中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 陸菊明

多種因素導致的胰島素抵抗和胰島細胞功能進行性減退是2型糖尿病的主要發(fā)病機制，其中胰島細胞功能逐步衰竭在2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程中起著主導作用，因此，對2型糖尿病的治療需要針對同時存在的多種病理生理缺陷。腸促胰素通過改善胰島A和B細胞的敏感性，在葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中起重要作用。

兩種主要的腸促胰素——胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），在體內(nèi)半衰期極短，迅速被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解而失活。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4的活性，增加循環(huán)中活性GLP-1和GIP的水平，呈葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)胰島B、A細胞分泌胰島素和胰高血糖素，同時抑制肝糖產(chǎn)生，并增加細胞對葡萄糖的攝取，進而有效降低血糖。

DPP-4抑制劑

在我國已經(jīng)有3種DPP-4抑制劑被SFDA批準上市，分別為西格列汀、維格列汀和沙格列汀，本文僅介紹這3種藥物的使用情況。

西格列汀在2006年被批準用于2型糖尿病的治療，是第一個獲批用于臨床的DPP-4抑制劑。單劑量口服100mg后，西格列汀吸收迅速，口服后達峰時間1～4h，半衰期12.4h，生物利用度87％。西格列汀100mg對DPP-4活性的抑制作用可達96％，24h仍高于80％[1,2]。約79％的西格列汀以原型由腎臟排出體外，輕度腎功能不全的患者（肌酐清除率≥50ml/min）不需調(diào)整劑量，中度和重度腎功能不全者（肌酐清除率﹤50ml/min和30ml/min），西格列汀的每日劑量分別需減少至50mg和25mg[3]。

維格列汀是一種底物樣DPP-4抑制劑，以共價鍵與DPP-4結(jié)合，吸收迅速?？诜?～2h達到最大血藥濃度，半衰期2h，生物利用度85％[4]。文獻報道維格列汀100mg口服后對DPP-4活性的抑制作用為95％[5]。維格列汀主要以無活性代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排出（85％），少部分經(jīng)糞便排出（15％）[6]。

沙格列汀同樣以共價鍵的形式與DPP-4結(jié)合，5mg口服后達到最大血漿藥物濃度的時間為2h，半衰期為2.5h。沙格列汀主要經(jīng)肝臟細胞色素P450同工酶CYP3A4/5代謝，與CYP3A4/5強抑制劑同時用藥時可能需要調(diào)整沙格列汀的劑量[7]。

DPP-4抑制劑單藥治療療效分析

飲食和運動方案控制不佳的2型糖尿病患者，給予DPP-4抑制劑單藥口服治療，其療效已經(jīng)得到了充分證實。

在一項為期24周的隨機對照試驗（RCT）中，741例飲食和運動控制不佳的2型糖尿病患者（基線HbA1c8.0％）隨機接受西格列汀100mg、200mg或安慰劑治療24周，西格列汀100mg和200mg組HbA1c分別下降0.79％和0.94％。與安慰劑相比，標準餐負荷后2h血糖水平（2h-PPG）降低47mg/dl[8]。在亞洲人群中，530例飲食和運動控制不佳的2型糖尿病患者（基線HbA1c8.7％）隨機接受西格列汀100mg或安慰劑治療18周，與安慰劑相比，西格列汀組HbA1c下降1.0％，空腹血糖（FPG）和2h-PPG分別下降1.7mmol/L和3.1mmol/L[9]。1050例未經(jīng)藥物治療的2型糖尿病患者（基線HbA1c7.2％）隨機分配到西格列汀100mg qd或二甲雙胍1000mg bid治療24周，西格列汀100mg組HbA1c下降0.43％，非劣效于二甲雙胍1000mg bid組（HbA1c下降0.57％）[10]。

一項為期24周的RCT結(jié)果顯示，維格列汀50mg qd、50mg bid、100mg qd用于354例未經(jīng)藥物治療的2型糖尿病患者（基線HbA1c8.4％），可使HbA1c分別下降0.5％，0.7％和0.9％[11]。在另一項為期52周的RCT研究中，780例2型糖尿病患者（基線HbA1c8.7％）隨機接受維格列汀每日100mg或二甲雙胍加量至每日2000mg治療，52周后HbA1c分別下降1.0％（維格列汀100mg組）和1.4％（二甲雙胍2000mg組），但兩組間非劣效性檢驗未達到[12]。

