肖玉娟 梁燕華*

（廣東省廣州市南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510515）

2013年版日本生物制劑治療銀屑病指南

肖玉娟 梁燕華*

（廣東省廣州市南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510515）

2010年1月，腫瘤壞死因子（TNF）-α單克隆抗體—阿達木單抗（adalimumab）和英夫利西單抗（infliximab）開始用于臨床治療銀屑病。2011年1月，人類抗白細胞介素-12/23p40（IL-12/23p40）單克隆抗體—烏司奴單抗（ustekinumab）作為第三種生物制劑，被新批準用于治療銀屑病。雖然所有這些生物制劑有望達到治療銀屑病的極佳療效，并有助于提高患者的生活質量（QOL），但在使用這些藥物之前，必須采取謹慎的安全措施以預防藥物不良反應，如嚴重感染。本英文版指南基于2011年版日本生物制劑治療銀屑病指導及安全手冊修訂而成，旨在為生物制劑使用提供最新的、具有循證基礎的建議和安全措施，并陳述了這三種生物制劑使用的最佳方案、使用生物制劑的醫(yī)療設施要求，避免激活結核和HBV感染的安全措施細節(jié)，并且推薦了生物制劑的聯(lián)合治療方案。

阿達木單抗；生物制劑；指南；英夫利西單抗；銀屑??；烏司奴單抗

2010年1月，TNF-α單克隆抗體——阿達木單抗和英夫利西單抗作為銀屑病的適應證藥物，被批準用于臨床。2011年1月，人類抗白細胞介素-12/23p40（IL-12/23p40）單克隆抗體，烏司奴單抗（ustekinumab），作為第三種生物制劑，被新近批準用于治療銀屑病。雖然所有這些生物制劑有望治療銀屑病達到極佳療效，并可提高患者的生活質量（QOL），但在使用這些藥物之前，必須采取謹慎的安全措施以預防藥物不良反應，例如嚴重感染。

2011年[1]，通過對日本皮膚科協(xié)會（JDA）生物制劑審查委員會所頒布的TNF-α拮抗劑治療銀屑病的指南/安全手冊[2]（2010年2月版本）進行修訂，日本頒布了生物制劑治療銀屑病的指導/安全手冊。

新指南旨在為生物制劑使用提供最新的、具有循證基礎的建議和安全措施，并陳述了這三種生物制劑使用的最佳方案、使用生物制劑的醫(yī)療設施要求，避免激活結核和HBV感染的安全措施細節(jié)，并且推薦了生物制劑的聯(lián)合治療方案。本指南主要旨在確保皮膚科醫(yī)師能夠安全、合理地使用生物制劑治療銀屑病。

1 對臨床醫(yī)師和醫(yī)療機構的要求

截止2013年4月，JDA共批準了525家認證的醫(yī)療機構有權使用生物制劑（見JDA官方網(wǎng)站）[3]。部分患者因各種原因，無法經常定期前往認證醫(yī)院復診，為方便此類患者，認證醫(yī)院和其他醫(yī)院、私人診所應緊密合作，建立持續(xù)長期治療支持系統(tǒng)。因此，應做到以下三點：①應在JDA認證的皮膚科醫(yī)師管理、監(jiān)督、指導下使用生物制劑。這些醫(yī)師應具備以下條件：對于銀屑病的診斷和治療有豐富的經驗，熟知與銀屑病相關的并發(fā)癥，掌握生物制劑的風險，并且有能力處理相關的不良反應。應定期管理生物制劑的安全性資料，并為確保生物制劑長期使用的安全性持續(xù)保持謹慎的態(tài)度。②醫(yī)療機構（醫(yī)院）應具備以下條件：必須定期進行檢查；當突發(fā)嚴重不良反應時，具有緊急處理的能力；與呼吸科、放射科、感染科及其他相關?？漆t(yī)師保持緊密合作。確切的說，這些醫(yī)院應達到以下要求：經過JDA鑒定的主要皮膚病學培訓機構；JDA生物制劑審查委員會認證的設施；且符合以上生物制劑使用的要求。主治皮膚科醫(yī)師在辦公期間或之后，不能得到同醫(yī)院其他專家的合作也是允許的，但是條件是，必須取得附近醫(yī)院全職呼吸科醫(yī)師的書面合作同意（具體細節(jié)見JDA官網(wǎng)）。③原則上，在其他醫(yī)院和私人診所使用生物制劑僅限于維持治療的患者，而這些患者已經在上述認證的醫(yī)院開始進行治療或癥狀已經得到明顯緩解。因此，生物制劑審查委員會無需批準新的醫(yī)院或機構，但在日常醫(yī)療操作中，必須與認證的醫(yī)院維持恰當?shù)尼t(yī)院-醫(yī)院、醫(yī)院-診所之間的合作。根據(jù)醫(yī)院-診所合作安排，應在認證醫(yī)院進行緊急治療，即使患者處于維持治療階段，應推薦患者在認證醫(yī)院進行定期隨訪（如每6個月進行血液、影像學及其他檢測）。為了引進生物制劑療法，不具備上述條件的醫(yī)院和私人診所應滿足以下要求：a.一名以上通過資格認證的皮膚科醫(yī)師；b.參加過至少一次生物制劑臨床研究；以及c.在緊急情況下，能夠及時可靠地與就近醫(yī)院合作。在JDA生物制劑審查委員會仔細審查和核實遞交的文件之后，授予醫(yī)院和私人診所認證資格。

