陳舒晴，趙俠，崔一民Δ

(1.北京大學(xué)第一醫(yī)院 藥劑科，北京 100034；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 100191)

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阿格列汀的臨床試驗(yàn)概述

陳舒晴1,2，趙俠1，崔一民1Δ

(1.北京大學(xué)第一醫(yī)院 藥劑科，北京 100034；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 100191)

阿格列汀是一類高選擇性的二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase，DPP-IV)抑制劑，主要通過抑制二肽基肽酶對(duì)高血糖素肽-1(high blood glucose peptide -1，GLP-1)的分解，促進(jìn)胰島素分泌，從而減低2型糖尿病患者的血糖水平。阿格列汀上市前后開展了大量臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，阿格列汀無論單藥治療或是與其他降糖藥合用，均有顯著的降糖效果和較好的安全性。本文著重介紹阿格列汀上市前后Ⅰ期至Ⅳ期臨床試驗(yàn)及研究成果，并幫助了解口服降糖藥臨床研究的進(jìn)程。

阿格列?。欢幕涪粢种苿?；2型糖尿??；臨床試驗(yàn)

糖尿病患者中有90%為2型糖尿病，其有效的治療手段為口服降糖藥物。然而，傳統(tǒng)口服降糖藥如二甲雙胍、磺酰脲類等隨著用藥的時(shí)間延長(zhǎng)和用量增加，常會(huì)出現(xiàn)耐受性從而無法穩(wěn)定的控制血糖[1]。因此，DPP-IV抑制劑成為了新型口服降糖藥的研發(fā)熱點(diǎn)。DPP-IV屬于蛋白水解酶S9b肽酶家族中的一種脯氨酰二肽基氨基肽酶,能通過選擇性抑制DPP-IV減少胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)在體內(nèi)的失活，增加體內(nèi)GLP-1水平，從而降低2型糖尿病患者的血糖。由于GLP-1的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用是血糖依賴性的，所以當(dāng)血糖恢復(fù)到正常水平時(shí)，GLP-1的作用即相對(duì)減輕，這有效減少了低血糖的發(fā)生率[2]。目前全世界范圍內(nèi)上市的DPP-IV抑制劑共有8種，其中5種獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，5種獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。 截至目前為止，ClinicalTrial.gov網(wǎng)站上共注冊(cè)了52項(xiàng)關(guān)于阿格列汀的臨床試驗(yàn)，以下根據(jù)不同分期對(duì)阿格列汀上市前后完成的主要臨床試驗(yàn)進(jìn)程做介紹。

1 阿格列汀上市前的臨床試驗(yàn)

1.1 Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn) I期臨床試驗(yàn)是整個(gè)新藥臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)，利用劑量爬坡的方法探究阿格列汀在健康受試者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及能夠耐受的劑量范圍，為后期臨床試驗(yàn)方案的制定提供重要依據(jù)。Christopher等[3]在第67屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)會(huì)議上發(fā)表了探究不同劑量的阿格列汀在健康受試者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。之后，韓國(guó)開展了阿格列汀在韓國(guó)健康受試者體內(nèi)的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅰ期藥動(dòng)學(xué)和安全性研究。2項(xiàng)試驗(yàn)均顯示阿格列汀的安全性良好。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)以Ⅰ期藥動(dòng)學(xué)臨床試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，進(jìn)一步探究患者對(duì)藥物不同劑量的耐受性，并對(duì)藥物的有效性進(jìn)行初步考察。ClinicalTrial.gov網(wǎng)站上共注冊(cè)完成了3項(xiàng)關(guān)于阿格列汀的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，Seino等[4]對(duì)比了不同劑量的阿格列汀與伏格列波糖治療2型糖尿病的有效性和耐受性，進(jìn)一步確定阿格列汀在患者內(nèi)的合適劑量。連續(xù)給藥12周后測(cè)得，阿格列汀6.25～50 mg/d各劑量組降低HbA1c的效果均優(yōu)于伏格列波糖組，給藥過程中并未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，另有一項(xiàng)試驗(yàn)在有效性研究的基礎(chǔ)上考察了不同劑量下阿格列汀單用和與α-葡萄糖苷酶抑制劑合用的長(zhǎng)期安全性。試驗(yàn)共納入438名受試者，隨機(jī)分為5組，分別給予阿格列汀6.25 mg/d；2.5 mg/d；25 mg/d；50 mg/d或伏格列波糖0.2 mg·tid，連續(xù)給藥40周。長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)，上述各組出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件的百分比分別為1.04%，1.98%，2.05%，2.06%和0%。

1.2 Ⅲ期臨床試驗(yàn)