Rosenstock等[13]評估了未經(jīng)藥物治療的2型糖尿病患者接受不同劑量沙格列汀單藥治療12周的療效，338例患者（基線HbA1c7.9％）隨機接受沙格列汀2.5mg、5mg、10mg、20mg或40mg單藥治療，12周后與安慰劑組相比，HbA1c下降0.45％～0.63％。401例未經(jīng)藥物治療的2型糖尿病患者分別接受沙格列汀2.5mg qd、5mg qd、10mg qd或安慰劑治療，24周后接受沙格列汀單藥治療組HbA1c分別下降0.43％、0.46％和0.54％[14]。

DPP-4抑制劑聯(lián)合治療方案及療效分析

1.DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)用

Charbonnel等[15]評估了701例應用穩(wěn)定劑量二甲雙胍（≥1500mg/d）血糖控制不佳的2型糖尿病患者（基線HbA1c8.0％）加用西格列汀100mg qd治療24周的療效，結(jié)果與安慰劑組相比，西格列汀組HbA1c下降0.65％，F(xiàn)PG下降1.4mmol/L。1172例二甲雙胍單藥控制不佳的2型糖尿病患者（基線HbA1c7.5％）隨機分別加用西格列汀100mg qd或格列吡嗪最大日劑量20mg，治療52周后兩組HbA1c分別下降0.67％，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療的療效非劣效于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍，兩治療組HbA1c達標率＜7％，和FPG下降（0.56mmol/L vs 0.42mmol/L）相似，而西格列汀組低血糖明顯少于格列吡嗪組（5％ vs 32％）。西格列汀組體重減輕1.5kg，而格列吡嗪組體重增加1.1kg[16]。在另一項研究中，二甲雙胍穩(wěn)定劑量控制不佳的2型糖尿病患者隨機加用西格列汀100mg/d或格列美脲加量至6mg/d治療30周，兩治療組HbA1c下降相似（0.47％ vs 0.54％），但西格列汀組低血糖更少（7％ vs 22％）且體重減輕0.8kg[17]。一項為期18周的研究顯示，二甲雙胍穩(wěn)定劑量治療的基礎(chǔ)上分別加用西格列汀100mg或羅格列酮8mg治療，可使HbA1c分別下降0.51％（西格列汀組）和0.57％（羅格列酮組），兩組HbA1c達標率相似（55％ vs 63％）。羅格列酮組體重增加1.5kg，而西格列汀組體重減輕0.4kg[18]。在近期的一項研究中，395例二甲雙胍穩(wěn)定劑量控制不佳的中國2型糖尿病患者（基線HbA1c8.5％）加用西格列汀100mg qd治療，24周后可使HbA1c進一步下降0.9％，F(xiàn)PG和2h-PPG分別下降

1.2mmol/L和1.9mmol/L[19]。

二甲雙胍單藥（≥1500mg/d）控制不佳的2型糖尿病患者（基線HbA1c8.4％）加用維格列汀50mg qd、50mg bid治療24周，與加用安慰劑相比可使HbA1c分別下降0.7％和1.1％，F(xiàn)PG分別下降0.8mmol/L和1.7mmol/L[20]。576例二甲雙胍單藥控制不佳的2型糖尿病患者（基線HbA1c8.4％），加用維格列汀50mg bid或吡格列酮 30mg qd治療24周，HbA1c下降相似（0.9％ vs 1.0％）[21]。在一項為期2年的RCT中，3118例二甲雙胍單藥控制不佳的2型糖尿病患者（基線HbA1c7.3％）分別加用維格列汀50mg bid或格列美脲 6mg qd治療，兩治療組HbA1c均下降0.1％，而維格列汀組低血糖少于格列美脲組（2.3％ vs 18.2％）。維格列汀組體重減輕0.3kg，而格列美脲組增加1.2kg[22]。

在二甲雙胍穩(wěn)定劑量（1500～1700mg/d）控制不佳的2型糖尿病患者中，對比加用沙格列汀5mg/d或二甲雙胍加量至2500mg/d的療效。治療24周之后，加用沙格列汀組HbA1c下降0.47％，二甲雙胍加量組HbA1c下降0.38％，兩組FPG均下降1.1mmol/L[23]。在另一項RCT中，858名二甲雙胍單藥控制不佳的2型糖尿病患者隨機加用沙格列汀5mg/d或格列吡嗪5～20mg/d治療，52周后兩組HbA1c下降相似（0.74％ vs 0.80％），但沙格列汀組低血糖少于格列吡嗪組（3.0％ vs 36.3％）。沙格列汀組體重減輕1.1kg，而格列吡嗪組體重增加1.1kg[24]。