2 生物制劑治療適應證患者的篩選

生物制劑適用于如下所述患者，但應謹慎考慮到治療因素（如治療特點、合并治療）、疾病因素（如疾病類型、嚴重程度、既往史、并發(fā)癥）、患者背景（如年齡、性別、治療記錄、性格特點、治療期望值）以及疾病影響患者QOL的程度；且應密切參考稍后所述的適應證患者重要預防措施及安全手冊。系統(tǒng)療法適用于16歲及其以上年齡的患者，且必須符合以下標準之一：①伴或不伴有銀屑病關節(jié)炎的斑塊型銀屑病患者，兼具以下情況之一：a.患者對任何一種標準系統(tǒng)療法未顯示適當療效，包括光療法，皮疹面積達到或超過10%體表面積（BSA）；以及b.系統(tǒng)療法難以奏效的頑固性皮疹或關節(jié)癥狀，并且嚴重影響患者的QOL。②泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者。治療應依據(jù)JDA頒布的泛發(fā)性膿皰型銀屑病診療指南（2010年版）[4]。③紅皮病型銀屑病患者。應綜合考慮既往治療方案的療效、并發(fā)癥、全身情況及其他因素決定是否為適應證患者（僅有英夫利西單抗被允許用于治療膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑?。?/p>

3 適應證患者的重要預防措施

一般來說，在使用生物制劑治療無關節(jié)炎的斑塊型銀屑?。▽こＰ豌y屑?。┗颊咧埃瑧紫瓤紤]其他的系統(tǒng)療法。因此，生物制劑治療斑塊型銀屑病患者的適應證有：a.環(huán)孢素、阿維A、PUVA和窄譜中波紫外線UVB等療法未見充分療效；b.由于既往治療的不良反應，患者不能耐受這些藥物或照射的足夠劑量；c.對上述療法有效，但在減量或停藥后病情易于反彈，而由于這些治療需長期使用，患者對累積治療不良反應的擔憂日益增加；或者d.存在與這些治療相矛盾的合并癥而難以實施這些治療方案。

與此同時，由于銀屑病關節(jié)炎造成患者進行性關節(jié)毀損而致殘，嚴重影響患者生活質量，所以，在致殘前使用生物制劑控制銀屑病關節(jié)毀損至關重要。因此，推薦在銀屑病關節(jié)炎的早期階段使用生物制劑。日本和國外的臨床研究顯示烏司奴單抗可改善銀屑病關節(jié)炎患者的關節(jié)癥狀。然而，時至今日，由于缺乏烏司奴單抗抑制關節(jié)損害的證據(jù)，在國外，烏司奴單抗尚未被批準用于治療銀屑病關節(jié)炎。

3.1 伴或不伴有銀屑病關節(jié)炎的斑塊型銀屑?。▽こＰ豌y屑病/關節(jié)病型銀屑病）。患者對包括光療法在內的標準系統(tǒng)療法無充分反應、皮疹面積≥10%體表面積、或者是頑固性皮疹、對標準系統(tǒng)療法無效的關節(jié)癥狀并且嚴重損害患者的QOL。值得注意的是，烏司奴單抗治療銀屑病關節(jié)炎應限于皮疹面積≥10%體表面積者，或頑固性皮損造成QOL嚴重影響者，也就是說，并不只是具有關節(jié)癥狀。

3.2 系統(tǒng)療法的標準。在日本，阿達木單抗[5]、英夫利西單抗[6]和烏司奴單抗[7]的臨床研究對象均為斑塊型銀屑病患者，這些患者可伴或不伴有關節(jié)炎（尋常型銀屑病/銀屑病關節(jié)炎），患者均需要系統(tǒng)療法，包括光療法在內；皮疹面積≥10%體表面積；銀屑病面積與嚴重程度指數(shù)（PASI）達到或超過12分。實際上，這些標準相當于美國和歐洲的中度至重度銀屑病分級。10分法則：BSA≥10%；PASI≥10或者皮膚病生活質量指數(shù)（DLQI）≥10[8]，為適用于系統(tǒng)療法的有用標準，并在全世界均廣泛使用。

