生成的作用[9]，還能增加放化療敏感性[10]。這都提示了尼妥珠單抗作為一種靶向藥物，具有其腫瘤特異性，與放化療具有協(xié)同作用，有利于提高腫瘤治療的有效性。

本研究還發(fā)現(xiàn)尼妥珠單抗并未增加放化療副反應(yīng)，兩組患者的惡心嘔吐、黏膜反應(yīng)、放射性皮炎及白細(xì)胞下降不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這提示了尼妥珠單抗作為一種靶向藥物，具有其較高的安全性。這與前期一些研究結(jié)果相似[5，11]，這些研究表明尼妥珠單抗不增加患者的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)均為Ⅱ～Ⅲ級，未出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng)。本研究認(rèn)為考量一種靶向藥物的臨床有效性，不僅要考慮其治療的有效性，而且也要盡量避免其治療的副反應(yīng)，這有助于提高患者的生活質(zhì)量。西妥珠單抗也是一種抗EFGR的單克隆抗體，它在治療局部晚期鼻咽癌患者中取得了較好的臨床療效，但患者卻伴有不少副反應(yīng)發(fā)生，如嚴(yán)重的痤瘡樣皮疹、胃腸道反應(yīng)、黏膜炎等[12]。而尼妥珠單抗毒副反應(yīng)少，無皮疹及變態(tài)反應(yīng)發(fā)生，有利于臨床治療中的推廣使用。

因此，尼妥珠單抗在局部晚期鼻咽癌治療方面具有有效性及安全性，它有可能成為局部晚期鼻咽癌綜合治療中的重要組成部分。誠然，本研究屬初步探討尼妥株單抗的療效，尚存一些不足：本研究只觀察了患者近期療效，其近期療效確切，但其遠(yuǎn)期生存療效有待于進(jìn)一步觀察；本研究病歷數(shù)尚少，有待于增加治療病例數(shù)加以證實；本研究為回顧性研究，需要大樣本的隨機(jī)、對照、雙盲臨床研究去進(jìn)一步驗證。

總之，尼妥珠單抗作為重組人源化EGFR單克隆抗體，是一種安全有效的生物制劑，與放化療具有協(xié)同作用，顯著提高放化療的療效，卻未增加放化療的毒副反應(yīng)，對治療局部晚期鼻咽癌具有較高的臨床運用價值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Tham IW，Lu JJ.Treatment of early stage nasopharyngeal carcino ma：conventional versus new radiation therapy technologies[J].J Radiat Oncol，2012，1：99-106.

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[3] 王樹深，管忠震，向燕群，等.鼻咽癌組織EGFR和p-ERK蛋白表達(dá)的檢測及意義[J].中華腫瘤雜志，2006，28（1）：28-31.

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[5] 黃曉東，易俊林，高黎，等.抗表皮生長因子受體單克隆抗體 h-R3聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2007，29（3）：197-201.

[6] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].第四版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：578-1351.

[7] Hisn CH，Chen TH，Liang KL，et al.Postirradiation otitis media with effusion in nasopharyngeal carcinoma patients treated by intensity-modulated radiotherapy[J].Laryngoscope，2013，123（9）：2148-2153.

[8] Modjtahedi H，Essapen S.Epidermal growth factor receptorinhibitors in cancer treatment：advances， challenges and opportunities[J].Anticancer Drugs，2009，20（10）：851-855.

[9] Chua DT，Nicholls JM，Sham JS，et al.Prognostic value of epidermal growth factor receptor expression in patients with advanced stage nasopharyngeal carcinoma treated with induction chemotherapy and radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，59（1）：11-20.

[10] 花永虹，馬勝林，付真富，等.尼妥珠單抗對鼻咽癌CNE-2細(xì)胞放射敏感性的影響[J].浙江醫(yī)學(xué)，2011，33（6）：836-839.

[11] 高黎，黃易.抗表皮生長因子受體單克隆抗體h-R3聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究[J].中華腫瘤雜志， 2007，29（3）：197-201.

[12] Bonner J A，Harari P M，Giralt J，et al.Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck[J].N Engl J Med，2006，354（6）：567-578.

