趙詠莉，葉山東

（1.皖南醫(yī)學院附屬弋磯山醫(yī)院內(nèi)分泌科，蕪湖 241001；2.安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科）

基于胰升糖素樣肽-1的糖尿病治療進展

趙詠莉1，葉山東2

（1.皖南醫(yī)學院附屬弋磯山醫(yī)院內(nèi)分泌科，蕪湖 241001；2.安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科）

胰升糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰素，具有促進胰島素分泌、抑制胰高糖素釋放、抑制胃腸動力、增加飽腹感和刺激胰島β細胞增殖分化等多種生理活性。目前糖尿病患者的治療達標率仍不高，且在治療的過程中還面臨著諸多問題如低血糖風險和體重增加等。研究顯示2型糖尿病患者基礎血GLP-1和進餐后刺激的GLP-1水平明顯降低，開發(fā)基于提高體內(nèi)GLP-1水平的抗糖尿病藥物是目前糖尿病治療的熱點，它主要包括GLP-1受體抑制劑和二基肽酶-VI抑制劑兩類藥物，其在有效降低血糖的同時，低血糖發(fā)生率低且不同程度降低體質(zhì)量。

1 GLP-1的生物學功能

1.1 胰腺作用

1.1.1 促進胰島β細胞分泌胰島素 離體的胰島細胞、動物試驗和臨床研究均證實GLP-1以葡萄糖濃度或血糖依賴的形式促進胰島素分泌。GLP-1促進胰島素分泌的同時可增加胰島素的敏感性，有報道［1］在動物模型中GLP-1類似物利拉魯肽上調(diào)了血漿脂聯(lián)素水平，改善糖脂代謝使機體胰島素敏感性增加。

1.1.2 抑制胰高糖素釋放 GLP-1作用于胰島ɑ細胞，抑制胰高糖素分泌，與GLP-1促進胰島素分泌作用相似，抑制胰高糖素的釋放作用也依賴于葡萄糖水平，其對ɑ細胞胰高糖素分泌的抑制作用不完全依賴胰島β細胞功能。在低于正常葡萄糖水平時，GLP-1對胰高糖素分泌的抑制作用消失，減少了低血糖的風險［2］。

1.1.3 對胰島β細胞增殖和凋亡的影響 GLP-1可以促進胰島β細胞生長、分化和增殖，減少其凋亡。研究表明，GLP-1能促使胰腺導管上皮細胞轉(zhuǎn)化為胰島素樣細胞，持續(xù)給予GLP-1可促使胰腺上皮細胞分泌胰島素，提示GLP-1是胰腺內(nèi)分泌分化的一個重要決定因素。動物和體外研究［3-4］均表明GLP-1可促進胰島β細胞分化，誘導胰島新生，抑制β細胞凋亡，從面增加β細胞數(shù)量。在LEAD系列研究中發(fā)現(xiàn)GLP-1類似物利拉魯肽可使2型糖尿病患者β細胞功能（采用穩(wěn)態(tài)模型HOMA來評價）改善28%～34%，并可降低胰島素原與胰島素比值［5］。

1.2 胰腺外作用 GLP-1可明顯抑制五肽胃泌素和飲食刺激的胃酸分泌，延緩胃排空，減慢營養(yǎng)物質(zhì)在小腸吸收，緩解餐后血糖的升高。GLP-1抑制胃排空和胃酸分泌的作用，主要通過迷走神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GLP-1受體和腦干的感覺神經(jīng)纖維發(fā)揮作用，對健康人、肥胖人群和糖尿病患者通過皮下給予GLP-1可增加飽腹感，減少熱量攝入，引起體重降低。GLP-1可直接作用于下丘腦GLP-1受體，調(diào)節(jié)攝食行為，其降低體重的作用主要是通過調(diào)節(jié)大腦食欲信號實現(xiàn)的［6］。GLP-1對心血管也具有一定的保護作用，可減輕試驗性缺血引起的心臟損傷，增加心肌細胞中與心臟保護信號通路有關蛋白的表達。Simpson等研究［7］報告GLP-1類似物顯著抑制TNFɑ誘導的VCAM-1（血管細胞粘附分子-1）和ICAM-1（細胞間粘附分子-1）的mRNA表達和蛋白合成，同時改善內(nèi)皮細胞功能，減輕動脈硬化程度。也有報道GLP-1能降低血壓，改善血脂譜，發(fā)揮心血管保護作用。

