傅淑平 盧圣鋒 沈衛(wèi)星 景欣悅 朱冰梅

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院針?biāo)幗Y(jié)合省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210023)

缺血性腦卒中病理生理機(jī)制主要包括以神經(jīng)細(xì)胞死亡、炎癥發(fā)生、血腦屏障破壞等組織損傷為特征的急性期和以神經(jīng)血管恢復(fù)為特征的后期，目前缺乏有效的治療藥物〔1〕。以往研究〔2〕顯示僅僅針對腦卒中病理生理機(jī)制中單一環(huán)節(jié)的藥物，即使在動物模型中可以有較好的效應(yīng)，均無法在臨床實(shí)驗(yàn)中取得相應(yīng)的療效。目前認(rèn)為，只有作用于腦卒中發(fā)生發(fā)展的多個病理環(huán)節(jié)并發(fā)揮強(qiáng)大神經(jīng)保護(hù)作用的藥物才有可能成為有效的腦卒中治療新藥〔2〕。越來越多的研究表明表觀遺傳學(xué)機(jī)制如DNA甲基化、組蛋白修飾等在多種生物學(xué)過程中扮演著重要的角色；其中組蛋白乙?；谏窠?jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、成熟及損傷修復(fù)中具有重要地位〔3～7〕。本文主要從組蛋白去乙?；?HDACs)在大腦發(fā)育中的重要作用及HDACs抑制劑多靶點(diǎn)抗腦損傷，促進(jìn)受損腦組織形態(tài)及功能恢復(fù)等方面進(jìn)行綜述。

1 組蛋白乙酰化修飾與HDACs

1.1組蛋白乙?；揎?組蛋白乙?；且粋€重要的翻譯后修飾，它所引起的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑是基因表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控的重要機(jī)制。組蛋白乙?；揎椫饕蓛蓚€作用相反的酶調(diào)控，即組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HATs)和HDACs。HATs將乙酰輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄；HDACs與輔助抑制因子形成共阻遏復(fù)合物，由轉(zhuǎn)錄抑制因子將其募集到特定的基因啟動子區(qū)，使組蛋白去乙?；c帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，致使染色質(zhì)致密卷曲，抑制基因的轉(zhuǎn)錄〔8〕。生理情況下，HATs與HDACs的功能處于一個動態(tài)平衡過程中，調(diào)控組蛋白乙?；揎?，以保證基因在時間及空間上的有序表達(dá)，從而確保機(jī)體的各種功能平衡。

1.2HDACs及HDACs抑制劑的分類 自1996年鑒定出HDAC1之后，到目前為止，人們已確認(rèn)在哺乳動物中一共有18種HDACs，根據(jù)其與酵母HDAC的同源性分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ類；其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類為鋅離子(Zn2+)依賴型，共11種。Ⅰ類為酵母還原性鉀離子依賴蛋白(Rpd)3同源物，包括HDAC1、2、3和8，主要位于胞核，調(diào)節(jié)組蛋白乙?；?；Ⅱ類又分為Ⅱa、Ⅱb兩個亞型，為酵母HDA1同源物，可調(diào)控組蛋白和非組蛋白乙酰化修飾，其中Ⅱa類包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9，主要作為轉(zhuǎn)錄輔阻遏物穿梭于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間；Ⅱb類含HDAC6和HDAC10，主要位于胞質(zhì)；Ⅳ類，HDAC11，含有Ⅰ、Ⅱ類的兩種催化位點(diǎn)，主要位于胞核，具體功能尚不清楚。Ⅲ類，又稱Sir2樣去乙酰化酶或者Sirtuin，為NAD+依賴型，共7種；沉默調(diào)節(jié)蛋白(SIRT)3、SIRT4及SIRT5位于線粒體中，而其余SIRTs位于胞質(zhì)中，與細(xì)胞衰老及能量代謝相關(guān)〔9〕。

