劉培+段金廒+白鋼+宿樹蘭

[摘要] 目的：采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對用于婦科血瘀證原發(fā)性痛經(jīng)的四物湯類方主要活性成分的分子作用機(jī)制分析，探索其多成分-多靶點(diǎn)-多通路相關(guān)關(guān)系。方法：針對類方中藁本內(nèi)酯、正丁烯基酜內(nèi)酯、川芎內(nèi)酯、阿魏酸、沒食子酸、芍藥苷、焦地黃素A、梓醇等共有的活性成分及各方差異的代表性活性成分，依據(jù)PharmMapper數(shù)據(jù)庫構(gòu)建多成分-蛋白網(wǎng)絡(luò)，獲取的靶點(diǎn)信息利用Kyoto encyclopedia of genes and genomes （KEGG）通路數(shù)據(jù)庫，采用Cytoscape軟件建立四物湯類方成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)模型。結(jié)果與結(jié)論：網(wǎng)絡(luò)分析表明，在細(xì)胞過程中起重要作用的絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶是四物湯及其類方共有的潛在作用靶點(diǎn)群；四物湯主要活性成分涉及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫等相關(guān)的51條通路，除與四物湯相同的通路外，少腹逐瘀湯偏重于脂質(zhì)代謝；香附四物湯偏重于氨基酸代謝通路；桃紅四物湯偏重于碳水化合物代謝；芩連四物湯偏重于ErbB，VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。四物湯及衍化方既有共同的作用靶點(diǎn)及通路，又各有偏重，體現(xiàn)了方劑多成分、多靶點(diǎn)、多途徑作用模式，該研究為深入研究四物湯類方分子作用機(jī)制提供線索。

[關(guān)鍵詞] 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；四物湯；類方；分子對接

[收稿日期] 2013-09-14

[基金項目] 國家自然科學(xué)基金項目（81202880）；江蘇省自然科學(xué)基金項目（BK2012456）；江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程項目（ysxk-2010）

[通信作者] *段金廒，Tel： （025）85811116， E-mail： dja@njutcm.edu.cn

四物湯首載于唐代藺道人《仙授理傷續(xù)斷秘方》，方藥組成白芍、當(dāng)歸、熟地黃、川芎各等分，用治外傷疾患。至宋代《太平惠民和劑局方》始將四物湯衍化成治療婦科疾患的專方，以補(bǔ)血活血調(diào)經(jīng)。主治沖任虛損，月水不調(diào)，臍腹虧痛，崩中漏下，血痕硬塊，發(fā)歇疼痛，妊娠宿冷，將理失宜，胎動不安，血下不止，及產(chǎn)后乘虛，風(fēng)寒內(nèi)搏，惡漏不下，結(jié)生癮聚，少腹堅痛，時作寒熱，經(jīng)行腹痛等。此后，歷代醫(yī)家對四物湯在治療婦科疾病的運(yùn)用又多有闡述和發(fā)揮，認(rèn)為四物湯功效為補(bǔ)血活血調(diào)經(jīng)，主治血虛血癖引起的諸多病證。后世醫(yī)家以此為基礎(chǔ)，加減變化形成諸多的以四物湯為核心的治療婦人經(jīng)行腹痛的類方。針對寒凝血瘀證的少腹逐瘀湯、氣滯血瘀證的香附四物湯、血虛兼瘀證的桃紅四物湯、瘀熱兼夾證的芩連四物湯等以治療不同證候的痛經(jīng)，體現(xiàn)了方-證相應(yīng)的治療原則。

本課題組前期研究表明，四物湯基本方經(jīng)加減配伍的衍化方間的配伍效應(yīng)對痛經(jīng)不同病理環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，各方間具有共有的生物效應(yīng)表征和偏重的生物效應(yīng)表征[1]，據(jù)此，本文以四物湯類方為載體，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，研究類方多成分、多靶點(diǎn)與多種疾病間復(fù)雜網(wǎng)狀關(guān)系，進(jìn)一步明確四物湯及衍化方用于不同證型原發(fā)性痛經(jīng)的共有規(guī)律與各異性，為闡明四物湯類方方-證-病相應(yīng)的基本內(nèi)涵提供支撐。