2 GLP-1受體激動劑的臨床研究

GLP-1的作用特點和2型糖尿病患者GLP-1分泌減少的現(xiàn)象，提示其可以作為2型糖尿病降糖治療的手段之一，但體內(nèi)天然的GLP-1半衰期短（1～2 min），且易被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，難以用于發(fā)揮治療效果。目前已研發(fā)出多個長效GLP-1類似物如艾塞那肽（exenatide）及其長效肽制劑和利拉魯肽（Liraglutide）等，其分子不易被DPP-4降解，并能與白蛋白結合，半衰期顯著延長，可每天1～2次，甚至每周一次皮下注射，具有良好的降糖作用。

利拉魯肽對糖尿病的療效與作用：LEAD1～6系列研究［8-13］結果表明，無論是單藥還是聯(lián)合治療利拉魯肽均能有效降低空腹血糖（20～30 mg／dl）、餐后血糖（30～50 mg／dl）和HbA1c（1.0%～1.5%），并使2型糖尿病患者平均體重減少2～3 kg，收縮壓下降2～6 mm Hg。其中LEAD3及其擴展研究中表明，飲食、運動或單一口服藥物治療控制不佳的2型糖尿病患者，早期啟用利拉魯肽進行單藥治療可獲得長期的有效性和安全性，降低血糖的同時低血糖發(fā)生少，輕度低血糖事件發(fā)生率為0.25次／人年，且無嚴重低血糖事件的報道。在LEAD2 和LEAD3研究中發(fā)現(xiàn)無論是利拉魯肽單藥治療還是與二甲雙胍聯(lián)合治療均能減少2型糖尿病患者的體重，且以脂肪含量（尤其是內(nèi)臟脂肪）減少為主，并且基線BMI越大的患者體重下降越明顯，這對于超重或肥胖的2型糖尿病人群尤其重要。為證實利拉魯肽在亞洲人群的療效，一項在亞洲（中國、韓國、印度）2型糖尿病患者中研究利拉魯肽療效的多中心試驗［14］，結果顯示利拉魯肽治療16周后，HbA1c明顯降低（0.6 mg、1.2 mg、1.8 mg分別降低HbA1c 1.0%、1.3%、1.3%），除降糖作用外，利拉魯肽還可顯著減輕體重、降低收縮壓，低血糖事件更少。

在歐美國家完成的艾塞那肽III期臨床研究表明［15-16］，對二甲雙胍和（或）磺脲類藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用艾塞那肽5 μg或10 μg，2次／d皮下注射，可顯著改善其血糖控制，低血糖發(fā)生少，其降低體重的作用與患者基線時的體重指數(shù)呈正相關，在超重及肥胖患者中表現(xiàn)更明顯。在國內(nèi)艾塞那肽的臨床觀察中同樣證實了其有效性和安全性［17-18］。在一項為期84周的艾塞那肽臨床擴展研究結果表明［19］在單用二甲雙胍或聯(lián)用磺脲類藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，與甘精胰島素相比，艾塞那肽每周皮下注射一次可獲得更好的血糖控制（HbA1c降低1.2%），更高的HbA1c達標率（HbA1c＜7.0%達到44.6%），降低體重更明顯（下降2.1 kg）以及更少的低血糖發(fā)生率。有報道［20］與甘精胰島素相比，長期應用艾塞那肽可以明顯改善胰島β細胞的功能。餐后血糖作為獨立的心血管風險因子，得到越來越多的重視，3項AMIGO研究合并結果顯示：艾塞那肽可以顯著降低餐后血糖，并且10 μg組降低幅度更大，顯示了艾塞那肽對餐后血糖的良好療效，為患者長期心血管保護帶來可能。

GLP-1類似物最常見的副作用是胃腸道反應如惡心、嘔吐和腹瀉，其中惡心的發(fā)生率最高并具有劑量依賴性。但胃腸道反應大多為一過性，隨著治療的延長而消失。注意警惕胰腺炎發(fā)生的可能。有報道該類藥物對合并慢性腎臟病變的糖尿病患者有誘發(fā)腎前性腎功能不全的危險，可能與其引起的惡心、嘔吐和腹瀉導致的脫水有關。