現(xiàn)有的HDACs 抑制劑按結(jié)構(gòu)主要分為六類：①短鏈脂肪酸類，如丙戊酸(VPA)、丁酸等；②異羥肟酸(小分子氧肟酸類)：如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、曲古菌素A(TSA)等；③苯甲酰胺類，如MS-275，CI-944等；④含環(huán)氧酮結(jié)構(gòu)的環(huán)四肽類，如Trapoxin A和Trapoxin B；⑤不含環(huán)氧酮結(jié)構(gòu)的環(huán)四肽類，如縮酚酸肽(FK228)和Apicidin；⑥雜環(huán)化合物類，如CHAP31、CHAP50。 這些抑制劑主要是通過競爭性地與HDAC上的Zn2+結(jié)合，使之無法與乙?；系难醯乃衔矧?，從而發(fā)揮抑制HDAC活性的作用。因此它們主要作用于Zn2+依賴型HDACs，其中異羥肟酸類可作用于Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDACs，短鏈脂肪酸類可抑制Ⅰ、Ⅱ類HDACs活性，余下四類則主要抑制Ⅰ類HDACs活性；而各類HDACs對相應(yīng)抑制劑的敏感性也存在著不同的差異。由于Sirtuins為NAD+依賴型，因此他們對這些HDACs抑制劑并不敏感，但其活性可被煙酰胺、Sirtinol等抑制〔9，10〕。

2 HDACs與缺血性腦卒中的關(guān)系

2.1HDACs在大腦發(fā)育中的作用 就HDACs去乙?；饔枚?，HDACs除了以組蛋白為去乙酰化底物，調(diào)節(jié)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄活性外，還可以通過催化一些非組蛋白如轉(zhuǎn)錄因子〔p53、E2F1、核因子(NF)-κB〕、細(xì)胞骨架蛋白、熱休克蛋白(Hsp)90、Hsp70等分子伴侶和NF等，降低其乙酰化水平，參與對細(xì)胞基本活動的調(diào)節(jié)，如細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、存活、分化、代謝及蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)、DNA修復(fù)和血管發(fā)生等；HDACs功能的異?？蓪?dǎo)致組蛋白乙?；降漠惓＃瑥亩鴮?dǎo)致多種疾病的發(fā)生〔11〕。大量研究顯示，HDACs在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中具有重要作用，是神經(jīng)細(xì)胞分化、存活及成熟的重要調(diào)節(jié)者。

研究表明，HDAC1～11在腦組織各部位如皮層、海馬、嗅球、下丘腦等均有表達(dá)，其中HDAC11、HDAC3及HDAC5表達(dá)量最高，HDAC4與HDAC2次之，HDAC10、 HDAC9及HDAC7表達(dá)量最低；大部分HDACs在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)，只有三種HDACs(HDAC2，5，11)在少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)有表達(dá)，而星形膠質(zhì)細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)則無HDACs蛋白表達(dá)，這提示著HDACs可能是神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)者〔12，13〕。有研究者用斑馬魚對HDAC1遺傳學(xué)功能進(jìn)行分析，結(jié)果顯示HDAC1是少突膠質(zhì)細(xì)胞分化成熟所必需的；同時它通過調(diào)節(jié)Wnt與Notch信號通路，控制著運(yùn)動神經(jīng)元的形成，軸突的生長及神經(jīng)元遷移；HDAC1的敲除可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的致命缺陷〔14～17〕。而且HDAC1還被認(rèn)為是神經(jīng)細(xì)胞生與死的分子開關(guān)，研究表明HDAC1若被HDAC3募集結(jié)合形成復(fù)合物，會促使神經(jīng)細(xì)胞走向死亡，HDAC1或HDCA3的失活均可有效阻斷由HDAC1/3復(fù)合物所誘發(fā)的細(xì)胞損傷；若HDAC1與HDAC9的異構(gòu)體HDACs相關(guān)蛋白(HDRP)形成復(fù)合物，則可降低c-jun啟動子區(qū)H3乙?；剑种艼NK/c-jun信號通路，促進(jìn)細(xì)胞的存活〔18〕。實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，HDAC1與HDAC2共同調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞的發(fā)育與成熟，如若在小鼠胚胎發(fā)育過程中敲除HDAC1與HDAC2，胚胎鼠神經(jīng)干細(xì)胞將無法發(fā)育為成熟的神經(jīng)元，并會出現(xiàn)過度的細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致出生后的小鼠海馬結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，小腦葉缺失，皮層神經(jīng)元無序分布，最終在出生后7 d內(nèi)就死亡〔19〕。Ye等〔20〕進(jìn)一步證實(shí)，具有轉(zhuǎn)錄協(xié)同抑制作用的HDAC1及HDAC2主要是通過與β-catenin競爭性結(jié)合TCF7L2，從而調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)，以促進(jìn)神經(jīng)分化。此外，HDAC2還參與神經(jīng)電生理活動，在小鼠前額皮質(zhì)部位過度表達(dá)HDAC2，可明顯降低代謝型谷氨酸受體(mGlu)2的表達(dá)，減少皮質(zhì)神經(jīng)元電生理活動，從而影響神經(jīng)沖動的傳遞〔21〕。