3.3 生活質量（QOL）。由于銀屑病患者通常表現(xiàn)出外觀上的變化和癥狀，包括瘙癢和關節(jié)痛，因此，無論在心理和社會方面，患者的生活質量均受到嚴重影響，據(jù)報道，其嚴重程度與癌癥、心血管疾病和糖尿病等類似甚至更重。由于這個原因，在美國[9,10]和歐洲[11-13]，治療策略已發(fā)展至重點關注患者的QOL。DLQI達到10分及其以上者，則嚴重影響患者的QOL，通常為重度分級。DLQI獨立于BSA及PASI評分，被視為適用系統(tǒng)療法的標準。一般來說，嚴重影響QOL的頑固性皮疹部位有：頭頸部、手掌、足掌、手指及指甲。日本的臨床試驗均未將QOL作為納入標準。但在這些臨床試驗中，DLQI的平均基線分別為：英夫利西單抗13.0；阿達木單抗8.0；烏司奴單抗10.0。銀屑病致殘指數(shù)（PDI）為銀屑病的特異性參數(shù)，對于QOL評估有重要意義，而DLQI對于此方面亦有意義，但主要用于評估一般性皮膚疾病。在日本，PDI主要用于烏司奴單抗的臨床試驗，其平均基線為14.0。

3.4 關節(jié)癥狀

3.4.1 銀屑病關節(jié)炎的傳統(tǒng)療法包括非甾體類抗炎藥、緩解病情的抗風濕藥物和口服皮質類固醇激素。慢性進展性關節(jié)炎，通常伴隨著銀屑病出現(xiàn)，其主要特征為，與類風濕性關節(jié)炎（RA）相類似的關節(jié)毀損和變形，隨著疾病的進展導致患者運動功能障礙，從而嚴重影響患者的QOL。因此，在本病出現(xiàn)臨床癥狀而影響患者的日常生活、活動之前，進行早期干預、抑制關節(jié)毀損至關重要。

3.4.2 國外臨床試驗顯示TNF-α抑制劑可預防銀屑病關節(jié)炎患者的關節(jié)毀損進展。因此，在美國，指南推薦對于中度至重度銀屑病關節(jié)炎，應在疾病早期階段進行TNF-α抑制劑治療。同時，在國外進行的一項針對銀屑病關節(jié)炎患者的II期臨床研究顯示，烏司奴單抗可改善患者的病情活動（美國風濕病協(xié)會評分）和疼痛癥狀（視覺模擬評分法），但值得注意的是，此項研究中涉及的劑量方案與日本研究有所不同[11，12]。然而，研究并未評估烏司奴單抗對于關節(jié)結構損害的預防作用，而對于關節(jié)毀損的抑制作用，國外正在進行III期臨床研究。

3.4.3 外周關節(jié)炎的具體標準為：①≥3個腫脹關節(jié)；②≥3個疼痛關節(jié)；③C反應蛋白（CRP）≥1.5 mg/dL。符合上述所有標準的患者可予以生物制劑治療。然而，若患者出現(xiàn)致殘性破壞性關節(jié)炎，或者伴隨著QOL嚴重受影響、具有類似嚴重度的關節(jié)癥狀，亦可考慮行生物制劑治療。

3.4.4 巴氏強直性脊柱炎疾病活動度指數(shù)≥4分的軸向型關節(jié)炎患者，亦為生物制劑治療的適應證。

3.4.5 阿達木單抗、英夫利西單抗和烏司奴單抗治療斑塊型銀屑病患者的有效率較高。阿達木單抗的75%有效率為63%～71%（治療16周后）；英夫利西單抗為69%～80%（治療10周以后）；烏司奴單抗為60%～67%（治療12周以后）。

3.4.6 目前尚未建立治療斑塊型銀屑病患者的生物制劑選擇標準。根據(jù)英國（UK）指南（2009年版）[11]，烏司奴單抗的適應證僅限于銀屑病，并不適用于類風濕關節(jié)炎（RA）或炎癥性腸病，其定位是需要生物制劑治療但不適宜TNF-α抑制劑治療或對其無效的患者。然而，根據(jù)美國指南（2010年版）[10]，烏司奴單抗的適應證與TNF-α抑制劑相類似。

3.4.7 若斑塊型銀屑病患者因使用英夫利西單抗而導致繼發(fā)性失效（例如：雖然在一段時間內有效，但療效卻逐漸減退，或者比治療之前更加嚴重），則可寄希望于阿達木單抗，雖然在一定程度上療效也會下降。此外，烏司奴單抗亦可用于對于TNF-α抑制劑不敏感的患者，且可無需考慮既往治療。

3.4.8 國外對于銀屑病關節(jié)炎的共識為：無論既往治療如何，由于TNF-α抑制劑在預防關節(jié)毀損進展中的作用，應視其為一線治療方案，烏司奴單抗為二線治療方案。

