呂 群，何東杰

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)近年又稱原發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency，POI)[1]主要是指婦女在40歲以前發(fā)生的以低雌激素、高促性腺素為特征的卵巢功能的衰退，臨床多因生殖內(nèi)分泌紊亂表現(xiàn)為閉經(jīng)、不孕、圍絕經(jīng)期癥狀等。資料顯示：卵巢早衰的一般發(fā)病率在20歲以前約0.01%，30歲前約0.1%，40歲前約1%[2]。近年P(guān)OF的發(fā)病率有明顯增加趨勢及年輕化趨勢，且POF病因復(fù)雜，臨床高異質(zhì)性，90%發(fā)病病例無明確的病因[3]。因此，目前對該病的發(fā)病機(jī)理及治療方法的研究已經(jīng)成為國內(nèi)外研究熱點。本文就目前的國內(nèi)外研究進(jìn)展綜述如下。

1 POF病因?qū)W研究現(xiàn)狀

1.1 遺傳學(xué)因素與POF 卵巢早衰的發(fā)生多為特發(fā)性[4]，多項研究結(jié)果提示：染色體異常是POF最常見的發(fā)病原因。POF的染色體異?？赡馨l(fā)生在X染色體，也可能發(fā)生在常染色體，而多位學(xué)者對我國漢族POF患者進(jìn)行研究結(jié)果提示，我國POF的發(fā)生以X染色體異常為主，且以X染色體結(jié)構(gòu)異常所占比例最大[5-6]。X染色體異常分染色體數(shù)目異常及結(jié)構(gòu)異常。數(shù)目異常多表現(xiàn)為X染色體的缺失、X單體、X三倍體、X嵌合體，X染色體結(jié)構(gòu)異常主要在母體減數(shù)分裂過程中X染色體發(fā)生等臂、易位、倒位等。而X染色體異常又以Turner綜合征最常見。2條X染色體上都存在與卵子發(fā)生相關(guān)的等位基因，因此具備2條正常X染色體是卵巢功能正常發(fā)揮的關(guān)鍵，相關(guān)基因異?；蛉笔?引起卵子發(fā)育障礙,導(dǎo)致POF[7]。雖然POF發(fā)生可能與家族遺傳性有關(guān)，但近年有學(xué)者對POF患者進(jìn)行家族性研究顯示，患者母代可具有46，XX正常染色體型，但在減數(shù)分裂過程中X染色體可發(fā)生重排、倒位等異常改變，從而導(dǎo)致子代染色體異常，多表現(xiàn)為46,XX,rec(X)dup(Xp)inv(X) (p22.1q27.3)，引起POF[8]。

1.2 基因因素與POF

1.2.1 X染色體基因 X染色體長臂Xq是最重要的卵巢功能維持域,Xq上的2個關(guān)鍵基因位點Xq26～28 (POF-1)和Xq13.3～21.1(POF-2)與POF密切相關(guān)。位于POF1的脆性 X 染色體 (fragile X，F(xiàn)raX)的形成以FMR1突變?yōu)榛A(chǔ)，主要定位于Xq27.3，同時帶有呈細(xì)絲樣的脆性部位。FraX前突變攜帶者POF發(fā)生率高于正常婦女3倍，且可經(jīng)父母雙親傳遞，獲得攜帶脆性染色體后代的風(fēng)險增加，F(xiàn)raX前突變引起始基卵泡儲備減少或卵泡閉鎖加速，導(dǎo)致POF發(fā)生[9-10]；FMR2 基因微缺失也是POF的發(fā)病原因之一，主要定位于Xq28，但其發(fā)生率相對較低，約占POF的1.5%[11]。此外亦有研究報道TGF家族成員BMP15[12]和GDF9[13]基因與POF相關(guān)。

1.2.2 常染色體基因 常染色體基因異常誘發(fā)POF發(fā)生所占比例雖小，但已有部分常染色體基因被證明與特發(fā)性POF相關(guān)。常見的與POF相關(guān)的常染色體候選基因包括同源盒基因如NOBOX、轉(zhuǎn)錄因子FIGLA和P0U5F1[14-15],減數(shù)分裂相關(guān)基因MSH5和DMC1以及RFLP4[16-17]等。