1 方法

1.1 四物湯類方主要活性成分潛在靶點(diǎn)預(yù)測 為明確四物湯及衍化方用于不同證型原發(fā)性痛經(jīng)的共有規(guī)律與各異性，本研究選擇四物湯類方中的差異活性成分進(jìn)行分析。四物湯由當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃4味藥材組成，藁本內(nèi)酯（ligustilide），正丁烯基酜內(nèi)酯（butylidene phthalide），川芎內(nèi)酯（senkyunolide），阿魏酸（ferulic acid），沒食子酸（gallic acid），芍藥苷（peoniflorin），焦地黃素A（jioglutin A），梓醇（catalpol）是該方主要活性成分；少腹逐瘀湯是在四物湯基礎(chǔ)上，去熟地黃，加干姜、肉桂、小茴香、延胡索、蒲黃、五靈脂而成方，除與四物湯共有的活性成分外，茴香烯（trans-anethole），姜酮（zingiberone），沒藥酸（commiphoric acid），丁香油酚（eugenol），異鼠李素-3-O-新橙皮苷（isorhamnetin-3-O-neohesperidoside），五靈脂酸（wulingzhic acid）是該方主要活性成分；香附四物湯是在四物湯基礎(chǔ)上，加香附、木香、延胡索而成方，除與四物湯共有的活性成分外，α-香附酮（α-cyperone），莎草烯（cyperene），木香烴內(nèi)酯（costunolide），木香酸（costic acid），延胡索乙素（tetrahydropalmatine），普魯托品（protopine）是該方主要活性成分；桃紅四物湯是在四物湯基礎(chǔ)上，加桃仁、紅花而成方，除與四物湯共有的活性成分外，苦杏仁苷（amygdalin），24-亞甲基環(huán)木菠蘿烷醇（24-methylene cycloartanol），油酸（oleic acid），亞油酸（linoleic acid），3-對香豆?？鼘幩幔?-ρ-coumaroylquinic acid），羥基紅花黃色素A（hydroxysafflor yellow A）是該方主要活性成分；芩連四物湯是在四物湯基礎(chǔ)上加黃芩、黃連而成方，除與四物湯共有的活性成分外，黃連堿（coptisine）、小檗堿（berberine）、藥根堿（jatrorrhizine）、黃芩素（baicalein）、黃芩苷（baicalin），漢黃芩素（wogonin）是該方主要活性成分[2-6]。

在ChemBioDraw軟件中繪制選取的化合物分子結(jié)構(gòu)，將其以MDL sdf.格式文件導(dǎo)入PharmMapper數(shù)據(jù)庫進(jìn)行靶標(biāo)預(yù)測（http：//59.78.96.61/pharmmapper/），該數(shù)據(jù)庫采用“反向藥效團(tuán)匹配方法”，以活性小分子為探針、搜尋潛在藥物靶標(biāo)、進(jìn)而預(yù)測化合物生物活性。由于檢索到的藥物靶標(biāo)存在命名不規(guī)范等問題，因此，本文使用UniProt數(shù)據(jù)庫中UniProtKB搜索功能（http：//www.uniprot.org/），通過輸入蛋白名稱并限定物種為人，將檢索得到的所有蛋白校正為其官方名稱（official symbol），經(jīng)上述數(shù)據(jù)庫檢索和轉(zhuǎn)化操作，獲取與活性成分相關(guān)的蛋白信息[7]。endprint

1.2 通路注釋和分析 獲取的靶點(diǎn)信息利用Kyoto encyclopedia of genes and genomes （KEGG）通路數(shù)據(jù)庫 （http：//www.genome.jp/kegg/）進(jìn)行通路注釋和分析。