3.5 泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）。由于GPP患者數(shù)量有限，目前尚無生物制劑治療GPP的隨機、雙盲臨床研究。然而，在日本，有報道已表明TNF-α抑制劑治療GPP有效，且已證實：GPP為英夫利西單抗的適應證。為了確保TNF-α抑制劑治療GPP患者的安全性，在全國范圍內，收集和分析已經接受此治療方案的相關數(shù)據(jù)很有必要。GPP的診斷標準應依據(jù)2010年JDA所頒布的泛發(fā)性膿皰型銀屑病診療指南[4]。掌跖膿皰病、角膜下膿皰病和急性發(fā)疹性膿皰病并不屬于GPP范疇，均不為生物制劑治療的適應證。

3.6 紅皮病型銀屑病。由于紅皮病型銀屑病患者數(shù)量有限，目前尚無生物制劑治療本病的隨機、雙盲臨床研究。然而，有報道已顯示了阿達木單抗和烏司奴單抗治療此病的療效，亦包括英夫利西單抗，而在日本，英夫利西單抗為治療紅皮病型銀屑病的唯一適應證藥物。

4 劑量和用法

4.1 阿達木單抗。通常，阿達木單抗首次給藥（0周）為80 mg皮下注射（s.c）；從第2周開始，每兩周皮下注射40 mg，若患者未獲得充分療效，可增加劑量至80 mg。

4.2 英夫利西單抗。英夫利西單抗，以5 mg/kg體質量首次劑量緩慢靜脈滴注（i.v.），持續(xù)時間需≥2 h。2周及6周后再次給藥，此后，每隔8周給藥。如果在前三次的治療中，未出現(xiàn)輸液反應，可從第14周開始，輸液時間可減至1 h。

4.3 烏司奴單抗。通常為45 mg烏司奴單抗皮下注射。一般來說，烏司奴單抗治療方案為：第0周（首次給藥）及第4周皮下注射，此后每隔12周給藥1次。若患者未顯示充分療效，可增加劑量至90 mg。

5 給藥方式和劑量的預防措施

5.1 劑量調整

5.1.1 阿達木單抗：通常，阿達木單抗的顯效時間為開始治療后的4～16周。如果在16周內病情未見好轉，應謹慎考慮是否繼續(xù)治療，如調整劑量40～80 mg。如4周或4周以后癥狀明顯加重，可增加用藥劑量。

5.1.2 英夫利西單抗：由于英夫利西單抗給藥方式是以5 mg/kg體質量靜脈輸注，因此，劑量可按照體質量調整，然而，與治療類風濕性關節(jié)炎不同的是，在治療銀屑病的過程中，不得由于療效降低而增加或縮短治療間隔時間（臨床研究正在進行中）。

5.1.3 烏司奴單抗：如果在首次治療后的28周內，患者病情未見好轉，應改變治療計劃，可考慮將劑量從45 mg增加至90 mg。如果劑量增加后，患者病情仍未見好轉，應謹慎考慮是夠繼續(xù)進行治療。

5.2 給藥部位：建議每次更換阿達木單抗和烏司奴單抗的注射部位。若皮膚有任何異常（例如：傷口、皮疹、發(fā)紅、硬化），包括銀屑病皮損和皮膚敏感，均應避免皮下注射。

5.2.1 自行注射：由于阿達木單抗可自行注射，能滿足患者不同的需要，因此是一個很方便的藥物。然而，當使用阿達木單抗時，應尤其謹慎小心。在患者自行注射之前，醫(yī)師應對患者進行恰當宣教和培訓，并闡明此藥的作用機制。在確?；颊叱浞掷斫庾孕凶⑸涞娘L險，且能夠正確操作后，在醫(yī)師的監(jiān)管和指導之下方可自行注射。如果在首次注射之后，局部出現(xiàn)疑似感染等不良反應，或出現(xiàn)妨礙自行注射的情況，應指示立即停止自行注射，且應采取恰當措施，例如在醫(yī)師的密切監(jiān)管下，謹慎操作。烏司奴單抗和阿達木單抗給藥方式相同，均為皮下注射（s.c.），但不允許自行注射。

5.2.2 輸液反應：英夫利西單抗可引起嚴重輸液反應，如類過敏反應。鑒于此，醫(yī)療機構應建立能夠予以患者緊急治療的環(huán)境，也就是說，在緊急情況下，予以吸氧、腎上腺素及皮質類固醇時，可在床邊行氣道管理。在一項臨床研究中，日本對接受英夫利西單抗治療的類風濕關節(jié)炎患者進行了上市后不良反應監(jiān)測，結果表明，中斷2年或以上英夫利西單抗治療后再次接受治療者，嚴重輸液反應的發(fā)生率明顯增高。因此，對于長期中斷或治療失敗再次接受治療的患者，應采取相當謹慎的預防措施。因此，對于英夫利西單抗既往有過嚴重輸液反應史、以及長時間中斷治療再次接受治療者，應遵循以下原則，使用下述藥物以預防輸液反應。從輸液前1周直至輸液的當天，應予以組胺H1受體拮抗劑口服（p.o.）（亦可使用組胺H2受體拮抗劑）。首次輸注的前1.5 h，應口服25～50 mg苯海拉明（亦可使用其他抗組胺藥）。應予以口服650 mg對乙酰氨基酚。對于既往有過嚴重輸液反應的患者，應從治療前1 d至治療后1 d（總計3 d），口服皮質類固醇（強的松20 mg/d）。在即將輸注英夫利西單抗的前20 min，應予以氫化可的松100 mg或甲強龍20～40 mg靜脈輸注，二者擇其一。