1.2.1 單藥使用：阿格列汀的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)量眾多，較完整地考察了單獨(dú)使用和與其他藥物聯(lián)合使用的有效性和安全性。Ⅲ期臨床試驗(yàn)參考阿格列汀Ⅰ期&Ⅱ期臨床試驗(yàn)確定的治療劑量，與傳統(tǒng)口服降糖藥進(jìn)行非劣效對(duì)比研究。DeFronzo等[5]開展了一項(xiàng)評(píng)價(jià)阿格列汀與安慰劑對(duì)比單藥治療2型糖尿病患者的有效性和安全性試驗(yàn)，證明阿格列汀的療效優(yōu)于安慰劑(P<0.001)。Rosenstock等[6]開展一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入65～90歲的2型糖尿病患者共441人，隨機(jī)分為2組，分別給予阿格列汀25 mg/d或格列吡嗪5 mg/d，連續(xù)給藥52周。結(jié)果表明，阿格列汀與格列吡嗪相比能更有效地降低HbA1c，此外低血糖事件發(fā)生率低，表現(xiàn)出良好的安全性。

1.2.2 阿格列汀與胰島素合用：Rosenstock等[7]開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)阿格列汀與胰島素合用治療2型糖尿病患者的有效性和安全性。試驗(yàn)共納入390名受試者，隨機(jī)分為3組，在胰島素的基礎(chǔ)上分別加用安慰劑(n=130)；阿格列汀12.5 mg/d(n=131)或阿格列汀25 mg/d(n=129)。第26周測(cè)得各組的糖化血紅蛋白(HbA1c)變化值分別為-0.13%，-0.63%和-0.71%，阿格列汀組與安慰劑組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。Kaku等[8]開展了阿格列汀聯(lián)合胰島素治療日本2型糖尿病患者的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的有效性和安全性評(píng)價(jià)。試驗(yàn)納入169名胰島素單藥治療效果不佳的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為2組，分別在胰島素的基礎(chǔ)上加用阿格列汀25 mg/d(n=83)或安慰劑(n=84)。連續(xù)給藥12周后，測(cè)得各組HbA1c變化值分別為-0.96%和-0.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。隨后所有患者均參與為期40周的開放標(biāo)簽觀察試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)阿格列汀25 mg/d與胰島素合用能夠被較好耐受且控制血糖效用更強(qiáng)。

1.2.3 阿格列汀與二甲雙胍合用：二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線藥物和推薦起始治療藥物。因此，研究阿格列汀與二甲雙胍合用是否能安全地提升其療效具有十分重要的意義。

Pratley等[9]開展了評(píng)價(jià)阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病有效性和安全性的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲平行分組的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)共納入784人，隨機(jī)分為7組：分別給予安慰劑(n=109)；阿格列汀25 mg/d(n=112)；阿格列汀12.5 mg/d(n=113)；二甲雙胍500 mg·BID(n=114)；二甲雙胍1 000 mg·BID(n=111)；阿格列汀25 mg/d+二甲雙胍500·BID(n=111)；阿格列汀12.5 mg/d+二甲雙胍1000 mg·BID(n=114)。連續(xù)給藥第26周后測(cè)得各組HbA1c與給藥前相比變化值為：0.15%，-0.52%，-0.56%，-0.65%，-1.11%，-1.22%，-1.55%，2藥合用與單藥治療相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。即Nauck[10]、Pratley[9]等分別開展了2項(xiàng)阿格列汀與二甲雙胍合用的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果均表明阿格列汀與二甲雙胍聯(lián)用療效優(yōu)于單用阿格列汀或二甲雙胍。

Del[11]等開展一項(xiàng)阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍/格列本脲治療2型糖尿病的長(zhǎng)期安全性評(píng)價(jià)，也被稱為ENDURE試驗(yàn)。這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲陽性對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入2639名受試者，隨機(jī)分為3組，分別給予二甲雙胍+阿格列汀12.5 mg/d(n=371)；二甲雙胍+阿格列汀25 mg/d(n=382)；二甲雙胍+格列吡嗪(n=336)，持續(xù)治療104周。第52周測(cè)得各組HbA1c值與給藥前相比的變化值為-0.81%、-0.76%、-0.73%；104周測(cè)得HbA1c變化值為-0.68%，-0.72%，-0.59%，各組平均體重變化值分別為-0.6，-0.89，0.95 kg。