1.3 分析四物湯類方成分-靶點(diǎn)-通路關(guān)系 根據(jù)上述類方共有和差異的化學(xué)成分的靶點(diǎn)預(yù)測結(jié)果，采用Cytoscape軟件[8]構(gòu)建四物湯類方成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)模型。網(wǎng)絡(luò)包括活性成分、蛋白以及作用通路3類節(jié)點(diǎn)（node）。若某一靶點(diǎn)為某化合物的潛在作用靶點(diǎn)，則以邊（edge）相連。節(jié)點(diǎn)間的連接原則為當(dāng)活性成分作用靶點(diǎn)與作用通路相關(guān)靶點(diǎn)相同時，則將活性成分與作用通路以邊（edge）關(guān)聯(lián)起來。通過建立通路-蛋白-活性成分、通路-蛋白-通路、活性成分-蛋白-活性成分、蛋白-活性成分-蛋白以及基因-通路-蛋白等5種連接，構(gòu)建起完整的網(wǎng)絡(luò)圖。在此基礎(chǔ)上，通過網(wǎng)絡(luò)分析，研究四物湯的多靶點(diǎn)作用及其類方潛在治療作用的各異性。

2 結(jié)果

2.1 四物湯類方活性成分的潛在靶點(diǎn)信息 用上述方法預(yù)測得到的四物湯類方活性成分潛在靶點(diǎn)見表1。四物湯中的8個化合物涉及33個作用靶點(diǎn)（共159次），少腹逐瘀湯中的6個化合物涉及25個作用靶點(diǎn)（共72次），香附四物湯中的6個化合物涉及21個作用靶點(diǎn)（共97次），桃紅四物湯中的6個化合物涉及26個作用靶點(diǎn)（共140次），芩連四物湯中的6個化合物涉及23個作用靶點(diǎn)（共74次）。

表1 四物湯類方活性成分的潛在靶點(diǎn)信息

Table 1 Information of potential targets from main active ingredients of Siwu decoction analogous formulae

續(xù)表1

注：^1）類方成分與四物湯成分預(yù)測相同的作用靶點(diǎn)。

從預(yù)測靶點(diǎn)結(jié)果來看，在細(xì)胞過程中起重要作用的serine/threonine-protein kinase B-raf（絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶）等是四物湯活性成分的潛在作用靶點(diǎn)群，也是其類方共有活性成分的潛在作用靶點(diǎn)群，此外，類方特異活性成分的潛在作用靶點(diǎn)出現(xiàn)頻次各有側(cè)重，如，預(yù)測到涉及組胺代謝的amine oxidase [flavin-containing] B，涉及花生四烯酸代謝的phospholipase A2是少腹逐瘀湯的潛在特異作用靶點(diǎn)；預(yù)測到與卵巢癌及其他癌瘤的發(fā)展相關(guān)的epidermal growth factor receptor是香附四物湯的潛在特異作用靶點(diǎn)等。

2.2 四物湯類方主要活性成分潛在靶點(diǎn)的通路注釋和分析 將四物湯主要活性成分預(yù)測出的33個作用靶標(biāo)進(jìn)行KEGG通路注釋，得到相關(guān)通路51條，包括與疾病相關(guān)通路15條，分別為II型糖尿病、急性髓細(xì)胞性白血病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、膀胱癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、原發(fā)性免疫缺陷、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、甲狀腺癌和幽門螺桿菌感染。

與內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)通路11條，分別為脂肪細(xì)胞因子信號通路、促性腺激素釋放激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、胰島素信號通路、黑色素、PPAR信號通路、腎素血管緊張素系統(tǒng)、雄激素和雌激素代謝、合成類固醇、C21甾體激素代謝、細(xì)胞色素P450藥物代謝和P54信號通路。

與碳水化合物代謝相關(guān)通路6條，分別為檸檬酸循環(huán)（TCA循環(huán)）、果糖和甘露糖代謝、半乳糖代謝、戊糖和糖醛酸轉(zhuǎn)化、磷酸戊糖途徑和丙酮酸代謝。

氨基酸代謝相關(guān)的通路4條，分別為精氨酸和脯氨酸代謝、酪氨酸代謝、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸的生物合成和谷胱甘肽代謝。