1.2.3 單基因突變 近年來除了染色體異常，越來越多的學(xué)者開始研究單基因突變與POF的相關(guān)性。NR5A1基因突變，可導(dǎo)致POF發(fā)生[18]。有學(xué)者對韓國婦女進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)FANCA、IGF2R及ADAMTS19基因多態(tài)性與POF有關(guān)[19-20]。卵巢顆粒細(xì)胞內(nèi)wnt1基因突變可上調(diào)促卵泡素受體 (follicle stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR)、3β-羥基類脫氫酶及芳香化酶從而導(dǎo)致POF[21]。有研究報道敲除小鼠卵母細(xì)胞中的Pten、p27、Skp2等基因，皆可引起發(fā)生POF[22-23]。敲除這些基因，過早激活卵泡發(fā)育，導(dǎo)致原始卵泡過早耗盡，引起POF。但這些基因在誘導(dǎo)POF發(fā)生的作用途徑尚有一定差異：如敲除Pten基因，可導(dǎo)致卵子PI3K/AKt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性增強(qiáng),磷酸化核糖體蛋白S6 表達(dá)增多,從而過早啟動卵泡激活系統(tǒng)。Skp2基因敲除小鼠的卵巢表現(xiàn)為P27蛋白聚集,大量細(xì)胞凋亡,進(jìn)而卵巢儲備顯著降低,導(dǎo)致小鼠卵巢功能衰竭。Skp2和p27基因處于同一信號通路,Skp2基因通過調(diào)控p27基因調(diào)節(jié)卵巢功能[24]。此外有學(xué)者對漢族及塞維利亞婦女進(jìn)行對比研究提示，引起POF的ESR1、HK3、BRSK1基因具有種族特異性，且其作用途徑也存在差異[25]。

1.3 miRNA與POF microRNA(miRNA)是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA，是單鏈的小分子非編碼RNA。成熟的miRNA通過堿基互補(bǔ)配對的方式識別靶mRNA，miRNA與靶基因的3′-UTR結(jié)合，參與基因的翻譯抑制或mRNA降解[26]。miRNA在物種進(jìn)化中相當(dāng)保守，且其只在特定的組織和特定的發(fā)育階段表達(dá)，miRNA表達(dá)的特異性和時序性，決定組織和細(xì)胞的功能特異性，因此miRNA在細(xì)胞生長和發(fā)育過程中發(fā)揮多種作用。有研究采用miRNA微陣列分析顯示：與正常對照組比較，POF模型大鼠miRNA的表達(dá)有63個上調(diào)、20個下調(diào)，其中miRNA-29a、miR-144表達(dá)下調(diào)，miR-27b、miR-190、miR-151及miR-672表達(dá)上調(diào)，這些相關(guān)的miRNA通過調(diào)控其靶基因，參與前列腺素的生物合成、細(xì)胞凋亡等，從而影響卵巢功能[27]。miRNA-133b通過下調(diào)Foxl2抑制StAR及CYP19A1的表達(dá)，從而導(dǎo)致POF[28]。miRNA-23a可能通過調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)顆粒細(xì)胞的凋亡過程參與POF的發(fā)病[29]。

1.4 自身免疫因素與POF Irwine[30]于1968年提出POF的發(fā)生與自身免疫系統(tǒng)具有相關(guān)性，遺傳或外界環(huán)境等因素誘發(fā)卵巢免疫系統(tǒng)的自我辨識功能異常，從而導(dǎo)致POF的發(fā)生。有研究顯示在POF的患者中，既往有自身免疫系統(tǒng)疾病史者約占20%，且此類患者自身抗體的陽性率明顯升高[31]。POF動物模型中，在病理組織學(xué)上表現(xiàn)為自身免疫性卵巢[32]，而自身免疫性卵巢炎又與HLA-DR異常表達(dá)有關(guān)[33-34]。此外，研究還顯示AOA陽性患者對雌激素反應(yīng)差，其患POF的風(fēng)險也較高，ACA、SCA 與POF發(fā)生有一定關(guān)系，但ACA并不是POF的特異性指標(biāo)，該抗體可能是POF的結(jié)果而非原因。有報道，近1/3的卵巢早衰患者血清中可檢測到抗甲狀腺抗體[35]。有學(xué)者[36]對49例卵巢早衰與不孕癥患者的自身免疫反應(yīng)性指標(biāo)檢測中發(fā)現(xiàn)，血清中存在抗心磷脂抗體陽性率40.8%、抗核抗體陽性率30.6%、抗雙鏈DNA抗體陽性率36.7%。此外亦有研究提示抗促性腺激素抗體可能為POF發(fā)生的原因，但對該觀點尚有爭議。Calon-gos等[37]對小鼠竇前卵泡及ZP抗體進(jìn)行研究，結(jié)果提示ZP抗體通過抑制卵泡發(fā)育，減少卵巢內(nèi)各級卵泡的數(shù)目，增加閉鎖卵泡數(shù)目，導(dǎo)致POF發(fā)生。