5.3 禁忌證

5.3.1 存在嚴重感染灶的患者，例如活動性肺結核。若患者存在嚴重感染，則應首要恰當治療感染。在予以生物制劑治療之前，應對患者行病毒檢測，例如乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）。雖然目前尚無烏司奴單抗致乙型肝炎病情活動和加重的報道，但TNF-α抑制劑，卻有相關的報道。因此，不應對HBV感染的患者行生物制劑治療。生物制劑對于HCV的不良反應，目前尚未達成共識。但是，在予以患者生物制劑治療之前，應對其行HCV檢測，此外，如果HCV陽性患者迫切需要生物制劑治療，應進行謹慎隨訪。

5.3.2 心功能III級或以上的充血性心力衰竭患者。根據(jù)紐約心臟協(xié)會（NYHA，1964年版）所頒布的心功能分級具體如下：Ⅰ級：無癥狀，體力活動不受限。Ⅱ級：體力活動輕度受限。日?；顒蛹纯梢鸱α?、心悸、呼吸困難或心絞痛等癥狀。Ⅲ級：活動明顯受限，輕于日常的活動即可引起上述癥狀。Ⅳ級：休息時亦有上述癥狀，最輕的體力活動亦可加重。對于NYHA心功能分級II級或以上的患者，使用生物制劑時，應謹慎評估療效與不良反應，應對接受治療患者密切隨訪。

5.3.3 正在接受惡性腫瘤治療的患者。

5.3.4 既往或目前患有脫髓鞘疾病的患者（例如多發(fā)性硬化）。眾所周知，TNF-α抑制劑可導致脫髓鞘疾病患者病情復發(fā)或加重。目前國外正在進行烏司奴單抗治療伴有脫髓鞘疾病患者的臨床研究。在這些研究中，雖然與安慰劑相比，療效無明顯差異，但多發(fā)性硬化病情并未顯示復發(fā)或加重。

5.4 對易發(fā)生不良反應患者應采取的預防措施和安全手冊。篩選適應證患者的重要檢測內容包括面談、結核篩查、胸部檢查（推薦行X線及CT平掃檢查如果不能同時進行，推薦CT平掃）。此外，建議行干擾素（IFN）-γ釋放試驗（QuantiFERON檢測或T-SPOT）。應基于所有的檢測結果，進行全面評估，必要時，與呼吸科、放射科、感染科專家共同探討，全面檢查既有或尚未排除的呼吸道感染，包括肺結核在內（見如下第2條）[14]。

對于HBV患者，乙肝表面抗原（HBs-Ag）陰性，但乙肝表面抗體（HBs-Ab）或乙肝核心抗體（HBc-Ab）均陽性，激活HBV后，可能有發(fā)生嚴重肝炎的風險。因此，推薦除了乙肝表面抗原（HBs-Ag），亦應對乙肝表面抗體（HBs-Ab）或乙肝核心抗體（HBc-Ab）進行篩查（見如下第3條）[15,16]。開始行生物制劑治療前，需行檢測和談話內容列表，見表1；開始生物制劑治療后，需定期檢測內容列表，見表2；生物制劑治療過程中，預防肺結核的措施，見圖1；預防免疫抑制劑誘發(fā)HBV再激活的措施，見圖2；生物制劑治療過程，應對發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難的方法流程圖，見圖3。

生物制劑治療期間，若患者訴不適癥狀，例如發(fā)熱、咳嗽或呼吸短促，則應排查呼吸道感染或間質性肺炎，且應按肺炎診斷流程圖進行診斷（圖3）。

圖3 生物制劑治療期間肺炎的診斷流程縮略語：CT，計算機斷層掃描；MTX：甲氨蝶呤；PCR：聚合酶鏈式反應；TB：肺結核；TNF：腫瘤壞死因子

5.4.1 明確或疑似感染的患者：①生物制劑能夠減弱免疫反應，亦有可能影響正常的免疫反應。因此，應首要治療感染，在感染得到恰當

表1 首次生物制劑治療的檢查列表（篩查適應證患者用） ロ必填項目

表2 生物制劑治療開始后的檢測列表（監(jiān)控用）

圖2 免疫抑制劑治療或化療誘發(fā)HBV感染再激活的預防和治療縮略語表：HBsAg：乙肝表面抗原；HbcAb：乙肝核心抗體；HbsAb：乙肝表面抗體； HbeAg：乙肝e抗原；HBV：乙型肝炎病毒