與免疫系統(tǒng)相關(guān)通路3條，分別為B細(xì)胞受體信號通路、Fc epsilon RI信號通路和T細(xì)胞受體信號通路。

與脂質(zhì)代謝相關(guān)通路3條，分別為膽酸合成、脂肪酸代謝和甘油脂代謝。

與信號傳導(dǎo)相關(guān)通路有3條，分別為ErbB信號通路、MAPK信號通路、mTOR信號通路和Wnt信號通路。

與外源性化學(xué)物質(zhì)的生物降解相關(guān)的通路2條，分別為1-和2-甲基萘降解和3-chloroacrylic acid降解。

與細(xì)胞過程相關(guān)通路2條，分別為adherens junction和focal adhesion。

與能量代謝相關(guān)通路2條，分別為甲烷代謝和硫代謝。

在對類方特異的潛在作用靶點(diǎn)的通路注釋中發(fā)現(xiàn)，除與四物湯相同的通路外，少腹逐瘀湯偏重于與α-亞麻酸代謝、花生四烯酸代謝、醚脂質(zhì)代謝、亞油酸代謝等脂質(zhì)代謝通路有關(guān)；香附四物湯偏重于與甘氨酸，絲氨酸和蘇氨酸代謝、組氨酸代謝、蛋氨酸代謝、苯丙氨酸代謝、色氨酸代謝等氨基酸代謝通路有關(guān)；桃紅四物湯偏重于與糖酵解和糖異生、磷酸肌醇代謝等碳水化合物代謝相關(guān)通路有關(guān)；芩連四物湯偏重于與ErbB，VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。

采用Cytoscape軟件建立四物湯類方成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)模型，32個活性成分與多靶點(diǎn)及多條通路間的關(guān)聯(lián)關(guān)系直觀地呈現(xiàn)于圖1～3。

3 討論

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)將藥-靶網(wǎng)絡(luò)與生物網(wǎng)絡(luò)整合在一起，從多靶點(diǎn)的研究策略出發(fā)，有利于擴(kuò)大現(xiàn)有可用藥物靶點(diǎn)空間，是發(fā)展創(chuàng)新藥物的重要途徑和新策略[9]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法在中藥領(lǐng)域也有實踐應(yīng)用[10-11]。

本文通過對四物湯類方多成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，四物湯類方共有和差異成分均作用于多個靶點(diǎn)，呈現(xiàn)出方劑多成分、多靶點(diǎn)、整合調(diào)節(jié)作用特點(diǎn)。四物湯類方差異成分分別調(diào)控不同的通路群，通路涉及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫各個環(huán)節(jié)，各通路群間又通過共有蛋白靶點(diǎn)連接，顯示出不同成分之間的多靶點(diǎn)協(xié)同作用。四物湯及衍化方既有共同的作用靶點(diǎn)及通路，又各有偏重，體現(xiàn)了方劑多成分、多靶點(diǎn)、多途徑作用模式。endprint

補(bǔ)血、活血、調(diào)經(jīng)為四物湯的主要功效，從網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果來看，該功效涉及GTP蛋白酶、雌激素受體、肝細(xì)胞生長因子、糖原合成激酶等作用靶點(diǎn)，與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-血液系統(tǒng)中的多條代謝通路相關(guān)。在對類方特異的潛在作用靶點(diǎn)的通路注釋中發(fā)現(xiàn)，溫經(jīng)止痛的少腹逐瘀湯和行氣止痛的香附四物湯偏重于與脂質(zhì)代謝通路和氨基酸代謝通路有關(guān)。課題組前期通過對少腹逐瘀湯和香附四物湯臨床治療寒凝和氣滯血瘀證原發(fā)性痛經(jīng)患者血清和尿液的代謝組學(xué)研究，證明少腹逐瘀湯和香附四物湯影響脂質(zhì)代謝通路，部分印證了網(wǎng)絡(luò)分析預(yù)測結(jié)果[12-13]，因此推測止痛功效與脂質(zhì)代謝通路相關(guān)。而重在養(yǎng)血活血逐瘀的桃紅四物湯偏重于糖酵解和糖異生等代謝通路，重在養(yǎng)血清熱的芩連四物湯則偏重于信號因子轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，則養(yǎng)血功效與糖代謝通路相關(guān)，清熱功效與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)。

絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶是四物湯及其類方共有的潛在作用靶點(diǎn)群，該蛋白群可通過磷酸化其下游分子，介導(dǎo)或參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、細(xì)胞生長、凋亡、增殖等多種生物學(xué)活性，從而參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[14]。因此推測該蛋白群可能與四物湯類方共有的活血功效相關(guān)聯(lián)。網(wǎng)絡(luò)還預(yù)測到與卵巢癌及其他癌瘤的發(fā)展相關(guān)的epidermal growth factor receptor是香附四物湯的潛在特異作用靶點(diǎn)，提示四物湯及其類方中的活性成分有可能開發(fā)成為潛在的預(yù)防和治療婦科腫瘤藥物。

.化學(xué)成分；.作用靶點(diǎn)；○.作用通路；○.各方偏重的作用通路（圖2，3同）。

圖1 四物湯成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)模型

Fig.1 Components-targets-pathways network model of major active compounds of Siwu decoction

圖2 少腹逐瘀湯（A）與香附四物湯（B）成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)模型

Fig.2 Components-targets-pathways network model of major active compounds of Shaofu Zhuyu decoction（A） and Xiangfu Siwu decoction（B）

本文運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討了四物湯類方共有及差異的32個活性成分與作用蛋白靶點(diǎn)-通路的相關(guān)性，為深入研究四物湯類方分子作用機(jī)制提供線索。

圖3 桃紅四物湯（A）與芩連四物湯（B）成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)模型

Fig.3 Components-targets-pathways network model of major active compounds of Taohong Siwu decoction（A） and Qinlian Siwu decoction（B）

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Network pharmacology study on major active compounds of Siwu decoction analogous

formulae for treating primary dysmenorrhea of gynecology blood stasis syndrome

LIU Pei¹， DUAN Jin-ao¹*， BAI Gang²， SU Shu-lan¹

（1.Jiangsu Key Laboratory for High Technology Research of Traditional Chinese Medicine Formulae and Jiangsu Collaborative

Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；

2. College of Pharmacy， State Key Laboratory of Medicinal Chemical Biology， Tianjin Key Laboratory of

Molecular Drug Research， Nankai University， Tianjin 300071， China）

[Abstract] Objective： To explore the molecular mechanisms of main active ingredients of Siwu decoction analogous formulae for treating primary dysmenorrhea of gynecology blood stasis syndrome by network pharmacology study， and to investigate the correlations between multi-compounds， multi targets and multi pathways. Method： Major active compounds from Siwu decoction analogous formulae， including ligustilide， butylidene phthalide， senkyunolide， ferulic acid， gallic acid， peoniflorin， jioglutin A， catalpol， trans-anethole， zingiberone， commiphoric acid， eugenol， isorhamnetin-3-O-neohesperidoside， wulingzhic acid， α-cyperone， cyperene， costunolide， costic acid， tetrahydropalmatine， protopine， amygdalin， 24-methylene cycloartanol， oleic acid， linoleic acid， 3-ρ-coumaroylquinic acid， hydroxysafflor yellow A， coptisine， berberine， jatrorrhizine， baicalein， baicalin， wogonin were collected to build component-protein networks based on PharmMapper database. The targets information access was used to construct and visualize components-targets-pathways network model using the kyoto encyclopedia of genes and genomes （KEGG） pathway database and Cytoscape software. Result and Conclusion： Serine threonine protein kinases play an important role in the process of cells. They were potential targets in the effect of Siwu decoction analogous formulae. The effect of main active ingredients involved 51 the pathway. Besides the same ones， Shaofu Zhuyu decoction had more effect on lipid metabolism， Xiangfu Siwu decoction on amino acid metabolism pathways， Taohong Siwu decoction on carbohydrate metabolism， while， Qinlian Siwu decoction on ErbB， VEGF signal transduction pathway. Siwu decoction and its derived formulae not only had common targets and pathways， but also had their own emphasis. This reflected the formulae effect mode of multi-ingredients， multi-targets and multi-pathways. It may provide clues to deeper study of molecular mechanism of Siwu decoction analogous formulae action.

[Key words] network pharmacology； Siwu decoction； analogous formulae； docking

doi：10.4268/cjcmm20140122

[責(zé)任編輯 張寧寧]endprint