CD4+和 CD8+T細(xì)胞是主要的自身免疫細(xì)胞。在POF患者外周血中CD4+T細(xì)胞表達(dá)下降，CD8+T細(xì)胞表達(dá)增多，CD4+/CD8+T細(xì)胞的比值下降[38-39]。IFN-γ、TGF-β水平與卵巢早衰密切相關(guān)，IFN-γ的增高與卵巢儲備功能的下降呈顯著正相關(guān)，IFN-γ對評估卵巢儲備功能、預(yù)測卵巢早衰具有重要參考價值[35]。Treg細(xì)胞是一類與多種自身免疫性疾病相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞，Treg細(xì)胞能抑制CD4+、CD8+T細(xì)胞的增殖，抑制IFN-γ的產(chǎn)生[40-41]，因此推測Treg細(xì)胞可能與POF的發(fā)生具有一定的關(guān)聯(lián)性。

1.5 醫(yī)源性因素與POF 醫(yī)源性POF的發(fā)生成為不可忽視的重要因素[42]。盆腔手術(shù)影響卵巢的血供，誘發(fā)卵巢局部組織的炎癥反應(yīng)從而損傷卵巢功能。惡性腫瘤手術(shù)后的放療、化療、子宮動脈栓塞皆可導(dǎo)致POF。研究顯示順鉑通過損害人類黃體顆粒細(xì)胞導(dǎo)致E2、P水平下降，尤其E2下降更明顯，細(xì)胞形態(tài)(細(xì)胞形態(tài)縮小，核濃縮)導(dǎo)致POF[43]。

1.6 環(huán)境損傷與POF 有學(xué)者進(jìn)行大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示吸煙者的絕經(jīng)年齡可提早1～2年；當(dāng)吸煙≥10支/d時，對生育能力的影響呈現(xiàn)數(shù)量依賴性。殺蟲劑、鎘、砷、汞等外界有毒物質(zhì)的大量使用可破壞卵泡從而誘導(dǎo)POF的發(fā)生。病毒、細(xì)菌等外界病原體的侵襲如水痘病毒、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒感染、嚴(yán)重的盆腔結(jié)核、淋菌性和化膿性盆腔炎及幼年流行性腮腺炎史等均可損傷卵巢組織，引起POF。

此外，尚有酶缺陷、半乳糖異常、雷公藤等皆可引起POF的發(fā)生。但盡管目前對POF進(jìn)行了大量的病因?qū)W研究，但其具體發(fā)病原因仍不明確，且未達(dá)成一致。

2 POF的預(yù)測與診斷進(jìn)展

2.1 POF的預(yù)測

2.1.1 抑制素(inhibin，INH) 竇卵泡為INH的主要來源,INH是較為可靠的早期預(yù)測POF的指標(biāo)之一。研究發(fā)現(xiàn)POF患者月經(jīng)周期第3天的血中INH水平的下降要早于FSH的升高，提示血INH可作為預(yù)測卵巢功能衰退的可靠指標(biāo)，而垂體分泌的FSH僅為間接指標(biāo)。

2.1.2 抗苗勒氏管激素(anti-mullerian hormone,AMH) AMH主要由竇前卵泡(初級、次級卵泡)和竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，已確定是卵泡和卵巢老化的敏感指標(biāo)，在最后一次月經(jīng)前5年就開始下降。血清AMH水平具有一定的穩(wěn)定性，不隨月經(jīng)周期而波動，能反映始基卵泡發(fā)育成竇狀卵泡的水平，是目前評估卵泡總體數(shù)量(包括靜息卵泡)的唯一潛在標(biāo)志。通過血清AMH水平能夠初步判斷卵巢內(nèi)是否存留卵泡，是早期準(zhǔn)確反映卵巢儲備功能的理想指標(biāo)。