（收稿日期：2014-10-27）

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

本研究是為探索一種新的治療方法，在目前局部晚期鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上增加尼妥珠單抗的靶向治療，即放療中配合同步化療及靶向治療，放療后再行輔助化療，其中對照組無靶向治療。研究結(jié)果表明觀察組治療總有效率高達(dá)91.7%，顯著高于對照組的66.7%，而且治療時兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，無統(tǒng)計學(xué)差異，這說明尼妥珠單抗不僅治愈率高，而且安全性較好，這與前期研究結(jié)果相似[5]。

本研究結(jié)果顯示在調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同步化療及輔助化療模式下，尼妥珠單抗能進(jìn)一步提高治療的有效率，這可能由于EGFR在鼻咽癌組織中高表達(dá)，而EGFR不僅能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，也會對放射線產(chǎn)生抗拒[8]，但尼妥珠單抗可以下調(diào)EGFR的表達(dá)，還能增加同步放化療對腫瘤的敏感性，進(jìn)而提高對腫瘤的局部控制率。研究顯示尼妥珠單抗作為一種特異性強(qiáng)的高度人源化的抗EGFR單克隆抗體，通過競爭性抑制內(nèi)源性配體與EGFR結(jié)合，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，使受體失活，阻斷EGFR介導(dǎo)的下游信號通路，不僅具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管生成的作用[9]，還能增加放化療敏感性[10]。這都提示了尼妥珠單抗作為一種靶向藥物，具有其腫瘤特異性，與放化療具有協(xié)同作用，有利于提高腫瘤治療的有效性。

本研究還發(fā)現(xiàn)尼妥珠單抗并未增加放化療副反應(yīng)，兩組患者的惡心嘔吐、黏膜反應(yīng)、放射性皮炎及白細(xì)胞下降不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這提示了尼妥珠單抗作為一種靶向藥物，具有其較高的安全性。這與前期一些研究結(jié)果相似[5，11]，這些研究表明尼妥珠單抗不增加患者的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)均為Ⅱ～Ⅲ級，未出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng)。本研究認(rèn)為考量一種靶向藥物的臨床有效性，不僅要考慮其治療的有效性，而且也要盡量避免其治療的副反應(yīng)，這有助于提高患者的生活質(zhì)量。西妥珠單抗也是一種抗EFGR的單克隆抗體，它在治療局部晚期鼻咽癌患者中取得了較好的臨床療效，但患者卻伴有不少副反應(yīng)發(fā)生，如嚴(yán)重的痤瘡樣皮疹、胃腸道反應(yīng)、黏膜炎等[12]。而尼妥珠單抗毒副反應(yīng)少，無皮疹及變態(tài)反應(yīng)發(fā)生，有利于臨床治療中的推廣使用。

因此，尼妥珠單抗在局部晚期鼻咽癌治療方面具有有效性及安全性，它有可能成為局部晚期鼻咽癌綜合治療中的重要組成部分。誠然，本研究屬初步探討尼妥株單抗的療效，尚存一些不足：本研究只觀察了患者近期療效，其近期療效確切，但其遠(yuǎn)期生存療效有待于進(jìn)一步觀察；本研究病歷數(shù)尚少，有待于增加治療病例數(shù)加以證實；本研究為回顧性研究，需要大樣本的隨機(jī)、對照、雙盲臨床研究去進(jìn)一步驗證。

總之，尼妥珠單抗作為重組人源化EGFR單克隆抗體，是一種安全有效的生物制劑，與放化療具有協(xié)同作用，顯著提高放化療的療效，卻未增加放化療的毒副反應(yīng)，對治療局部晚期鼻咽癌具有較高的臨床運用價值。

[參考文獻(xiàn)]

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[3] 王樹深，管忠震，向燕群，等.鼻咽癌組織EGFR和p-ERK蛋白表達(dá)的檢測及意義[J].中華腫瘤雜志，2006，28（1）：28-31.

[4] Choi HJ，Sohn JH，Lee CG，et al.A phase I study of nimotuzumab in combination with radiotherapy in stages IIB-IV non-small cell lung cancer unsuitable for radical therapy：Korean results[J].Lung Cancer，2011， 71（5）：55-59.

[5] 黃曉東，易俊林，高黎，等.抗表皮生長因子受體單克隆抗體 h-R3聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2007，29（3）：197-201.

[6] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].第四版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：578-1351.

[7] Hisn CH，Chen TH，Liang KL，et al.Postirradiation otitis media with effusion in nasopharyngeal carcinoma patients treated by intensity-modulated radiotherapy[J].Laryngoscope，2013，123（9）：2148-2153.