2.DPP-4抑制劑與磺脲類藥物聯(lián)用

Hermansen等[25]評估了格列美脲（＞4mg/d）單藥控制不佳的2型糖尿病患者分別加用西格列汀100mg qd或安慰劑治療24周的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰機組相比，格列美脲加用西格列汀可使HbA1c進一步下降0.57％，但低血糖發(fā)生率有所增加（7.5％ vs 2.8％）。

在515例格列美脲單藥（4mg/d）治療控制不佳的2型糖尿病患者中，分別加用維格列汀50mg qd、100mg qd或安慰劑治療24周，維格列汀兩個劑量組HbA1c與加用安慰劑組相比分別降低0.6％和0.7％。低血糖發(fā)生率分別為3.6％（維格列汀100mg組）、1.2％（維格列汀50mg組）和0.6％（安慰劑組）[26]。

在一項為期24周的研究中，格列本脲單藥（7.5mg/d）治療控制不佳的2型糖尿病患者分別加用沙格列汀2.5mg/d或5mg/d，治療24周后，與格列本脲加量至10mg/d相比，沙格列汀聯(lián)用組HbA1c分別下降0.54％（2.5mg/d組）和0.64％（5mg/d組），且低血糖在沙格列汀聯(lián)用組的發(fā)生率與格列本脲加量組相當[27]。在隨后進行的52周延長試驗中，相比于格列本脲加量組，HbA1c在各沙格列汀聯(lián)用組分別下降0.59％和0.67％[28]。

3.DPP-4抑制劑與噻唑烷二酮類藥物聯(lián)用

Rosenstock等[29]評估了353例接受穩(wěn)定劑量吡格列酮單藥（30mg/d或45mg/d）治療控制不佳的2型糖尿病患者隨機加用西格列汀100mg qd或安慰劑治療的療效，治療24周后加用西格列汀組HbA1c相比于安慰劑組下降0.7％，F(xiàn)PG下降1.0mmol/L，兩治療組低血糖（1.1％ vs 0％）和水腫（5.1％ vs 3.9％）的發(fā)生率相似。134例日本2型糖尿病患者接受吡格列酮單藥15～45mg/d治療的基礎(chǔ)上隨機加用西格列汀50mg/d（可增量至100mg/d）或安慰劑治療的療效，與加用安慰劑組相比，加用西格列汀組治療12周時HbA1c下降0.8％[30]。另一項為期12個月的研究對比了吡格列酮單藥（30mg/d）的基礎(chǔ)上分別加用西格列汀100mg/d或二甲雙胍850mg/d的療效，結(jié)果顯示兩治療組HbA1c均下降1.4％[31]。

463例吡格列酮單藥治療（45mg/d）控制不佳的2型糖尿病患者（基線HbA1c8.7％）分別加用維格列汀50mg qd或bid治療24周，使HbA1c相對于較安慰劑組分別下降0.8％和1.0％。加用維格列汀兩個劑量組外周水腫的發(fā)生率均高于安慰劑組（8.2％、7.0％ vs 2.5％）[32]。

565例吡格列酮（30mg/d或45mg/d）或羅格列酮（4mg/d或8mg/d）單藥治療控制不佳的2型糖尿病患者隨機加用沙格列?。?.5mg或5mg qd）或安慰劑治療24周，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，加用沙格列汀分別可使HbA1c下降0.36％（2.5mg組）和0.63％（5mg組），但加用沙格列汀5mg劑量組外周水腫的發(fā)生率（8.1％）高于沙格列汀2.5mg組（3.1％）和安慰劑組（4.3％）[33]。在隨后進行的52周延長試驗中，相比于安慰劑組，HbA1c在沙格列汀各劑量組分別下降0.39％和0.89％[34]。

4.DPP-4抑制劑與胰島素聯(lián)用

接受胰島素治療控制不佳的641例2型糖尿病患者（基線HbA1c8.7％）隨機加用西格列汀100mg qd或安慰劑治療，24周后加用西格列汀組HbA1c與安慰劑組相比下降0.6％，但低血糖發(fā)生率在西格列汀組有所增加（16％ vs 8％）[35]。另一項研究在140例胰島素治療控制不佳的韓國2型糖尿病患者中評估了加用西格列汀100mg qd與胰島素加量治療的療效，24周后加用西格列汀組觀察到更顯著的HbA1c下降（0.6％ vs 0.2％），且西格列汀聯(lián)用組低血糖（8.2％ vs 17.5％）及嚴重低血糖（1.6％ vs 4.8％）的發(fā)生率均低于胰島素加量組[36]。