因此，推薦每半年行復查臨床指標。若HBs-Ab或HBc-Ab陽性，則應更更頻繁。若ANA陽性，則應行ds-DNA檢測?？刂坪蠓娇尚猩镏苿┲委?。如果患者患有慢性感染性疾病，例如非典型結核分支桿菌感染，若治療收益明顯大于風險，主治醫(yī)師應征得患者同意，謹慎評估后方可考慮行生物制劑治療。如果患者患有慢性感染性并發(fā)癥，主治醫(yī)師應與此方面的專家密切合作。②生物制劑治療過程中，對于細菌、真菌、原蟲和病毒感染應相當謹慎。必要時，可行適當檢測。當出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難時，應考慮到細菌性肺炎、肺結核、卡氏肺囊蟲肺炎并采取相應措施（圖3）。對于伴有以下風險因素的患者，例如老年患者、患有肺病病史、因并發(fā)癥正在接受系統(tǒng)皮質類固醇治療者，由于這些因素可致嚴重感染，可考慮預防性使用復方磺胺甲惡唑。③目前尚無接受生物制劑治療過程中，活疫苗導致感染的報道。然而，由于不能排除這種情況發(fā)生的可能性，在生物制劑治療過程中，不應使用活疫苗。

5.4.2 既往有肺結核病史患者，或胸部影像學存在陳舊性病灶（如鈣化、條索化、胸膜增厚），結核菌素試驗（直徑≥10 mm），IFN-γ釋放試驗（QuantiFERON檢測或T-SPOT）均陽性者。①生物制劑可激活潛在感染。對于結核激活存在高風險的患者，從首次治療后的第三周開始，應預防性口服異煙肼（IHN；通常劑量為300 mg/d，對于低體質量患者，予以5 mg/（kg·d），連續(xù)服用6個月。若患者同時患有糖尿病，或疑似免疫功能不全患者，IHN應連續(xù)服用9個月。預防性給藥仍不能完全排除發(fā)生結核的可能性。因此，應定期（每8～16周）復查胸片及IFN-γ釋放試驗（QuantiFERON檢測或T-SPOT），必要時，可再次行IHN治療[14]。②生物制劑治療過程中，應相當謹慎，以預防肺結核的發(fā)生。應定期行胸部影像學檢查（如每6個月行胸部X線檢查），必要時，可行QuantiFERON或T-SPOT檢測。通常在肺結核感染后的8周后，出現(xiàn)結核菌素皮膚檢測的變化和呼吸道癥狀。生物制劑治療過程中，QuantiFERON檢測和T-SPOT均為結核再激活的快速敏感指標。③即使結核菌素試驗和IFN-γ釋放試驗均陰性的患者，在開始行生物制劑治療后，亦可能發(fā)生活動性肺結核。因此，只要患者持續(xù)接受生物制劑治療，應謹慎關注肺結核的發(fā)生。④應密切關注肺外結核發(fā)生的可能性，推薦與呼吸科、放射科和（或）感染科專家及時合作。

5.4.3 HBV感染患者（包括HBs-Ab陽性或HBc-Ab陽性患者）。①HBs-Ag陰性、HBs-Ab或HBc-Ab陽性者為HBV既往感染，現(xiàn)已臨床治愈患者。然而，有報道顯示，這些HBV既往感染者，在很長一段時間內，HBV-DNA在肝臟和外周血單核細胞中持續(xù)以低水平復制，因此，在移植或者使用強效免疫抑制劑后，病毒再激活可發(fā)生嚴重肝炎。因此，日本頒布了免疫移植治療或化療所致HBV感染再激活預防措施[15]，并于2013年，編入HBV感染治療指南[16]。該指南推薦所有正在接受免疫移植治療和化療患者，除了檢測HBs-Ag外，均應檢測HBs-Ab和HBc-Ab。因此，根據(jù)該指南，推薦接受生物制劑患者均應進行HBs-Ag、HBs-Ab和HBc-Ab檢測。②如果HBs-Ab或HBc-Ab陽性，推薦行HBV-DNA定量檢測。若HBV-DNA水平高于檢測值（如2.1log 拷貝/mL），患者應轉診至肝臟病專家（消化科專家），可考慮行核酸類似物治療。若HBV-DNA水平小于檢測值，可開始行生物制劑治療；但應定期檢測肝功和HBV-DNA復制水平（HBV再激活后，由于抗體滴度會下降，對于Hbs-Ab陽性者，應隨訪抗體滴度的變化）。如果生物制劑治療期間，HBV-DNA水平高于檢測值（此時，HBs-Ag亦可呈現(xiàn)陽性狀態(tài)），應與肝臟病專家協(xié)商，謹慎決定是否繼續(xù)或中斷治療，同時，可開始行核酸類似物治療（圖2）。