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[10] 花永虹，馬勝林，付真富，等.尼妥珠單抗對鼻咽癌CNE-2細(xì)胞放射敏感性的影響[J].浙江醫(yī)學(xué)，2011，33（6）：836-839.

[11] 高黎，黃易.抗表皮生長因子受體單克隆抗體h-R3聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究[J].中華腫瘤雜志， 2007，29（3）：197-201.

[12] Bonner J A，Harari P M，Giralt J，et al.Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck[J].N Engl J Med，2006，354（6）：567-578.

（收稿日期：2014-10-27）

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

本研究是為探索一種新的治療方法，在目前局部晚期鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上增加尼妥珠單抗的靶向治療，即放療中配合同步化療及靶向治療，放療后再行輔助化療，其中對照組無靶向治療。研究結(jié)果表明觀察組治療總有效率高達(dá)91.7%，顯著高于對照組的66.7%，而且治療時兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，無統(tǒng)計學(xué)差異，這說明尼妥珠單抗不僅治愈率高，而且安全性較好，這與前期研究結(jié)果相似[5]。

本研究結(jié)果顯示在調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同步化療及輔助化療模式下，尼妥珠單抗能進(jìn)一步提高治療的有效率，這可能由于EGFR在鼻咽癌組織中高表達(dá)，而EGFR不僅能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，也會對放射線產(chǎn)生抗拒[8]，但尼妥珠單抗可以下調(diào)EGFR的表達(dá)，還能增加同步放化療對腫瘤的敏感性，進(jìn)而提高對腫瘤的局部控制率。研究顯示尼妥珠單抗作為一種特異性強(qiáng)的高度人源化的抗EGFR單克隆抗體，通過競爭性抑制內(nèi)源性配體與EGFR結(jié)合，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，使受體失活，阻斷EGFR介導(dǎo)的下游信號通路，不僅具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管生成的作用[9]，還能增加放化療敏感性[10]。這都提示了尼妥珠單抗作為一種靶向藥物，具有其腫瘤特異性，與放化療具有協(xié)同作用，有利于提高腫瘤治療的有效性。

本研究還發(fā)現(xiàn)尼妥珠單抗并未增加放化療副反應(yīng)，兩組患者的惡心嘔吐、黏膜反應(yīng)、放射性皮炎及白細(xì)胞下降不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這提示了尼妥珠單抗作為一種靶向藥物，具有其較高的安全性。這與前期一些研究結(jié)果相似[5，11]，這些研究表明尼妥珠單抗不增加患者的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)均為Ⅱ～Ⅲ級，未出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng)。本研究認(rèn)為考量一種靶向藥物的臨床有效性，不僅要考慮其治療的有效性，而且也要盡量避免其治療的副反應(yīng)，這有助于提高患者的生活質(zhì)量。西妥珠單抗也是一種抗EFGR的單克隆抗體，它在治療局部晚期鼻咽癌患者中取得了較好的臨床療效，但患者卻伴有不少副反應(yīng)發(fā)生，如嚴(yán)重的痤瘡樣皮疹、胃腸道反應(yīng)、黏膜炎等[12]。而尼妥珠單抗毒副反應(yīng)少，無皮疹及變態(tài)反應(yīng)發(fā)生，有利于臨床治療中的推廣使用。

因此，尼妥珠單抗在局部晚期鼻咽癌治療方面具有有效性及安全性，它有可能成為局部晚期鼻咽癌綜合治療中的重要組成部分。誠然，本研究屬初步探討尼妥株單抗的療效，尚存一些不足：本研究只觀察了患者近期療效，其近期療效確切，但其遠(yuǎn)期生存療效有待于進(jìn)一步觀察；本研究病歷數(shù)尚少，有待于增加治療病例數(shù)加以證實；本研究為回顧性研究，需要大樣本的隨機(jī)、對照、雙盲臨床研究去進(jìn)一步驗證。

總之，尼妥珠單抗作為重組人源化EGFR單克隆抗體，是一種安全有效的生物制劑，與放化療具有協(xié)同作用，顯著提高放化療的療效，卻未增加放化療的毒副反應(yīng)，對治療局部晚期鼻咽癌具有較高的臨床運用價值。

[參考文獻(xiàn)]

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[3] 王樹深，管忠震，向燕群，等.鼻咽癌組織EGFR和p-ERK蛋白表達(dá)的檢測及意義[J].中華腫瘤雜志，2006，28（1）：28-31.

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（收稿日期：2014-10-27）