在Fonseca等人的研究中，接受胰島素治療控制不佳的2型糖尿病患者（基線HbA1c8.4％）加用維格列汀50mg bid治療24周可使 HbA1c較安慰劑組下降0.3％，維格列汀組與安慰劑組低血糖的發(fā)生率分別為2％和3％[37]。近期的另一項研究也得到了類似的結(jié)果，接受胰島素治療的基礎(chǔ)上加用維格列汀50mg bid，治療24周HbA1c較基線下降0.8％，且低血糖發(fā)生率與安慰劑組相似（8.4％ vs 7.2％）[38]。

455例胰島素治療控制不佳的2型糖尿病患者分別加用沙格列汀5mg qd或安慰劑治療24周，沙格列汀組HbA1c較安慰劑組下降0.41％，低血糖發(fā)生率與安慰劑組相似（5.3％ vs 3.3％）[39]。

5.DPP-4抑制劑的三藥聯(lián)合治療

在二甲雙胍與格列美脲聯(lián)用控制不佳的基礎(chǔ)上，添加西格列汀100mg qd或安慰劑治療24周，與安慰劑組相比加用西格列汀組HbA1c下降0.89％，但低血糖發(fā)生率有所升高（16.4％ vs 0.9％）[25]。另一項為期54周的研究評估了西格列汀與二甲雙胍、羅格列酮三藥聯(lián)用的療效，結(jié)果顯示加用西格列汀組HbA1c相比于加用安慰劑組下降0.8％，同時低血糖發(fā)生率與安慰劑組相似[40]。37名二甲雙胍與磺脲類藥物聯(lián)用的2型糖尿病患者（基線HbA1c9.3％），添加維格列汀100mg/d治療6～15個月，HbA1c較基線下降1.6％[41]。

6.DPP-4抑制劑起始聯(lián)合治療

除了在其他降糖藥物的基礎(chǔ)之上加用DPP-4抑制劑之外，此類藥物用于2型糖尿病的起始聯(lián)合治療，其療效也已經(jīng)得到了證實。

在一項為期24周的研究中，西格列汀100mg/d與二甲雙胍1000mg/d起始聯(lián)合治療可使HbA1c較基線（HbA1c8.8％）下降1.4％，而西格列汀100mg/d與二甲雙胍2000mg/d起始聯(lián)合則可以降低HbA1c達1.9％[42]。在隨后進行的延長試驗中（30周+50周），與基線相比HbA1c在兩個聯(lián)合治療組分別下降1.4％和1.7％[43]?？梢?，西格列汀與二甲雙胍起始聯(lián)合可持續(xù)有效降低血糖。在Yoon等人的研究中，西格列汀100mg qd與吡格列酮30mg qd起始聯(lián)合治療24周，HbA1c較基線（HbA1c9.5％）降低2.4％，HOMA-β較基線升高31％，HOMA-IR較基線降低2.7，有效改善血糖的同時也可顯著改善B細胞功能[44]。在隨后進行的30周延長試驗中，吡格列酮日劑量增加至45mg，與西格列汀100mg qd聯(lián)用，HbA1c較基線下降2.4％[45]。

Bosi等觀察了初診的2型糖尿病患者分別接受維格列汀50mg bid與二甲雙胍500mg或1000mg bid起始聯(lián)合治療的療效，結(jié)果顯示治療24周后，維格列汀聯(lián)合二甲雙胍可使HbA1c降低1.6％（50mg/500mg組）和1.8％（50mg/1000mg組）[46]。

未經(jīng)藥物治療的2型糖尿病患者，隨機接受沙格列汀5mg或10mg與二甲雙胍加量至2000mg/d聯(lián)合治療，24周后兩個劑量組HbA1c較基線均下降2.5％[47]。在隨后進行的52周延長試驗中，兩個聯(lián)合劑量組HbA1c較基線均下降2.3％[48]。

綜上所述， 無論是飲食和運動方案控制不佳的基礎(chǔ)上單藥治療，或是與二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物或胰島素聯(lián)合應用，DPP-4抑制劑均能持續(xù)有效地降低HbA1c、FPG和PPG，不增加體重和低血糖風險，且不良反應少見。盡管在上述研究中HbA1c的下降值有所不同，但在分析中發(fā)現(xiàn)，在矯正基線HbA1c值后，多種DPP-4抑制劑的降糖效應是相近的。目前，DPP-4抑制劑已經(jīng)得到了包括《中國2型糖尿病防治指南》、美國糖尿病協(xié)會（ADA）和美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）糖尿病《指南》在內(nèi)的多個國家糖尿病治療《指南》的推薦。作為一種新型口服降糖藥，DPP-4抑制劑有望成為治療2型糖尿病的重要選擇。

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