5.4.4 目前有癥狀提示或有脫髓鞘患者家族史的患者。①TNF-α可誘發(fā)脫髓鞘疾病，或導致其病情復發(fā)、加重。通過神經系統(tǒng)檢查和影像學診斷，謹慎權衡風險和療效之后，方可考慮行生物制劑治療，且首次行生物制劑治療后，應對患者密切觀察。②迄今為止，雖然尚無臨床研究顯示烏司奴單抗可誘發(fā)脫髓鞘疾病，但推薦首次烏司奴單抗治療后，對患者進行適當隨訪。

5.4.5 既往或目前患有嚴重血液系統(tǒng)疾病的患者（如全血細胞減少癥，再生障礙性貧血）。雖然罕見，但目前有文獻報道了TNF-α抑制劑相關的血液系統(tǒng)不良事件，包括嚴重的全血細胞減少癥（例如血小板減少癥、白細胞減少癥）。如果患者出現(xiàn)任何癥狀和體征提示血液惡液質（例如持續(xù)發(fā)熱、皮下出血、皮膚出血或蒼白），患者應立即前往相關醫(yī)療部門進行咨詢。

5.4.6 既往有惡性腫瘤病史或治療史、或存在癌前期病變患者。①由生物制劑作用機制推斷，其有增加惡性腫瘤發(fā)生率的可能性，但由于缺少足夠的數(shù)據(jù)，目前尚未達成定論。因此，對于既往有惡性腫瘤病史或治療史、或存在癌前期病變（如食道、宮頸、結腸的病變）的患者，應在權衡利弊基礎上，謹慎使用生物制劑。在生物制劑治療過程中，應密切關注是否出現(xiàn)新的惡性腫瘤。②根據(jù)英國指南[11]，在惡性腫瘤根除術5年后，及確認目前無病情復發(fā)或轉移后，方可使用生物制劑。③據(jù)指出，長期頻繁接受紫外線療法的患者，其皮膚癌發(fā)生率明顯增高。如果長時間紫外線療法之后使用生物制劑，建議持續(xù)密切觀察患者皮膚癌的發(fā)生。

5.4.7 患有先天性或獲得性免疫缺陷綜合征、或由于使用其他系統(tǒng)免疫抑制劑導致免疫功能受損的患者。生物制劑減弱免疫反應，可能影響正常免疫反應。如果患者使用其他免疫抑制劑造成免疫功能下降，則生物制劑可能增加感染的風險。因此，應在謹慎評估風險與收益基礎上，方可考慮使用生物制劑，治療開始后，亦應密切觀察患者。

5.4.8 老年患者：①由于65歲及其以上的銀屑病老年患者納入臨床研究的數(shù)量有限，關于老年患者（≥65歲）和非老年患者（＜65歲）的嚴重不良事件發(fā)生傾向，目前尚無定論。然而，生物制劑治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究顯示：老年患者嚴重不良事件的發(fā)生率有增加趨勢。鑒于老年患者生理功能，包括免疫功能普遍下降，因此，老年患者使用生物制劑時，有必要進行密切觀察，并注意感染等不良反應。②可考慮使用流感疫苗或肺炎球菌疫苗以盡可能預防呼吸道感染。注：報告已顯示，TNF-α并不影響流感疫苗產生中和性抗體。

5.4.9 兒童：由于目前尚未建立生物制劑治療兒童的安全性資料，因此，一般來說，不應對兒童使用該類藥物。然而，目前已有英夫利西單抗治療兒童GPP的病例報道。當患兒伴有全身癥狀且處于急性加重期，無其他系統(tǒng)治療方案可供選擇時，TNF-α抑制劑，例如英夫利西單抗，可為緊急治療的有用選擇。在此種情況下使用生物制劑，推薦參照JDA所頒布的泛發(fā)性膿皰型銀屑病診療指南（2012年版）[4]，但癥狀緩解后，應盡可能予以非生物制劑治療方案。

5.4.10 妊娠、分娩或哺乳期患者。動物實驗研究顯示，英夫利西單抗和烏司奴單抗可通過胎盤屏障，并可通過乳汁排泄（阿達木單抗并未得到確定），目前尚未建立胎兒和嬰兒使用生物制劑的安全性資料。因此，生物制劑治療期間，應避免妊娠和哺乳。然而，迄今為止，動物實驗和人類治療經驗的少有報道顯示生物制劑治療可致后代毒性和致畸性。因此，如胎兒非可控性地暴露于生物制劑，建議立即停止生物制劑使用，并在妊娠過程中密切隨訪。

5.4.11 接受手術的患者。生物制劑可能影響術后傷口愈合和感染。因此，推薦阿達木單抗末次治療至少2周后、英夫利西單抗末次治療至少4周后、烏司奴單抗末次治療至少8周后方可行外科手術。術后，在確保傷口已經全部愈合以及無感染并發(fā)癥情況下，方可再次行生物制劑治療。