3 DPP-4抑制劑的臨床應用

鑒于2型糖尿病體內(nèi)GLP-1水平降低且半衰期短，在體內(nèi)很快被DPP-4降解，失去生物效應，特異性抑制該酶活性可顯著提高體內(nèi)GLP-1濃度，發(fā)揮其降血糖效果。目前已研發(fā)出多種DPP-4抑制劑如西格列汀、沙格列汀和維格列汀等，其是與DPP-4底物蛋白結構相近的小化合物，特異性地與酶的結構域相結合對DPP-4的總體形狀、結構和非酶性質(zhì)無影響，對DPP-4（CD26）的免疫學性質(zhì)無影響。

西格列汀是首個獲準上市的DPP-4抑制劑，是含三氮唑并哌嗪環(huán)的β-氨基酸衍化物，口服后吸收快、1～4 h達血藥濃度峰值，主要以原形從腎臟代謝（87%），血漿半衰期為11.8～14.4 h，每日1次（50～100 mg）即可。無論單用還是聯(lián)用雙胍類、磺酰脲類或噻唑烷二酮類或胰島素聯(lián)合，西格列汀均能顯著降低2型糖尿病患者的HbA1c值（降低0.5%～0.79%）以及空腹血糖和餐后2 h時的血糖水平，且低血糖發(fā)生率低、無體重增加風險。輕度腎功能不全者（CCr≥50 ml／min）和輕中度肝功能不全者可以選用［21-24］。最近有臨床研究報告，西格列汀與二甲雙胍的復方制劑（捷諾達）比單藥治療可更加明顯地升高體內(nèi)GLP-1水平，兩藥聯(lián)合作用協(xié)同，機制互補，更加有效地控制血糖，且不增加低血糖風險［25］。

沙格列汀［26-28］是在維格列汀的氰基吡咯烷結構上引入環(huán)丙基、提高了氰基吡咯烷的穩(wěn)定性，口服吸收快、約2 h達血藥濃度峰值，主要從腎臟和肝臟代謝，血漿半衰期為2.1 h，但其抑制DPP-4活性的時間可達24 h，每日1次用藥即可。沙格列汀的臨床療效與西格列汀相當，每日1次口服5 mg沙格列汀可降低HbA1c值0.45～0.63個百分點，聯(lián)用二甲雙胍可使HbA1c值降低0.69個百分點。

維格列汀是α-氨基?；杌量┩檠苌铮且环N選擇性的DPP-4競爭性抑制劑，對酶活性的抑制選擇性較高?？诜昭杆伲s1.1 h達血藥濃度峰值，主要從腎臟（85%）代謝，血漿半衰期為1.7～2.5 h，每日2次用藥。維格列汀聯(lián)用二甲雙胍能提高2型糖尿病患者的β細胞功能及餐后胰島素的敏感度，聯(lián)用吡格列酮能更有效地降低HbA1c值且不增加低血糖的發(fā)生率［29-30］。

安全性評價：與安慰劑或?qū)φ账幬锵啾?，DPP-4抑制劑不增加泌尿道或呼吸道感染或頭痛的風險；在上市后曾有胰腺炎的個案報道，但已有的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫匯總的安全性分析或回顧性分析未證實其因果聯(lián)系；維格列?。?00 mg，每天1次給藥有肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高報道增加，但因果關系尚待證實；在一些臨床試驗中觀察到沙格列汀對絕對淋巴細胞計數(shù)小幅、可逆性、劑量依賴性的降低，這一改變的臨床意義仍未知；在猴試驗中報道維格列汀和沙格列汀有皮膚毒性反應，但是任何一種DPP-4抑制劑的臨床試驗中都未報告類似的皮膚毒性反應。

其他如地格列汀、卡格列汀、美格列汀和度格列汀等，但目前還都處在不同的研發(fā)階段。

綜上所述，GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑具有明確的葡萄糖依賴性的降血糖作用且安全性和耐受性良好并有可減輕體重或不增加體重、很少導致低血糖和嚴重不良反應等優(yōu)點，為2型糖尿病治療提供了新的手段。此外，這兩類藥物尚可能也有對心血管的潛在益處。但是，由于目前基于GLP-1的抗糖尿病藥物在臨床應用的時間尚短，期待有更多的臨床研究證實其長期的治療效果和安全性。

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A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.01.005

2013-09-10）

趙詠莉，女，碩士，副主任醫(yī)師，安徽省醫(yī)學會內(nèi)分泌學會青年委員。專業(yè)特長：糖尿病及其并發(fā)癥、甲狀腺疾病及其他內(nèi)分泌代謝性疾病的診治，以第一作者在國內(nèi)期刊發(fā)表學術論文9篇，Email：zhaoyonglimail＠126.com

葉山東，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，Email：ysd196406＠163.com