彭源 楊建安 劉銀河 王湘

綜 述

主動脈夾層的病因?qū)W研究進展

彭源 楊建安 劉銀河 王湘

作者單位：421000 湖南省衡陽市，南華大學醫(yī)學院（彭源）；深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院心血管外科（楊建安），檢驗科（劉銀河）

主動脈夾層； 病因?qū)W

主動脈夾層（aortic dissection，AD）是一種病情兇險、進展快、死亡率高的急性主動脈疾病。主動脈夾層始發(fā)于主動脈壁內(nèi)膜和中層撕裂形成內(nèi)膜撕裂口，使中層直接暴露于管腔，主動脈腔內(nèi)血液在脈壓的驅(qū)動下，經(jīng)內(nèi)膜撕裂口直接穿透病變中層，將中層分離成夾層[1]。AD的每年發(fā)病率是0.005‰～0.030‰，男女發(fā)病率之比為 2～5∶1[2]。每個主動脈夾層患者的發(fā)病機制不可一概而論，只能說在正常的主動脈中膜組織各個成分處于一種相對平衡的動態(tài)穩(wěn)定中，一旦這種平衡被打破，主動脈中膜組織的結(jié)構(gòu)將會發(fā)生變化，從而功能也會相應(yīng)地發(fā)生改變，加之各種危險因素周而復始地長期損害，最終導致了主動脈夾層的發(fā)生。本文在復習國內(nèi)外文獻基礎(chǔ)上，試就主動脈夾層的病因?qū)W研究進展作一綜述。

1 高血壓

62%～78%的AD患者有高血壓[3]。長期高血壓可刺激平滑肌細胞增生、增殖，合成分泌能力增強，主動脈壁彈力纖維和膠原纖維的形態(tài)和比例發(fā)生改變，膠原對彈性蛋白的比例增加，膠原蛋白、蛋白多糖和纖維粘連蛋白生成增多[4]，使得其僵硬度增加，血管內(nèi)膜容易撕裂而引起動脈夾層[5]。研究表明，高血壓患者胸主動脈滋養(yǎng)血管血流減少，這將可能增加胸主動脈中膜外層的僵硬度并產(chǎn)生板層間的剪應(yīng)力而引起主動脈夾層的發(fā)生[6]。血液對血管壁產(chǎn)生的縱向和橫向切應(yīng)力均增大。一方面橫向切應(yīng)力的增加使中層平滑肌代償性增加，彈力纖維增多，代償性對抗切應(yīng)力增加，當切應(yīng)力的增加超過中層的代償能力時則引起中層結(jié)構(gòu)破壞，易發(fā)生夾層。另一方面，縱向切應(yīng)力的增加則易使主動脈分層。高血壓引起AD與主動脈中層結(jié)構(gòu)特征也有很大關(guān)系。中層內(nèi)1/3和外2/3的擴張性不同，外2/3的擴張性比內(nèi)層強，當作用于血管壁的切應(yīng)力異常增加時，由于這兩部分的擴張程度不同，主動脈結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了明顯的變化,主要表現(xiàn)為內(nèi)徑擴大，內(nèi)膜、中膜厚度增大，彈性降低，僵硬度增大，并且隨著高血壓分級的增加上述變化加重，從而易發(fā)生夾層[2]。

2 遺傳性疾病

2.1 馬凡綜合征（Marfan syndrome，MFS） MFS是一種常染色體顯性遺傳病，是由編碼一種結(jié)締組織蛋白即原纖維蛋白-1（fibrillin-1，F(xiàn)BN1）的基因突變所致。該基因定位于染色體15q21.1[7]。Hutchinson等[8]研究發(fā)現(xiàn)，微纖維蛋白-1（fibrillin-1，F(xiàn)BN1）不僅僅是一種結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，還有通過控制腫瘤生長因子-β（TGF-β）組織中釋放量來調(diào)節(jié)其介導信號傳導系統(tǒng)的作用。在細胞外基質(zhì)中FBN-1能與TGF-β結(jié)合，是TGF2β的組織貯存池，細胞外基質(zhì)中FBN-1的含量決定TGF-β組織中的釋放量。Lee等[9]的研究還發(fā)現(xiàn)，編碼微纖維蛋白-2（fibrillin-2，F(xiàn)BN2）的基因突變，在非典MFS中發(fā)揮了重要致病作用。FBN-2主要存在于一些彈性組織中，如主動脈中層，主要功能是在早期彈性纖維裝配過程中發(fā)揮作用。Honglien等[10]發(fā)現(xiàn)MFS患者主動脈平滑肌細胞和主動脈血管壁結(jié)構(gòu)損壞的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)除了有囊性中層壞死外，MFS患者主動脈平滑肌細胞存在廣泛嚴重的結(jié)構(gòu)異常，平滑肌細胞內(nèi)有占據(jù)胞質(zhì)區(qū)大部的大量空泡和塊狀物；很多位于彈性薄板層間的平滑肌細胞斷裂。