提示1：一旦發(fā)生狼瘡樣綜合征，以及ANA、ds-DNA呈現(xiàn)陽性改變，應立即中斷生物制劑治療（TNF-α可誘發(fā)ANA、ds-DNA陽性改變，以及促發(fā)狼瘡樣綜合征癥狀）。雖然目前尚無烏司奴單抗誘發(fā)狼瘡樣綜合征的報道，然而，由于目前無充分的經驗，以及抗體轉陽率仍不明確，而難以正確的評估。

提示2：已有報道顯示，其他生物制劑可誘發(fā)致命性進行性多灶性腦白質腦?。≒ML），如那他珠單抗（抗A4整聯(lián)蛋白抗體治療多發(fā)性硬化），利妥昔單抗（抗-CD20抗體治療惡性淋巴瘤），以及依法珠單抗（抗-CD11a抗體，國外曾用于治療銀屑病，但在2009年被撤銷）。

雖然TNF-α抑制劑不易引起PML，但應保證相關預防措施。此病首發(fā)癥狀為步態(tài)蹣跚，隨后為口齒不清的講話和健忘，隨著疾病進展，會出現(xiàn)意識障礙。報道顯示，HIV患者和接受多種免疫抑制劑（包括環(huán)孢素）治療的患者可出現(xiàn)類似癥狀。這些研究結果表明，PML的發(fā)生與持續(xù)性免疫抑制狀態(tài)相關。此外，國外有報道發(fā)現(xiàn)，烏司奴單抗治療患者后出現(xiàn)可逆性后部白質腦病綜合征，但因果關系仍不清楚。

6 生物制劑聯(lián)合治療

6.1 聯(lián)合局部治療：日本臨床研究顯示，生物制劑聯(lián)合局部皮質類固醇或活性維生素D3治療后，并未出現(xiàn)嚴重臨床不良反應。然而，生物制劑聯(lián)合局部藥物使用時，應密切觀察不良反應和皮膚感染的發(fā)生。

6.2 聯(lián)合系統(tǒng)治療

6.2.1 目前尚未建立生物制劑聯(lián)合其他系統(tǒng)療法或系統(tǒng)紫外線療法的安全性和有效性資料。如果聯(lián)合治療實有必要，應謹慎評估療效與風險，聯(lián)合治療開始后，應對患者進行密切隨訪。

6.2.2 除了腦白質病的風險，環(huán)孢素可進一步降低機體免疫功能低下狀況，可增加嚴重感染的風險。因此，作為一般原則，環(huán)孢素不應與生物制劑同時使用。在日本臨床研究中，當患者從使用環(huán)孢素轉換成英夫利西單抗時[17]，PASI評分快速下降，并未出現(xiàn)病情惡化，且并未出現(xiàn)值得關注的安全性問題，即使是轉換治療方案之前立即停止環(huán)孢素。然而，癥狀復發(fā)仍確為環(huán)孢素轉換成生物制劑時的一個顧慮。在這種情況下，可考慮聯(lián)合使用環(huán)孢素和生物制劑幾周，以平穩(wěn)度過轉換期，這不失為一種有效的方法。且美國指南[10]，推薦了一種類似的、相對短持續(xù)時間的聯(lián)合療法。歐洲指南[11,12]建議可聯(lián)合使用阿達木單抗和環(huán)孢素，在同樣情況下，亦可聯(lián)合使用阿達木單抗和甲氨蝶呤，這意味著這些系統(tǒng)藥物聯(lián)合使用不是絕對受限的。然而，當聯(lián)合使用藥物時，必須慎重考慮患者的年齡和其他背景因素，向患者清楚明確地解釋感染的風險，且治療過程中，應密切監(jiān)測。

6.2.3 阿維A，為類維生素A藥物，并未在日本上市，但國外有報道顯示，聯(lián)合生物制劑治療并未出現(xiàn)顯著臨床不良反應。然而，阿維A在日本可自行購買，因此，建議謹慎評估風險收益后，方可聯(lián)合使用。

6.2.4 甲氨蝶呤在國外廣泛使用。美國指南推薦長期甲氨蝶呤治療后，行肝臟活檢。在日本，甲氨蝶呤不為斑塊型銀屑病或銀屑病關節(jié)炎的適應證藥物，然而，美國指南尚無甲氨蝶呤治療的安全準則。按規(guī)定，當甲氨蝶呤單藥治療RA療效不佳時，方可聯(lián)合英夫利西單抗治療。此外，據(jù)報道，對于RA，聯(lián)合使用英夫利西單抗和甲氨蝶呤療效優(yōu)于單用英夫利西單抗。然而，對于伴或不伴銀屑病關節(jié)炎的斑塊型銀屑病，目前尚無研究評估聯(lián)合使用英夫利西單抗和甲氨蝶呤的有效性。

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