2.1.3 竇狀卵泡數(shù)(antral follicle count,AFC) 竇卵泡是成熟卵泡的前體，竇卵泡為INH的主要來源，竇卵泡減少先導(dǎo)致INH下降，然后才表現(xiàn)為FSH上升，因此在基礎(chǔ)FSH正常的POF患者，AFC能夠盡可能精確地反映卵巢的剩余卵泡池，與卵巢儲備之間的關(guān)系更清晰、更直接。目前大多數(shù)以雙側(cè)卵巢竇卵泡(2～5 mm) 數(shù)<5個預(yù)示卵巢儲備功能下降。

2.1.4 基礎(chǔ)FSH值和FSH/LH比值 FSH值越高，卵巢儲備功能越差。FSH基值>10 U/L提示可能為卵巢功能衰退的隱匿期。而FSH升高比LH要早幾年出現(xiàn)，原因可能是當(dāng)卵巢功能衰退時，抑制素的分泌減少，解除了其對FSH的抑制，使FSH水平升高更顯著，導(dǎo)致FSH/LH值上升。因此卵巢儲備能力降低時可首先表現(xiàn)為FSH/LH值升高， FSH/LH>3可作為評價卵巢儲備降低的指標(biāo)。

2.2 POF的診斷 目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn): 40歲之前的婦女,除外妊娠,閉經(jīng)4個月或以上,卵泡期(月經(jīng)第2～5天)至少2次抽血(其中間隔至少1個月),血清促性腺激素FSH>40 U/L,雌二醇E2<30 ng/L, 即可診斷POF。

3 POF的治療現(xiàn)狀

3.1 激素治療 目前對POF治療尚無有效的措施，臨床多采用周期性雌激素、孕激素序貫或聯(lián)合替代治療改善患者因低雌激素引起的血管舒張癥狀及降低骨質(zhì)疏松、心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。HRT為POF的基礎(chǔ)治療。有研究提示口服短效避孕藥可上調(diào)Bcl-2表達(dá)及下調(diào)Bax表達(dá)，抑制卵泡顆粒細(xì)胞及卵母細(xì)胞凋亡，改善卵巢組織細(xì)胞功能[44]。有研究顯示在淋巴瘤患者化療過程中，GnRH能有效保護(hù)卵巢功能，減少POF發(fā)生，能明顯降低FSH，提高AMH，且自然受孕率與正常對照組無顯著性差異[45]。但亦有研究提示GnRHa聯(lián)合促性腺激素治療先天性POF療效欠佳[46]。

3.2 促排卵治療 對于有生育要求的POF患者，可嘗試應(yīng)用大劑量促性腺激素(300～450 U/d)來刺激卵巢，但有學(xué)者對有關(guān)促排卵治療POF患者的研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧分析，顯示研究結(jié)果均無顯著性差異，即使用促排卵治療能否增加妊娠率，尚缺乏研究證據(jù)支持，因此對于有生育要求的POF患者，需適度恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用促排卵藥，切忌過度濫用。

3.3 贈卵治療 對于雙側(cè)卵巢雖有少量卵泡但對外源性促性腺激素缺乏反應(yīng)或已無卵泡存在的患者，可通過獲得贈卵實現(xiàn)生育目標(biāo)。但此類患者需要具備以下條件：①子宮形態(tài)結(jié)構(gòu)正常；②子宮內(nèi)膜對雌激素、孕激素具有良好的反應(yīng)性；③經(jīng)濟(jì)條件允許。有學(xué)者對通過獲贈卵行IVF-ET的妊娠成功率進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示：因POF因素與非POF因素獲贈卵患者的妊娠成功率無顯著性差異。因此隨著試管嬰兒的研究發(fā)展與廣泛應(yīng)用，目前POF患者通過獲得贈卵實現(xiàn)生育目標(biāo)已經(jīng)成為可行性選擇。