除了Ⅰ類HDACs外，一些Ⅱ類HDACs，如HDAC4、HDAC6、HDAC9也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)在大腦發(fā)育中具有重要地位。其中HDAC4是調(diào)控神經(jīng)突觸重塑及記憶形成的重要的蛋白，HDAC4在N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體的介導(dǎo)下穿梭于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間，進(jìn)入核內(nèi)后，與肌細(xì)胞增強(qiáng)因子(MEF)2形成復(fù)合物，通過去乙酰化作用調(diào)控與神經(jīng)突觸形成相關(guān)的基因譜，影響突觸結(jié)構(gòu)的形成及其功能的發(fā)揮〔22〕；選擇性敲除腦內(nèi)HDAC4，將導(dǎo)致與海馬結(jié)構(gòu)異常相關(guān)的空間學(xué)習(xí)、記憶及長時程突觸可塑性均會受到嚴(yán)重的損害〔23〕。HDAC6則主要參與大腦認(rèn)知能力的形成，參與情緒穩(wěn)定的調(diào)控，F(xiàn)ukada等〔24〕發(fā)現(xiàn)HDAC6基因敲除鼠與HDAC6特異性抑制劑處理的小鼠在行為測試中均表現(xiàn)出極度活躍、不焦慮、抗抑郁樣行為，這可能與HDAC6可逆性調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-HT)乙?；?，調(diào)控5-HT能神經(jīng)元神經(jīng)活性相關(guān)；但在急性應(yīng)激狀態(tài)下，沉默HDAC6基因或抑制HDAC6活性均可阻斷應(yīng)激誘發(fā)的谷氨酸能神經(jīng)傳遞，減輕應(yīng)激反應(yīng)〔25〕。Sugo等〔26〕則在研究皮層神經(jīng)元發(fā)育中發(fā)現(xiàn)，HDAC9在新生神經(jīng)元成熟過程中，隨著細(xì)胞自發(fā)性電活動的增強(qiáng)而由核內(nèi)轉(zhuǎn)移至核外，若阻斷HDAC9向核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或促進(jìn)其向核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，將阻礙神經(jīng)元樹突的形成和伸長；反之，若促使其向核外轉(zhuǎn)運(yùn)或直接抑制其表達(dá)將促進(jìn)神經(jīng)元樹突的形成并生長形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，說明HDAC9是神經(jīng)元成熟并形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重要調(diào)控因子。以上結(jié)果均表明HDACs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟過程中占有重要地位。

2.2HDACs與缺血性腦卒中 近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，在多種腦缺血模型動物中，腦組織中組蛋白3乙?；骄黠@降低，同時還有大量轉(zhuǎn)錄抑制因子在海馬神經(jīng)元核中異常聚集，多種HDACs在缺血性腦卒中發(fā)生過程中的表達(dá)水平也隨著病情的發(fā)展而發(fā)生不同的改變〔13，27～30〕。Chen等〔13〕研究顯示，缺血再灌注損傷可使HDAC1、HDAC2、HDAC5、HDAC9在術(shù)后48 h明顯下降，HDAC3及HDAC6、HDAC11分別在術(shù)后24 h及3 h先出現(xiàn)明顯上升，隨后下降趨勢；而選擇性沉默HDAC3、HDAC6基因可顯著減少缺血腦組織皮層神經(jīng)元細(xì)胞凋亡率，提高細(xì)胞對缺氧的耐受性。說明缺血早期出現(xiàn)變化的HDAC3、HDAC6、HDAC11是參與神經(jīng)細(xì)胞凋亡的重要因素；而在缺血晚期出現(xiàn)變化的HDAC1、HDAC2、HDAC5、HDAC9可能主要參與神經(jīng)細(xì)胞的再生過程。最新的人類全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)結(jié)果顯示，對HDACs蛋白進(jìn)行編碼的HDAC9基因變異可顯著提高腦卒中的發(fā)生概率，是與大血管腦卒中密切相關(guān)的基因區(qū)域〔31〕；進(jìn)一步提示HDACs可能是腦卒中發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3 HDACs抑制劑與缺血性腦卒中關(guān)系