2.2 Ehler-Danlos綜合征 （Ehlers-Danlos syndrome，EDS） EDS為一組遺傳性結(jié)締組織病，共有6種臨床類型，其中血管型EDS（Ⅳ型）由編碼Ⅲ型膠原的基因COL3A1突變所致。該基因定位于2q24.32q31位，為常染色體顯性遺傳，主要累及心血管系統(tǒng)。先天性血管壁Ⅲ膠原缺乏、組織薄弱、脆性增加導致假性動脈瘤及主動脈夾層形成[11]。此外，EDS患者由于Ⅳ型膠原改變，使主動脈壁脆弱，易于撕裂導致主動脈夾層[2]。

2.3 家族性胸主動脈瘤（Familial aortic dissections，F(xiàn)ADs） 主動脈中膜平滑肌細胞缺失，彈性纖維減少，黏多糖類物質(zhì)的蓄積，原膠原合成物出現(xiàn)缺陷[12]。Coady等[13]對589例胸主動脈瘤（TAA）患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有家族史的患者其動脈瘤增大速度為0.22 cm/年，明顯高于散發(fā)性和馬凡綜合征患者（0.03和0.10 cm/年），家族性TAA多呈常染色體顯性遺傳（38.5%）。Albornoz等[14]對88個非馬凡綜合征的TAA家系進行研究發(fā)現(xiàn)，其中70個家譜（76.9%）呈顯性遺傳。家族性胸主動脈瘤和夾層（家族性TAAD）系統(tǒng)的研究表明，在非綜合征TAAD患者中約有20%有陽性主動脈瘤家族史。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的6個TAAD致病基因位點分別定位于染色體11q23.2-q24 （AAT1）、5q13-14 （AAT2）、3p24-25（AAT3）、16p12.2-p13.13（AAT4）、9q33-q34（AAT5）和 15q24-26（AAT6）上[15-20]。

2.4 主動脈瓣二葉畸形（BAV） BAV為主動脈瓣的先天性異常，可引起升主動脈擴張，在總?cè)巳褐械陌l(fā)病率約1%，呈家族聚集性，并且在患者的一級親屬中有9%的發(fā)病率[2]。較早研究發(fā)現(xiàn)，75%曾行主動脈瓣置換術(shù)的BAV患者經(jīng)活組織檢查證實有升主動脈中層囊性壞死，這種改變在行類似手術(shù)的三葉式主動脈瓣患者中只有14%[21]。BAV患者的主動脈瘤組織有更多的淋巴細胞侵潤和平滑肌細胞凋亡，這表明BAV患者主動脈瘤動脈壁較其他主動脈瘤患者更薄弱[22]，為AD的發(fā)生創(chuàng)造了條件。

2.5 Turner綜合征（Turner syndrome，TS） TS 是一種伴X染色體異常的遺傳性疾病，近年來其與主動脈夾層的關(guān)系逐漸被人們所認識。Carlbon和Silborbaeh[23]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生TS并發(fā)主動脈夾層的患者平均年齡為30.7歲（4～64歲），其中有35%伴先天性心臟?。ǘ~式主動脈瓣、主動脈縮窄），14%伴系統(tǒng)性高血壓，兩者都伴有者占40%，兩者都不伴有者占11%。主動脈壁發(fā)育不良和高血流壓力的作用可能為TS患者易發(fā)主動脈夾層的原因，也有可能TS為AD的獨立危險因素之一。

2.6 Loeys-Dietz綜合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS） LDS是一種廣泛涉及全身多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳性疾病，其表型復雜，特征性三聯(lián)癥表現(xiàn)為：主動脈迂曲與主動脈瘤和夾層，眼距過寬（器官距離過遠），懸雍垂裂或腭裂[24]。該病為編碼轉(zhuǎn)化生長因子B受體1和2（TGFBR1和TGFBR2）基因突變所致[25]，其分別定位于染色體9q33-q34、3p22。對TGFBR2基因突變型LDS患者組織學分析顯示，主動脈血管壁中層彈性基質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞，膠原沉著增加，彈性硬蛋白含量減少，彈性纖維混亂。超微結(jié)構(gòu)分析顯示，彈性硬蛋白沉著物和血管平滑肌細胞之間的聯(lián)系減少[14]。TGF-B受體突變所致LDS患者多系統(tǒng)表現(xiàn)復雜機制仍在探索當中[26]。

2.7 Noonan綜合征 Noonan綜合征是一種常染色體突變的遺傳性疾病，突變基因位于PTPN11。該基因編碼一種蛋白質(zhì)，即為酪氨酸磷酸酶11，這種蛋白質(zhì)可將生長因子、趨化因子、激素轉(zhuǎn)化為信號子的作用[27]。有關(guān)它在主動脈夾層疾病中所起的作用仍在進一步的研究當中。