1.2.4 阿格列汀與磺脲類合用：Partley等[12]開展了阿格列汀聯(lián)合格列本脲治療2型糖尿病的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入500名格列本脲單藥治療效果不佳的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為3組，在格列本脲的基礎(chǔ)上分別加用安慰劑、阿格列汀12.5 mg/d或25 mg/d。給藥第26周后測(cè)得各組HbA1c變化值分別為0.01%，-0.38% 和-0.52%，阿格列汀組與安慰劑組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。Seino等[13]在日本開展了評(píng)價(jià)阿格列汀聯(lián)合格列美脲治療糖尿病患者有效性和安全性的研究，共納入格列美脲單藥治療控制血糖不佳的患者312名，隨機(jī)分為3組，分別合用安慰劑，阿格列汀12.5 mg/d或25 mg/d，連續(xù)給藥52周。在第12周測(cè)得各組HbA1c變化值分別為0.35%，-0.59%，-0.65%，阿格列汀組與安慰劑組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。隨后進(jìn)行40周的療效及安全性觀察，結(jié)果表明2型糖尿病患者對(duì)格列美脲加用阿格列汀能夠較好耐受，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1.2.5 阿格列汀與吡格列酮合用 ：Pratley[14]、DeFronzo[15]、Kaku[16]、Rosenstock[17]等分別開展了四項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，考察阿格列汀與吡格列酮合用相較于單用吡格列酮的有效性和安全性。試驗(yàn)均納入吡格列酮單藥控制血糖不佳的患者，隨機(jī)分為3組，在比格列酮的基礎(chǔ)上分別加用安慰劑；阿格列汀12.5 mg/d或阿格列汀25 mg/d。在給藥第26周測(cè)定各組患者HbA1c值并與基線值比較，結(jié)果均顯示阿格列汀與吡格列酮合用療效優(yōu)于單用吡格列酮或阿格列汀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

阿格列汀與吡格列酮、二甲雙胍3藥聯(lián)用及分別2藥合用的有效性對(duì)比也是對(duì)藥物考察的關(guān)注點(diǎn)。Bosi[18]、Ji[19]等分別開展了2項(xiàng)關(guān)于阿格列汀、吡格列酮及二甲雙胍治療2型糖尿病的Ⅲ期安全性及藥效學(xué)評(píng)價(jià)。試驗(yàn)考察了3種藥物各自單用、2藥合用及3藥聯(lián)用等不同給藥方案，給藥26周后測(cè)得結(jié)果顯示阿格列汀不論單用或是與其他藥物合用，均能有效控制2型糖尿病患者的HbA1c水平，療效優(yōu)于單用二甲雙胍或吡格列酮且安全性無顯著差異。

1.2.6 阿格列汀與α-葡萄糖苷酶抑制劑合用：Seino等[20]開展了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅱ&Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了阿格列汀與伏格列波糖合用的有效性和長(zhǎng)期安全性。試驗(yàn)納入經(jīng)過飲食、鍛煉，并口服伏格列波糖TID治療后血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者179名，隨機(jī)分為3組，在伏格列波糖0.2 mg·TID的基礎(chǔ)上分別給予安慰劑(n=75)；阿格列汀12.5 mg/d(n=76)或阿格列汀25 mg/d(n=79)。連續(xù)給藥12周測(cè)得上述各組HbA1c相對(duì)于基線的變化值分別0.06%,-0.96%，-0.93%，阿格列汀組與安慰劑組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。隨后，將安慰劑組的患者隨機(jī)分到阿格列汀12.5 mg/d和25 mg/d組，繼續(xù)進(jìn)行為其1年的長(zhǎng)期安全性觀察。結(jié)果顯示藥物的耐受性和安全性較好，并沒有顯著增加低血糖的發(fā)生率，且對(duì)患者體重?zé)o明顯影響。

1.2.7 安全性研究：阿格列汀的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中有多項(xiàng)長(zhǎng)期安全性研究，收集長(zhǎng)期服用不同劑量藥物過程中發(fā)生的與藥物相關(guān)的不良事件。阿格列汀與其他口服降糖藥合用的長(zhǎng)期安全性試驗(yàn)常在藥物有效性試驗(yàn)后延續(xù)進(jìn)行，但單項(xiàng)研究的樣本量較小。一項(xiàng)長(zhǎng)期安全性研究結(jié)合了7項(xiàng)藥物有效性試驗(yàn)的受試者，共納入已參與完成阿格列汀的有效性對(duì)照試驗(yàn)的受試者共3323名，進(jìn)行為期4年的阿格列汀長(zhǎng)期安全性研究。受試者按服藥劑量分為阿格列汀12.5 mg/d組(n=1396)，25 mg/d組(n=1399)，25 mg/d組(n=528)。結(jié)果顯示，服藥4年后各組在治療過程中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率分別為87.2%，87.1%，84.6%，其中試驗(yàn)藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別為25.6%，22.7%，24.9%。