3.4 卵巢冷凍移植(OTCP) 卵巢冷凍移植根據(jù)移植組織來源可分為卵巢自體移植、異體移植和異種移植3種類型。卵巢自體移植是將因腫瘤等疾病切除的卵巢組織進(jìn)行冷凍保存后，進(jìn)行消融植入體內(nèi)，但該方法有誘發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)、卵巢顆粒細(xì)胞受損及基因表達(dá)異常等風(fēng)險。卵巢異體移植目前研究較多的是采用人胚胎卵巢移植。卵巢異種移植由于存在免疫排斥問題目前仍處于研究階段。卵巢冷凍移植目前因許多亟待解決的問題(如倫理問題)和技術(shù)上的難點(如免疫排異反應(yīng)、血管吻合技術(shù)、卵巢冷凍技術(shù)以及最佳移植部位的選擇問題等)，目前在臨床的應(yīng)用尚有較大的局限性。目前國內(nèi)外除動物模型研究外，尚無卵巢冷凍移植后POF患者受孕的相關(guān)報道。

3.5 基因治療 基因治療是目前一種新的治療手段，通過向靶細(xì)胞或靶組織引入外源基因片段，來糾正或補(bǔ)償缺陷表達(dá)基因，抑制異常表達(dá)基因，從而達(dá)到治療目的。在FSHR基因突變導(dǎo)致POF的小鼠雙側(cè)卵巢內(nèi)，直接注射攜帶FSHR基因的腺病毒載體，治療后小鼠恢復(fù)正常動情周期，F(xiàn)SH水平下降50%，雌二醇上升2倍，竇狀卵泡數(shù)目明顯增加，因此認(rèn)為FSHR基因治療能改善卵巢功能，促進(jìn)卵泡發(fā)育[47]。

3.6 干細(xì)胞治療 干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制和多向分化潛能的早期未分化細(xì)胞，根據(jù)其來源不同分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞，因胚胎干細(xì)胞來源困難、自身具有致瘤性，且存在免疫排斥及倫理問題，難以臨床應(yīng)用及研究。因此目前成體干細(xì)胞治療成為POF研究新的熱點，目前干細(xì)胞多來源于骨髓、外周血、臍帶、胎盤及羊水等。研究報道[48]，顆粒細(xì)胞與骨髓干細(xì)胞共培養(yǎng)后，能上調(diào)Bcl-2基因在顆粒細(xì)胞中的表達(dá)，并分泌具有抗凋亡作用和促血管生成的細(xì)胞因子，如 VEGF、IGF-1和HGF，提高顆粒細(xì)胞存活率，降低細(xì)胞凋亡率，且骨髓干細(xì)胞數(shù)越多，凋亡率越低，呈現(xiàn)數(shù)量依賴性。研究顯示骨髓干細(xì)胞可通過調(diào)控細(xì)胞凋亡及DNA損傷來保護(hù)卵巢受化療的損傷[49]。動物脂肪干細(xì)胞通過減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)卵泡發(fā)育及排卵，改善化療后卵巢功能，降低POF發(fā)生[50]。

3.7 中醫(yī)藥治療 目前中醫(yī)藥在辨證施治的基礎(chǔ)上采用周期療法、專病專治及針灸治療等也取得了一定療效。

3.8 心理治療 POF的診斷與治療可以影響患者心理、精神及社會交往。既往人們更多地關(guān)注由于POF引起雌激素缺乏所引起的臨床表象癥狀及不孕癥。然而, 隨著社會發(fā)展及生活質(zhì)量的提高, POF所引起的心理精神及生活質(zhì)量問題，日益引起越來越多的學(xué)者關(guān)注，并給予適當(dāng)?shù)男睦碇委煛?/p>

4 展 望

綜上所述，POF是一種病因復(fù)雜、難以治愈的疾病，盡管目前對POF進(jìn)行了大量的分子細(xì)胞學(xué)、基因?qū)W等研究，但其臨床發(fā)病原因仍不十分明確，臨床治療效果仍不滿意。隨著對POF發(fā)病機(jī)理的深入系統(tǒng)研究及基因治療、干細(xì)胞移植技術(shù)的成熟，有望為早診斷、早防治POF提供新的有效的治療方法。

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