3 動脈粥樣硬化

Hardean等[28]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與動脈粥樣硬化相關(guān)的主動脈瘤和夾層主要發(fā)生在胸降主動脈及腹主動脈，而升主動脈則罕見。動脈粥樣硬化斑塊中的細胞外基質(zhì)合成與降解的平衡狀態(tài)是由動脈粥樣硬化斑塊中的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）比例決定，當MMPs/TIMPs比例增高時，細胞外基質(zhì)分解破壞加重，斑塊易于破裂，導致動脈粥樣硬化潰瘍形成和壁內(nèi)血腫出現(xiàn)[29]。血管內(nèi)膜增厚、粥樣斑塊形成、動脈僵硬度增加可壓迫主動脈中層的滋養(yǎng)血管[30]，或動脈硬化侵及動脈中層血管致動脈血供削弱造成血管內(nèi)膜增厚、管腔狹窄，從而使主動脈中層營養(yǎng)不良，導致主動脈中層平滑肌細胞和彈力纖維發(fā)生變性、斷裂、溶解或消失，甚至為小的瘢痕組織所代替，動脈粥樣硬化斑塊中的細胞外基質(zhì)合成與降解失衡。這些病理及細胞分子生物學特點均造成了主動脈中層結(jié)構(gòu)的薄弱，促使 AD的發(fā)生，并在發(fā)展過程中起了推動作用[2]。Coady等[31]的臨床研究顯示，并不是所有的動脈粥樣硬化病理類型都是主動脈夾層的高危因素，但動脈粥樣硬化潰瘍和壁內(nèi)血腫這兩種病理改變與主動脈夾層形成有著明顯的相關(guān)性。

4 炎癥反應(yīng)

自發(fā)性免疫性疾病可能會影響中膜的滋養(yǎng)血管，加重主動脈壁的營養(yǎng)缺乏。Ohara等[32]對比分析6例自身免疫性疾?。?例患SLE）伴發(fā)的動脈瘤和391例動脈粥樣硬化引起的動脈瘤發(fā)現(xiàn)，兩者均有內(nèi)膜增生、中膜萎縮、外膜纖維化等特點，但前者常出現(xiàn)更廣泛性中膜彈力纖維的破壞。統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)，巨細胞動脈炎患者發(fā)生主動脈瘤的概率是健康人的19倍[33]。三期梅毒主要侵犯升主動脈，引起動脈中外膜滋養(yǎng)血管壁顯著增厚、狹窄甚至閉塞，導致平滑肌缺血性壞死和彈力板灶狀破壞，可引起 AD。

5 醫(yī)源性損傷及其他因素

醫(yī)源性AD通常與創(chuàng)傷性逆行性導管介入術(shù)有關(guān)，或發(fā)生于瓣膜、動脈術(shù)中術(shù)后，或亦與動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)有關(guān)[2]。有報道認為，動脈粥樣硬化的程度和醫(yī)源性夾層的形成相關(guān)[34]。外傷及精神刺激也可成為AD發(fā)生的誘發(fā)因素，已有外傷性AD的多例報道。其產(chǎn)生的機制是位于固定和相對不固定交界處的主動脈在鈍力作用下發(fā)生扭曲引起中層裂傷。最常見的部位為主動脈峽部，但若不合并存在中層的退行性變，這種夾層通常很局限，很少出現(xiàn)廣泛的夾層。

年齡和性別也被視作主動脈夾層的相對危險因素。高齡者相對于低齡者更易患主動脈夾層[35]，男性相對于女性更易患主動脈夾層[36]。

可卡因已被認為是正常血壓的健康個體發(fā)生AD的一個原因[37]。濫用可卡因期間發(fā)生夾層的可能機制是兒茶酚胺誘導的血壓急驟升高，引起主動脈壁上壓力差的突然升高而導致內(nèi)膜撕裂。

突然停用β受體阻滯劑繼發(fā)的血壓突然反彈升高也被報道是AD的原因之一，其機制可能與可卡因誘導的AD相似[38]。

妊娠期血容量增加致使左心室輸出量增加，血流對主動脈壁的沖擊力增加；此外雌激素抑制膠原蛋白和彈性纖維在主動脈壁的沉積，孕激素則促進非膠原蛋白在血管壁的沉積，使血管壁彈性降低而脆性增加，可促進AD的形成[39]。

左心發(fā)育不全綜合征與11號染色體長臂末端約20 Mb堿基對的缺失及縫隙連接蛋白43基因的點突變有關(guān)[40，41]。此種遺傳缺陷表現(xiàn)為主動脈中層膠原和纖維組織變性，使其易發(fā)生囊性壞死而致內(nèi)膜缺乏支撐，最終在血流沖擊下形成動脈夾層。

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Etiology research progress of aortic dissection

Aortic dissection； Etiology

楊建安，E-mail：yangjianan@hotmail.com

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R654.2

A

1672-5301（2014）05-0454－04

2014-03-03）