針對(duì)口服降糖藥物的特點(diǎn)，特別考察了阿格列汀對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。White等[21]開展了阿格列汀治療伴有急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者的心血管安全性研究，也稱為EXAMINE試驗(yàn)。本試驗(yàn)共納入5380人，隨機(jī)分為2組：安慰劑組(n=2679)和阿格列汀組(n=2701)，阿格列汀的劑量已根據(jù)腎小球?yàn)V過率進(jìn)行調(diào)整。經(jīng)過40周的觀察，對(duì)比2組心血管事件的發(fā)生率分別為11.8%和11.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示阿格列汀并不會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率。

2 阿格列汀上市后再評(píng)價(jià)

自阿格列汀分別在日本和美國(guó)上市后，各國(guó)隨即開展了多項(xiàng)多中心Ⅳ期臨床試驗(yàn)，對(duì)藥物上市后的安全性進(jìn)行跟蹤評(píng)價(jià)。從2012年至2015年，ClinicalTrial.gov網(wǎng)站上共注冊(cè)有4項(xiàng)IV期臨床試驗(yàn)，其中3項(xiàng)處于患者招募階段。韓國(guó)正在開展一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，針對(duì)二甲雙胍控制血糖不佳的2型糖尿病患者，評(píng)價(jià)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用阿格列汀和吡格列酮的有效性及長(zhǎng)期安全性，預(yù)期納入300人。日本正開展一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，研究充血性心力衰竭合并糖尿病患者使用DPP-IV抑制劑對(duì)血清BNP水平的影響，DPP-IV抑制劑包括(西格列汀, 維格列汀, 阿格列汀, 利格列汀, 特力利汀, 安奈格列汀及沙格列汀)，計(jì)劃納入50人。Tahara等[22]正開展DPP-IV抑制劑或SGLT-2抑制劑的代謝與對(duì)心血管的影響作用試驗(yàn)擬納入100名30～90歲的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為3組，分別給予治療劑量的DPP-IV抑制劑；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；格列美脲0.5～8 mg/d，主要指標(biāo)為比較試驗(yàn)進(jìn)行6個(gè)月后受試者動(dòng)脈硬化程度較基線值的變化。

3 總結(jié)

本文綜述了阿格列汀自2005年至今在全世界范圍內(nèi)開展的各期臨床試驗(yàn)，較系統(tǒng)地闡述了阿格列汀的臨床研究過程，從中可清晰看到口服降糖藥的臨床研究思路。新藥上市前需要完成大量臨床試驗(yàn)保障其安全性和有效性，首先進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)收集阿格列汀在健康受試者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，明確其在人體內(nèi)的耐受劑量。Ⅱ期臨床試驗(yàn)初步考察阿格列汀的有效性，并確定了較合適治療劑量為12.5 mg/d和25 mg/d。Ⅲ期臨床試驗(yàn)則進(jìn)一步阿格列汀治療2型糖尿病患者的有效性和安全性。針對(duì)使用傳統(tǒng)降糖藥物如胰島素、二甲雙胍、吡格列酮、α-葡萄糖苷酶抑制劑等治療血糖控制不佳的患者，進(jìn)行了聯(lián)用阿格列汀的有效性和耐受性研究，結(jié)果表明上述藥物與阿格列汀合用均體現(xiàn)出較好的降糖效果及耐受性。此外，Ⅲ期臨床試驗(yàn)包含對(duì)藥物的特殊安全性研究。FDA新政策要求所有糖尿病新藥均需有臨床證據(jù)證明無心血管副作用，EXAMINE試驗(yàn)則驗(yàn)證了阿格列汀對(duì)心血管系統(tǒng)無顯著影響。阿格列汀上市后的Ⅳ期臨床研究正在進(jìn)行中，將密切關(guān)注試驗(yàn)進(jìn)展。

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(編校：譚玲)

Introduction for clinical trials of aogliptin

CHEN Shu-qing1,2, ZHAO Xia1, Cui Yi-min1Δ

(1.Department of Pharmacy, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China; 2.Department of Pharmacy Administration and Clinical Pharmacy, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China)

Alogliptin is a class of highly selective dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitors.It can reduce the glucose level mainly through inhibiting the decomposition of dipeptidyl peptidase of glucagon peptide-1 (GLP-1), therefor promote insulin secretion.A large number of clinical trials have been conducted before and after algliptin get approved by Food and Drug Administration form different countries, which proves that alogliptin can remarkably reduce blood glucose without causing any serious risks.This article is mean to introduce most of the important clinical trials that has been conducted, from Phase I to Phase IV.

aloglpitin; dipeptidyl peptidase inhibitors; type 2 diabetes; clinical trial

陳舒晴，女，碩士在讀，研究方向：臨床藥學(xué)與藥物合理應(yīng)用，E-mail:chenshuqing1991@hotmail.com；崔一民，通信作者，男，博士，主任藥師，博士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)，E-mail:cuiymzy@126.com。

R54

A

1005-1678(2015)11-0178-04