HDACs抑制劑最初是作為抗腫瘤新藥進(jìn)入研究者的視野，目前已有幾種HDACs抑制劑作為抗腫瘤藥，進(jìn)入Ⅰ或Ⅱ期臨床，其中SAHA與FK228分別于2006、2009年獲得了美國食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療難治性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)〔32〕。因此當(dāng)研究者發(fā)現(xiàn)不同類型的缺血性腦卒中腦組織組蛋白乙?；骄黠@下降，且有大量轉(zhuǎn)錄抑制因子在核內(nèi)聚集時，許多研究團(tuán)隊(duì)將HDACs抑制劑引入缺血性腦腦卒中的防治領(lǐng)域并進(jìn)行大量的研究，結(jié)果顯示：HDACs抑制劑可維持甚至提高缺血腦組織組蛋白乙?；?；縮小腦梗死體積，降低細(xì)胞死亡率；促進(jìn)缺血腦組織神經(jīng)發(fā)生，降低神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)損傷腦組織的再生修復(fù)〔19，27～30，33～37〕。其作用機(jī)制包括：①上調(diào)抗凋亡因子如Bcl-2、細(xì)胞周期依賴激酶抑制劑p21cip1/waf1表達(dá)，抑制促凋亡因子如Caspas-3、p53表達(dá)，從而發(fā)揮抗凋亡作用〔27，28〕。②抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞活化，抑制促炎因子誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和環(huán)氧化酶(COX)2過表達(dá)；上調(diào)促生存因子Hsp70表達(dá)，穩(wěn)定Hsp70-IkB-NF-κB，抑制NF-κB活性，降低基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用同時，減少血腦屏障通透性〔33，34〕。③降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的elF2a及C/EBP同源蛋白(CHOP)表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激損傷〔35〕。④增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸，抑制缺血誘發(fā)的興奮性毒性〔36〕。⑤提高靶基因啟動子區(qū)組蛋白4乙酰化水平，促進(jìn)細(xì)胞周期依賴激酶抑制因子p15及神經(jīng)元定向分化因子Ngn1，Math及NeuroD的表達(dá)；活化腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)-TrKB信號通路，促進(jìn)神經(jīng)的發(fā)生〔19，37〕。整體來說，以HDACs為作用靶點(diǎn)的抑制劑可以作用于缺血性腦卒中多個病理環(huán)節(jié)，如興奮性毒性、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及神經(jīng)細(xì)胞再生等，發(fā)揮多靶點(diǎn)抗缺血性腦損傷的作用。

4 小 結(jié)

HDACs在大腦發(fā)育及成熟過程中占有重要的地位，并參與了缺血性腦損傷機(jī)制，是腦損傷發(fā)生發(fā)展中的一組重要蛋白，而HDACs抑制劑又可通過干預(yù)缺血性腦卒中多個病理環(huán)節(jié)，對缺血腦組織發(fā)揮出強(qiáng)大的多靶點(diǎn)保護(hù)作用；提示HDACs是一個極有潛力的治療缺血性腦卒中的新靶點(diǎn)。但根據(jù)目前的研究成果，Zn2+依賴型HDACs一共有11種，而且各種不同亞型在腦內(nèi)的分布、功能及不同部位的含量均不盡相同，有些HDACs的功能尚無相關(guān)報(bào)道，如HDAC11、HDAC10、HDAC7等，因此在以HDACs為靶點(diǎn)尋找設(shè)計(jì)治療缺血性腦卒中的新藥時，有以下幾個問題需要予以重視：①作用靶點(diǎn)的問題：究竟是以某一個還是以某一類或者幾類HDACs為作用靶點(diǎn)，才可以取得抗腦缺血損傷作用并可以成功地取得臨床治療效應(yīng);②給藥劑量的問題：SAHA、FK228已經(jīng)在臨床上用于CTCL，其臨床使用劑量是否對缺血性腦卒中患者同樣適用;③給藥時間問題：目前用于急性期對癥治療缺血性腦卒中的溶栓藥物重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)和尿激酶(UK)具有嚴(yán)格的時間窗(4.5 h內(nèi)或6 h內(nèi))，那么HDAC抑制劑是否具有時間窗，其治療持續(xù)時間應(yīng)為多長，更重要的是它是否有可能成為腦卒中高危人群的預(yù)防用藥。

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